Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування герпетичних вірусних захворювань

1. Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування герпесу, що містить активну речовину рослинного походження, гелеву основу та воду очищену, яка відрізняється тим, що як активну речовину рослинного походження вибрано екстракт суплідь вільхи сірої та клейкої. 2. Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування герпесу за п. 1, яка відрізняється тим, що як гелеву основу вибрано етанол 96 %, карбомер та 30 % розчин натрію гідроксиду, при цьому компоненти взяті у таких співвідношеннях на 100 г (мас. %): екстракт суплідь вільхи сірої та клейкої, у перерахунку на суху речовину 2,50-3,50 гелева основа: етанол 96 % 12,0-18,0 карбомер 0,96-1,44 натрію гідроксид 30 % розчин 1,16-1,74 вода очищена 65,0-95,0. Винахід належить до фармації та медицини, зокрема до фармацевтичних композицій у формі гелю для лікування герпетичних вірусних захворювань, а саме для лікування герпесу, викликаного вірусом простого герпесу 1-го типу, у тому числі у разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції. Медична статистика свідчить про широке розповсюдження герпетичних інфекцій. Але на сьогоднішній день в медичній практиці для лікування герпесвірусних захворювань застосовуються тільки м'які лікарські засоби на основі ацикловіру [Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., Медицина, 1998]. Таким чином, створення нових засобів для лікування герпесу різної локалізації - актуальний напрямок сучасної фармакології. На фармацевтичному ринку України обмежений спектр лікарських препаратів у вигляді м'яких лікарських форм для профілактики та лікування герпесу різної локалізації представлений у формі мазей та кремів, які випускаються як вітчизняними, так і закордонними виробниками. [Компендиум 2006 - лекарственные препараты /Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова - К.: МОРИОН, 2006 С. 159-161]. Основною діючою речовиною майже всіх цих препаратів є субстанція синтетичного походження ацикловір-9-((2-гідроксіетокси)метил)гуанін. Найбільш поширеними є препарати Віролекс виробництва фірми KRKA та Ацикловір таких виробників, як Elegant India, Sandoz, "Акріхін", "Львовтехнофарм", "Фармак" тощо с концентрацією 5 % діючої речовини. [Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарс (19) UA (11) 97564 (21) a201007827 (22) 22.06.2010 (24) 27.02.2012 (46) 27.02.2012, Бюл.№ 4, 2012 р. (72) МІЦУК ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ, КОБИЛІНСЬКА ВАЛЕНТИНА ІВАНІВНА, КРУТСЬКИХ ТЕТЯНА ВАСИЛІВНА, БЕЗПАЛЬКО ЛЮДМИЛА ВАСИЛІВНА, СОВА ЄВГЕН ОЛЕКСАНДРОВИЧ, ШАЛАМАЙ АНАТОЛІЙ СЕВАСТЯНОВИЧ, ПЛЕТНЬОВА НАТАЛІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА (73) ЗАКРИТЕ АКЦІОНЕРНЕ ТОВАРИСТВО НАУКОВО-ВИРОБНИЧИЙ ЦЕНТР "БОРЩАГІВСЬКИЙ ХІМІКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ЗАВОД" (56) UA 63674 A, 15.01.2004 UA 44321 C2, 15.02.2002 UA 64074 C2, 16.02.2004 UA 67934 A, 15.07.2004 WO 2008/001976 A1, 30.01.2008 JP 2010-126435 A, 10.06.2010 YU YOUNG-BEOB ET AL: "Effects of triterpenoids and flavonoids isolated from Alnus firma on HIV-1 viral enzymes", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, NATL. FISHERIES UNIVERSITY, C2 2 (13) 1 3 твенных средств. Инфекции и антимикробная терапия, 2001, Т. 3 (№ 4), 2-11.]. Противірусна активність цих препаратів обумовлена його конкурентною взаємодією з ферментом вірусу тимідинкіназою. Під впливом тимідинкінази здійснюється перетворення ацикловіру в моно-, ди- та трифосфат ацикловіру. Останній взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою та вбудовується в ДНК, що сприяє формуванню дефектної ДНК вірусу та призводять до пригнічення реплікації нових генерацій вірусів. Основним недоліком препаратів на основі ацикловіру слід вважати відсутність антибактеріальної дії, що має важливе значення при порушенні цілісності шкірного покриву та слизових оболонок, та приєднання вторинної бактеріальної інфекції. Інколи цей недолік призводить до необхідності проводити антибактеріальну терапію після лікування герпетичних захворювань. Відома також фармацевтична композиція у формі гелю для лікування герпетичних вірусних захворювань, описана в патенті РФ на "Спосіб отримання противірусного препарату "Гіпорамін" № 2098111, МПК: А61К 35/78, 1997 p., та в інструкції № 98/305/13, виробник СЕЗ_Фармгород (Росія) (Енциклопедія ліків, 1998), що містить активну речовину рослинного походження, гелеву основу та воду очищену, причому інгредієнти взяті в кількості до 100 г: Активна речовина: сухий очищений екстракт із листя обліпихи крушиновидної сімейства лохових 0,5 Гелева основа: ванілін вазелін твин-80 медичний емульгатор № 1 масло евкаліптове нипагін вода очищена решта. Використання відомої фармацевтичної композиції у формі гіпорамінової мазі 0,5 % на основі природної сировини дозволяє комплексно впливати на перебіг патологічного процесу, підвищити ефективність терапії та знизити ризик можливих ускладнень. Проте при досить довгому використанні виникає гіперчутливість до екстракту із листя обліпихи крушиновидної сімейства лохових, що може призвести до подразнення слизової оболонки. В основу винаходу поставлено задачу створення такої фармацевтичної композиції у формі гелю для лікування герпетичних вірусних захворювань, в якій введенням нової активної речовини та її вмісту, забезпечився б широкий спектр фармакологічної активності. Поставлена задача вирішується тим, що у фармацевтичній композиції у формі гелю для лікування герпетичних вірусних захворювань, що містить активну речовину рослинного походження, гелеву основу та воду очищену, згідно з винаходом, як активну речовину рослинного походження вибрано екстракт суплідь вільхи сірої та клейкої. Доцільно, щоб як гелеву основу було вибрано етанол 96 %, карбомер, натрію гідроксид 30 % 97564 4 розчин, при цьому компоненти взяті у такому співвідношенні, на 100 г (мас. %): екстракт суплідь вільхи сірої та клейкої, у перерахунку на суху речовину 2,50-3,50 Гелева основа: етанол 96 % 12,0-18,0 карбомер 0,96-1,44 натрію гідроксид 30 % розчин 1,16-1,74 вода очищена 65,0-95,0. Нова активна діюча субстанція природного походження, що отримана з суплідь вільхи сірої та клейкої, описана в патенті України на винахід № 63674 "Антивірусний препарат", МПК: А61К 36/00, 2003, використання фармацевтичної композиції у формі гелю з активною компонентою екстрактом суплідь вільхи сірої та клейкої під назвою "Альтабор", авторами пропонується ввести також у назву самої фармацевтичної композиції у формі гелю. Введення активної речовини екстракту суплідь вільхи сірої та клейкої в фармацевтичну композицію з основою для утворення гелю, забезпечує широкий спектр фармакологічної активності, який полягає в лікуванні герпесу, викликаного вірусом простого герпесу 1-го типу, у тому числі у разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції і досягається завдяки заявленому вмісту активної речовини і не є очевидним для фахівця. Тому заявлене технічне рішення відповідає критерію винаходу "винахідницький рівень". Субстанція екстракту суплідь вільхи сірої та клейкої (альтабору) містить суміш елаготанінів моно- та олігомерного походження і фенолокислот (елагову, галову, дилактон валонієвої кислоти), які проявляють виражені противірусні властивості відносно вірусу грипу та простого герпесу. Механізм противірусної дії альтабору полягає у індукції синтезу інтерферону, пригніченні активності нейроменідази вірусу, а також тимідинкінази уражених вірусом клітин, що призводить до припинення синтезу вірусної ДНК. Додатковими фармакологічними властивостями альтабору є широкий спектр антибактеріальної дії відносно грампозитивних (золотистий стафілокок, сінна паличка) та грамнегативних (кишкова паличка, синьогнійна паличка, мірабельний протей, клебсієла) мікроорганізмів, що має важливе значення при лікуванні уражень шкіри герпетичного походження, які супроводжуються приєднанням вторинної бактеріальної інфекції, порушенням цілісності шкірного покриву та запаленням. Оптимальний варіант виконання заявленого способу містить компоненти при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): Альтабор, у перерахунку на суху речовину 3,00 етанол 96 % 15,0 карбомер 1,2 натрію гідроксид 30 % розчин 1,45 вода очищена до 100. Вміст діючої речовини альтабору може варіювати від 2,5 до 3,5 мас. %. Оптимальним з точки зору фармакологічних властивостей є вміст альтабору 3 мас. %. 5 97564 Допоміжні формоутворюючі речовини заявленого засобу вибрані експериментальним шляхом і є оптимальними з точки зору фармакологічної активності та технологічності лікарської форми (гель). Гелева основа, в яку входить карбомер, сприяє максимальному вивільненню активної діючої речовини та прояву фармакологічної дії гелю. Наявність карбомеру у кількості менше за 0,96 та більше за 1,44 мас. %, натрію гідроксиду менше за 1,16 та більше за 1,74 мас. % та води очищеної менше 65,0 та більше 95 мас. % не буде забезпечувати відповідних оптимальних пружньопластичних властивостей гелю та не буде максимально вивільняти діючу речовину. Експериментальними дослідженнями доведено, що компоненти заявленого препарату хімічно індиферентні один до одного. Заявлена фармацевтична композиція "Альтабор" може бути одержана за допомогою використання стандартного обладнання наступним чином. Необхідну кількість карбомеру розчиняють в відміряній кількості води очищеній, потім додають 30 % розчин натрію гідроксиду, ретельно перемішують. В гелеву основу додають необхідну кількість альтабору, а потім етанолу 96 %, ретельно перемішують. Готовий гель подається на фасування та пакування. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Для приготування гелю "Альтабор" 1,2 г карбополу розчиняють в 79,35 г води очищеної, ретельно перемішують до повного розчинення карбополу, потім додають 1,45 г натрію гідроксиду у вигляді 30 % розчину і знов перемішують. В гелеву основу додають 3,0 г сухого екстракту альтабору, а потім 15,0 г етанолу 96 %. Гель перемішують протягом 1 години, а потім фасують. Одержують 100 г гелю наступного складу: Альтабор, у перерахунку на суху речовину 3,00 етанол 96 % 15,0 карбомер 1,2 натрію гідроксид 30 % розчин 1,45 вода очищена до 100. Приклад 2 Антивірусну активність гелю альтабору досліджували на моделі генітального герпесу у морсь 6 ких свинок по профілактичній та лікувальній схемах. Профілактичну схему здійснювали наступним чином: препарат альтабор наносили на досліджувану поверхню за 24 години до моделювання генітального герпесу, а потім протягом 5 діб пошкоджену поверхню оброблювали препаратом. Лікувальна схема складалась в наступному: гель альтабору наносили на ушкоджену поверхню через 24 години після моделювання генітального герпесу, а потім обробляли протягом наступних 5 діб після моделювання генітального герпесу. Всього в досліді було 11 груп тварин: 1 - тварини, яких заражували тільки вірусом герпесу; 2 - тварини, яких заражували вірусом герпесу та лікували віролексом; 3 - тварини, яким за 24 години до інфікування на досліджувану поверхню статевого органа наносили 3 % гель альтабору - профілактична схема; 4 - тварини, яким за 24 години до інфікування на досліджувану поверхню статевого органа наносили 2 % гель альтабору - профілактична схема; 5 - тварини, яким за 24 години до інфікування на досліджувану поверхню статевого органа наносили 1 % гель альтабору - профілактична схема; 6 - тварини, яких заражували вірусом герпесу і через 24 години починали лікування 3 % гелем альтабору - лікувальна схема; 7 - тварини, яких заражували вірусом герпесу і через 24 години починали лікування 2 % гелем альтабору - лікувальна схема; 8 - тварини, яких заражували вірусом герпесу і через 24 години починали лікування 1 % гелем альтабору - лікувальна схема; Вивчена також ефективність гелю альтабору на моделі генітального герпесу у морських свинок при одночасному впливанні: 9 - тварини, яких заражували тільки вірусом герпесу; 10 - тварини, яких заражували вірусом герпесу та лікували віролексом; 11 - тварини, яких заражували вірусом герпесу та обробляли 1 % гелем альтабору. При дослідженні ефективності гелю альтабору на моделі генітального герпесу у морських свинок були отримані наступні дані (таблиця 1). Таблиця 1 Ефективність гелю альтабору на моделі генітального герпесу у морських свинок Групи тварин Препарат 1 2 Контроль зараження віролекс 3 4 5 3 % гель альтабору 2 % гель альтабору 1 % гель альтабору 6 7 8 3 % гель альтабору 2 % гель альтабору 1 % гель альтабору Термін захворювання, доба 15,0±3,2 9,0±1,62 Профілактика 7,0±1,26 7,0±1,26 9,0±1,62 Лікування 7,0±1,26 5,0±0,9 5,0±0,9 Р СІВЗ, бали ІЛД, %