Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування стоматологічних захворювань

1. Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування стоматологічних захворювань, що містить медикаментозний засіб синтетичного походження, настойку лікарської сировини та гідрофільну гелеву основу, яка відрізняється тим, що містить німесулід та настойку софори японської 40% при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): 3 ною при нанесенні на слизову, що призводить до низького рівня терапевтичної ефективності. Завдання корисної моделі полягає у створенні нової фармацевтичної композиції у формі гелю для лікування стоматологічних захворювань, яка завдяки використанню в якості діючих речовин німесуліду та настойки софори японської 40% та збалансованої гідрофільної гелевої основи проявляє високу терапевтичну активність, не змивається слиною, забезпечуючи пролонгацію дії активних інгредієнтів, і може бути використана при лікуванні широкого переліку стоматологічних захворювань: генералізований і локальний пародонтоз; гострий гінгівіт, у т.ч. гострий виразково-некротичний гінгівіт Венсана; хронічний гінгівіт, у т.ч. набряковий, гіперпластичний, дескамативний гінгівіт; хронічний періодонтит; періодонтальний абсцес; рецидивуючий афтозний стоматит; хейліт; зубна біль при інфекційно-запальних процесах в ротовій порожнині; гінгівостоматити; пролежні від зубних протезів; опіки та механічні ураження слизової оболонки порожнини рота під час стоматологічних процедур; у якості мазевої пов'язки після оперативного втручання в порожнині рота (екстракція зуба, видалення зубних каменів). Поставлене завдання вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі гелю для лікування стоматологічних захворювань, що містить медикаментозний засіб синтетичного походження, настойку лікарської сировини та гідрофільну гелеву основу, згідно з корисною моделлю містить німесулід та настойку софори японської 40% при наступному співвідношенні компонентів (мас.%): настойка софори японської 40% 7,5-12,5 німесулід 0,5-1,0 гідрофільна гелева основа решта Корисною моделлю передбачено, що оптимальні компоненти гідрофільної основи вибрані з переліку карбопол, трометамол, пропіленгліколь, вода очищена. У відповідності з корисною моделлю оптимальний варіант заявленої фармацевтичної композиції містить компоненти при наступному співвідношенні (мас.%): настойка софори японської 40% 7,5-12,5 німесулід 0,5-1,0 карбопол 0,9-1,1 трометамол 0,6-0,8 пропіленгліколь 18,0-22,0 вода очищена решта Використання в якості компонента настойки софори японської 40% [Лекарственные препараты Украины. Под ред. В.П.Черных, И.А.Зупанца. -X.: Изд-во НФаУ "Золотые страницы", 2005. -С.357], забезпечує необхідну фармакологічну дію, зокрема антимікробну, протизапальну та репаративну. Вміст настойки софори японської менший за 7,5мас.% веде до суттєвого зниження протимікробної активності, збільшення понад 12,5мас.% приводить до розрідження гелю, що не вкладається в зони реологічного оптимуму та є не технологічним. Введення у зазначеній кількості німесуліду додає гелю додаткові властивості НПЗЗ, підвищує його протизапальну, анальгетичну активність, що є 40771 4 однією з вимог до властивостей стоматологічних засобів. Вміст німесуліду менше 0,5мас.% призводить до зниження у першу чергу протизапальної активності, збільшення понад 1,0мас.% веде до можливого підвищення токсичності та зміни реологічної характеристики гелю в бік утворення в'язкого гелю, що утруднить екструзію з туб. Гідрофільна гелева основа заявленої фармацевтичної композиції може складатися з будь-яких фармацевтично прийнятних компонентів, що забезпечують необхідні властивості композиції: однорідність, термостабільність, колоїдну стабільність, весь спектр фармакологічної активності, помірну осмотичну активність, значення pH близьке до pH слизової оболонки порожнини рота, рівномірний розподіл гелю та не змивання слиною, оптимальну в'язкість та біофармацевтичні властивості. Експериментальним шляхом було вибрано оптимальний якісний і кількісний склад компонентів гідрофільної гелевої основи: карбопол 934 Ρ 1,0мас.%, трометамол - 0,6мас.%, пропіленгліколь - 20мас.%, вода очищена -решта. Гідрофільна карбопольна основа гелю - карбопол 934 Р, трометамол, пропіленгліколь, вода очищена - забезпечує не лише високі технологічні властивості нового засобу (однорідність, термін зберігання ), а й підвищує його фармакологічну активність, насамперед антибактеріальну, а також має помірну осмотичну активність, щоб не спричиняти пересушуючого впливу на слизову оболонку порожнини рота; сприяє рівномірному розподіленню гелю по слизовій, не змиватися слиною та забезпечує постійну швидкість вивільнення лікарських речовин (пролонгує їх дію). Використання компонентів основи у кількості, що лежить за межами зазначених інтервалів, призводить до зміни її осмотичної активності та реопараметрів гелю. Складові компоненти заявленої фармацевтичної композиції відомі та дозволені до використання у фармацевтичному виробництві. Проте їх заявлений якісний та кількісний вміст є новим, не відомим з джерел інформації. Допоміжні речовини поліпшують реологічні властивості та чинять потенцюючу дію на специфічну фармакологічну активність діючих речовин стоматологічного гелю. Виготовлення гелю складається зі стадій приготування основи, приготування суспензії німесуліду в пропіленгліколі та отримання гелю шляхом змішування компонентів з попередніх стадій та додавання настойки софори японської. Оскільки німесулід важко розчинний у воді очищеній, нерозчинний в спирті, експериментально доведено доцільність приготування суспензії, для чого в пропіленгліколі розчиняють німесулід та додають до приготовленої основи, ретельно перемішуючи. Окремо, в розрахованій кількості води очищеної після попереднього набухання на протязі однієї години, диспергують карбопол до отримання рівномірно змоченого полімеру. Потім при постійному перемішуванні додають необхідну кількість трометамолу. До приготовленої таким чином основи при перемішуванні додають послідовно суспензію ні 5 40771 месуліду у пропіленгліколі та настойку софори японської. Перемішування продовжують до повного розподілу суміші в основі. Отриманий гель являє собою гомогенну, в'язку прозору масу жовтокоричневого кольору зі специфічним запахом настойки софори японської та pH 7,0. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Для виготовлення заявленої фармацевтичної композиції 10,0г карбополу марки 934 Ρ розчиняли у 679 води очищеної. Потім суміш залишали для набухання протягом однієї години, далі диспергували карбопол до отримання однорідної, без видимих часток маси. Далі при постійному перемішуванні додавали 6г трометамолу. Окремо приготовляли суспензію німесуліду у пропіленгліколі, для чого відміряли 200г пропіленгліколю та суспендували попередньо зважений німесулід у кількості 5г до повного розчинення німесуліду та отримання однорідної суміші жовтого кольору без видимих часток. Після чого суспензію додавали при постійному перемішуванні до основи. Потім приливали 100г настойки софори японської та продовжували перемішувати до отримання гомогенного, в'язкого прозорого гелю жовтокоричневого кольору зі специфічним запахом настойки софори японської та pH 7,0. (Збільшення вмісту компонентів на технологічні втрати не наведено). Одержали 1000,0г заявленого засобу оптимального складу настойка софори японської 40% 100 німесулід 5 карбомер (карбопол 934 Р) 10 трометамол 6 пропіленгліколь 200 вода очищена 679 Приклад 2. Протизапальну активність заявленої фармацевтичної композиції вивчали на загальновжива 6 них моделях гострого запалення задньої кінцівки (з переважанням ексудативної фази), викликаного карагеніном, у щурів масою 250-300г. Усі тварини були розподілені на 3 групи: перша - контрольна патологія, друга - отримувала досліджуваний гель; третя - препарат порівняння гель "Німулід". Дані досліду наведені у таблиці 1. Отримані дані (табл.1) показали, що заявлений гель пригнічує запалення вже на першій годині в 1,9 разів відносно контрольної патології (протизапальна активність складала 64,7%). Поступово об'єм набряку зменшувався і на 3 годину вже в 8,8 раз був менший ніж у контрольній групі, що свідчить про досить сильне пригнічування синтезу простагландинів. Протизапальна активність заявленої фармацевтичної композиції на цій стадії становила 94,4%, тобто більше, ніж у препарату порівняння. До шостої години об'єм набряку достовірно зменшувався відповідно до контрольної групи та препарату порівняння «Німулід»; на 24 годину досліду ефективність пригнічування запального процесу досягла 100%. Таким чином, внаслідок проведених досліджень на моделі карагенінового набряку було встановлено, що заявлена фармацевтична композиція має високу протизапальну активність. Приклад 3. Вивчення антимікробної активності заявленої фармацевтичної композиції проводили методом "колодязів" (метод дифузії в агар), який ґрунтується на здатності активнодіючих речовин дифундувати в агарове середовище, яке попередньо засівають досліджуваною тест-культурою. Результати оцінювали по зонам затримки росту культур патогенних мікроорганізмів навколо "колодязів". У якості препарату порівняння обрано гель "Камістад" аналог за дією та місцем застосування. Результати дослідів наведені в таблиці 2. Таблиця 1 Вивчення протизапальної активності заявленої композиції та препарату порівняння на моделі карагенінового набряку у щурів(М±m), n = 6 № 1 1 2 3 Група тварин Вихідний об'єм лапи, см3 3 1год 2год Зміни об'єму лапи в динаміці, % 3год 4год 5год 6год 24год 2 4 5 6 7 8 9 10 Контрольна патологія (караге1,23±0,06 69,2±6,1 100,5±10,2 146,3±13,9 117,7±11,2 80,0±4,6 86,5±7,2 47,2±7,7 ніновий набряк) Заявлена фармацевт# # 1,1±0,18 36,8±15,2 26,0±15,7* 16,7±8,4* 13,0±5,7* 15,0±10,0^ 15,3±10,2* 8,5±9,3* тична композиція Препарат 1,33±0,03 31,0±5,7* 24,8±5,4* 31,0±4,0* 42,2±8,6* 39,5±4,7* 53,2±4,0* 7,3±2,5 порівняння 7 40771 8 Продовження таблиці 1 1 2 № Група тварин Заявлена фармацевттична композиція Препарат порівняння 1 2 3 4 5 6 7 Протизапальна активність, % 8 9 10 1год 2год 3год 4год 5год 6год 24год Середня за 6 годин 64,7 83,9 94,4 93,0 89,9 90,6 100,0 86,1±7,8 50,6 72,6 76,5 60,1 45,5 34,6 82,5 56,7±13,2 Примітки: * - відхилення вірогідне по відношенню до контрольної патології, p £ 0,05, # - відхилення вірогідне по відношенню до препарату порівняння, р £ 0,05, n - кількість тварин у групі. Таблиця 2 Дослідження антимікробної активності заявленої фармацевтичної композиції та препарату-порівняння - гелю «Камістад» (n = 6) Тест-культури Е. coli ATCC 25922 P. aeruginosa ATCC 27853 S. aureus ATCC 25923 Str. mitis 124 Pr. vulgaris ATCC 034016 В. subtilis ATCC 6633 К. pneumoniae 18141 С. albicans ATCC 885-653 Діаметр зони затримки росту мікробів (мм) Препарати Заявлена фармацевтична Препарат порівняння композиція 16,8±0,2 16,6±0,6 12,0±0,3 11,0±0,5 19,7±0,1 17,8±0,3 17,8±0,3 18,0±0,1 12,0±0,4 11,5±0,1 16,7±0,2 16,5±0,1 16,7±0,2 1б,5±0,2 17,0±0,2 16,0±0,3 З таблиці 2 випливає, що заявлена фармацевтична композиція чинить антимікробну дію по відношенню до усіх тест-культур. Однак менше всього це стосується Pseudomonas aeruginosa (12,0±0,3мм) та Proteus vulgaris (12,0±0,4мм). Максимальний антимікробний ефект характерний для заявленої фармацевтичної композиції відносно Staphylococcus aureus (19,7±0,1мм), Streptococcus, mitis (17,8±0,3мм) та Candida albicans (17,0±0,2мм). Препарат порівняння практично не виявляє антимікробну дію відносно Pseudomonas aeruginosa (11,0±0,5мм) та Proteus vulgaris (11,5±0,1мм). У чашках з іншими тест-культурами зони затримки росту мікроорганізмів на чашках складали від 16,0мм до 18,0мм. Це оцінює препарат порівняння за шкалою чутливості до мікроорганізмів, як стійкий або слабо чутливий препарат. Порівняльний аналіз антимікробної активності заявленого гелю та препарату порівняння показав, що нова фармацевтична композиція не поступається за специфічністю дії гелю "Камістад". Приклад 4. Ранозагоювальну активність заявленої фармацевтичної композиції визначали на моделі площинної різаної рани шкіри щурів. Усі тварини були розподілені на 3 групи по 6 щурів у кожній: перша - контрольна патологія, друга - отримували заявлений гель. Тваринам третьої групи наносили препарат порівняння - гель "Камістад", який є аналогом за фармакологічною дією та місцево застосовується у стоматології. Дані досліду наведені у таблиці 3. Отримані дані свідчать, що на шосту добу площа ран у тварин без лікування (контроль) зменшилась на 0,7см2, в той час як при застосуванні заявленого гелю на 1,88см2, а при застосуванні препарату порівняння - гелю "Камістад" - на 1,51см2. Остаточне загоювання у середньому відбувалось на 8 добу при використанні в лікуванні заявленого гелю, що на 2 доби раніше, ніж при використанні гелю "Камістад" та на тиждень раніше, ніж в контрольній групі. Таким чином, вивчення впливу заявленої фармацевтичної композиції на загоєння трафаретних ран у щурів показало високий рівень його ранозагоювальної дії, що не поступається препарату порівняння. Таким чином заявлено нову фармацевтичну композицію у формі гелю для лікування широкого переліку стоматологічних захворювань: генералізований і локальний пародонтоз; гострий гінгівіт, у т.ч. гострий виразково-некротичний гінгівіт Венса 9 40771 на; хронічний гінгівіт, у т.ч. набряковий, гіперпластичний, дескамативний гінгівіт; хронічний періодонтит; періодонтальний абсцес; рецидивуючий афтозний стоматит; хейліт; зубна біль при інфекційно-запальних процесах в ротовій порожнині; гінгівостоматити; пролежні від зубних проте 10 зів; опіки та механічні ураження слизової оболонки порожнини рота під час стоматологічних процедур; у якості мазевої пов'язки після оперативного втручання в порожнині рота (екстракція зуба, видалення зубних каменів). Таблиця 3 Вивчення ранозагоювальної дії заявленої фармацевтичної композиції та препарату порівняння на моделі площинної рани у щурів (М±m), n = 6 Дні досліду 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Нелікований контроль % тваПлоща ран, V рин з 2 см рубцями 2,21±0,02 2,12±0,02 0,04 1,97±0,01 0,12 1,76±0,01 0,26 1,51±0,03 0,46 16,7 1,28±0,03 0,73 16,7 0,97±0,03 1,28 33,4 0,52±0,03 3,25 33,4 0,30±0,02 6,37 50,1 0,13±0,02 16,00 50,1 0,08±0,04 26,63 66,8 0,02±0,009 99,10 83,3 0,00±0,00 100,0 Гель "Камістад" Заявлений гель % тваПлоща ран, Площа ран, % тварин V рин з V см2 см2 з рубцями рубцями 2,10±0,12 2,07±0,03 1,72±0,02* 0,22 1,63±0,06*# 0,27 1,39±0,02* 0,51 0,95*0,08*# 1,18 16,7 0,96±0,02* 1,14 16,7 0,47±0,02*# 3,40 33,4 0,59±0,03* 2,56 33,4 0,19±0,02*# 9,89 66,8 0,27±0,03* 6,78 50;1 0,05±0,009*# 40,40 83,5 0,11±0,03* 18,09 66,8 0,00±0,00 100,0 0,04±0,009* 51,5 83,5 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 0,00±0,00 100,0 Примітки: V - швидкість загоєння ран, * - відхилення вірогідне по відношенню до контрольної патології, р£0,001; # - відхилення вірогідне по відношенню до препарату порівняння, р£0,001; n - кількість тварин у групі. Заявлена фармацевтична композиція має наступні переваги: - високий спектр фармакологічної активності антимікробний, ранозагоюючий, протизапальний, анальгетичний, жарознижуючий; - низька токсичність та м'яка дія; - пролонгація дії активних речовин за рахунок не змивання слиною; - рівень рН близький до рН слизової оболонки порожнини рота; Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко - заявлена фармацевтична композиція може бути виготовлена як в умовах аптек, так і на фармацевтичних підприємствах з використанням доступних і дешевих реактивів та стандартного обладнання; - може бути використаний у хворих з алергією на місцеві анестетики; - заявлена фармацевтична композиція має низьку вартість. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601