Застосування модафінілу в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю

Реферат: Винахід стосується застосування модафінілу в замісній терапії пацієнтів з кокаїновою залежністю, що полягає у використанні фармацевтичної композиції, в якій згаданий модафініл знаходиться у формі правообертального енантіомера, (S)-модафінілу, причому згаданий (S)модафініл одержано за технологією плинного середовища в надкритичному стані і згаданий (S)модафініл абсорбовано поверхнею гранул, які мають інертну основу, причому згадана фармацевтична композиція призначена для перорального введення. UA 113301 C2 (12) UA 113301 C2 UA 113301 C2 Модафініл являє собою 2-[(дифенілметил)сульфініл)]ацетамід та має молекулярну формулу C15H15NO2S й структурну формулу: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сьогодні використання кокаїну є причиною багатьох медичних розладів і психічних ускладнень, таких як наркотична залежність. Отже, залежність від кокаїну є серйозною проблемою охорони здоров'я, яка тільки зростає. Повідомляють, що у США в 2002 році понад 200000 людей вимушені були вдатись до невідкладної допомоги у зв'язку з фізичними чи психічними проблемами внаслідок використання кокаїну. Наразі багато молекул можуть бути використані в лікуванні залежності від кокаїну. Дійсно, механізм дії кокаїну на рівні головного мозку залучає щонайменше три нейромедіатори: GABA (ГАМК, гамма-аміномасляна кислота), глутамат і DA (дофамін). Отже, різні активні молекули були досліджені на цих медіаторах щодо ефективності на людях. Цими молекулами є баклофен (baclofene), топірамат (topiramate), модафініл (modafmil), дисульфірам (disulfiram) [Herman, BH, Elkashef, Α., Vocci, F. - Medications for the treatment of cocaine addiction: Emerging candidates. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Vol.2, No.1, 2005], [Tahsili-Fahadan, P., Carr, G.V., Harris, G.C., and Aston-Jones G. Modafinil blocks reinstatement of extinguished opiate-seeking in rats: mediation by a glutamate mechanism, Neuropsychopharmacology, 25, 2010, 2203-2210], [Martinez-Raga, J.M; Knecht, C. and Cepeda, S. - Modafinil: a useful medication for cocaine addiction? Review of the evidence from neuropharmacological, experimental and clinical studies-Current Drug Abuse Reviews, 2008, 1, 213221]. Модафініл являє собою лікарський препарат, який справляє пробуджувальну дію, і його використовують в Європі з дев'яностих років минулого сторіччя. Він справляє посилену пробуджувальну дію, підвищує рівні денної настороженості та призначений для лікування нарколепсії. Механізм його дії повністю не визначений, але він впливає на адренергічну та глутаматергічну передачу. Він зв'язується з носіями дофаміну, та зменшує його повторне поглинання. Він також спричинює інгібування повторного поглинання норадреналіну в вентролатеральному оптичному ядрі, що відповідає за індукування сну. Модафініл наявний на ринку під назвами Модіодал (Modiodal), Провігіл (Provigil) і Алертек (Alertec). Доза для введення коливається в межах від 100 мг один раз на добу до 200 мг двічі на добу, період напіввиведення у людей становить близько 14 год. Модафініл наявний на ринку в рацемічній формі, яка має хіральний центр, який по суті являє собою атом сірки. Проте можливі два оптично активні ізомери: правообертальний енантіомер (S) і лівообертальна форма (R), обидві ці форми a priori присутні в рацемічній формі в рівних кількостях. Обидва енантіомери мають однакову фармакологічну активність в організмі тварин. Проте період напіввиведення (R)-енантіомеру в людей дорівнює 10-14 год., а період напіввиведення (S)-енантіомеру становить 3-4 год. [бібліографічне посилання: Wong et al., J.Clin. Pharmacol., 39:30-40 (1999); Wong et al., J.Clin. pharmacol., 39: 281-288(1999); Robertson et al., Clin. Pharmacokinet, 42: 123-137 (2003)]. Після введення, (R)- енантіомер матиме більшу AUC (площу під кривою), порівняно з рацемічною формою, і меншу мінливість рівнів у плазмі. Модафініл застосовують як лікарський засіб для лікування надмірної денної сонливості, пов'язаної з нарколепсією, яка супроводжується каталепсією або яка не супроводжується каталепсєю. Надмірна денна сонливість характеризується труднощами підтримання стану неспання і збільшенням кількості випадків засинання в невідповідні моменти. Рекомендована початкова доза 200 мг на добу вводиться одноразово вранці або дворазово вранці й опівдні, залежно від реакції пацієнта. Для пацієнтів, які мають недостатню реакцію, дози можуть бути збільшені до 600 мг. Проблема, пов'язана із застосуванням доступних наразі комерційних форм, полягає в тому, що ефект модафінілу триває далеко за межами періоду, бажаного пацієнтами. Природа цієї 1 UA 113301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 залишкової настороженості, врешті-решт, порушує цикл нормального сну і навіть викликає безсоння. Модафініл також успішно застосовують у дітей при лікуванні ADHD (СДУГ, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю). У всіх цих патологіях спостерігається значна мінливість клінічних ознак, що вказує на необхідність індивідуального терапевтичного підходу. Мета цього винаходу полягає в наданні пацієнту нової пероральної лікарської форми (S)модафінілу, яка має підвищену біодоступність порівняно з рацемічною формою і скорочену тривалість дії. Однією із задач також є надання композиції, здатної задовольнити високу міжіндивідуальну змінність і, отже, надати пацієнтові гомотетичну композицію, що забезпечує можливість легкого регулювання введеної дози. Інша задача цього винаходу полягає в наданні пацієнту терапевтичної композиції, що забезпечує досягнення дуже швидкого терапевтичного ефекту порівняно з рацемічною формою і з (S)-енантіомером при введенні поодинці. У різних літературних джерелах описане застосування модафінілу в лікуванні кокаїнової залежності. Так, у заявці на патент США № 2001/0034373 описане застосування добової ефективної дози модафінілу, меншої за 100 мг, а більш конкретно, в межах від 1 мг до 75 мг. Жодних даних відносно складу композиції або фармакокінетичних даних немає. У міжнародній заявці РСТ WO99/25329 описане застосування бензгідрилсульфонільних похідних, у тому числі модафінілу, для зменшення ефекту сонливості, індукованої лікуванням опіатами. У цьому документі також немає більш докладного опису фармацевтичних композицій або будь-яких фармакокінетичних ефектів. У заявці на патент США № 2004/06532 описане застосування фармацевтичної форми, яка включає від 250 мг до 450 мг модафінілу на терапевтичну дозу. Цей винахід має відношення до фармацевтичних форм (S)-модафінілу, які містять активний інгредієнт у кількості 100 мг або навіть менше. Заявка на патент США №2009/0123545 має відношення до композиції на основі сполук модафінілу, де концентрація (S)-енантіомеру становить більше 50 %. Ці композиції використовують для підвищення неспання, посилення стану настороженості, і загалом для підвищення стимуляції ЦНС (центральної нервової системи). Згадані фармацевтичні дані свідчать про те, що вміст (S)-модафінілу в складі композиції перевищує 80 %, а період напіввиведення становить менше 4 год. Цей винахід, в свою чергу, має відношення до спеціально розроблених препаратів для забезпечення швидкої дії, тривалість якої становить 1 год. або менше, та для забезпечення короткострокової активності з періодом напіввиведення менше 2 год. У WO2007/01362 також описані композиції, які містять 100 мг (S)-модафінілу, але там зазначено, що індукований ефект зберігається до 4 год. Перевага цього винаходу полягає в одержанні дуже швидкої, але, разом з тим, тимчасової дії. Отже, цей винахід має відношення до пероральних терапевтичних форм (S)-модафінілу, який надається у вигляді таблеток, саше або у формі желатинових капсул з дозами активного інгредієнта у межах від 25 мг до 200 мг, а за варіантом, якому віддають перевагу, від 50 мг до 100 мг. Композиції, розкриті в цьому описі, є гомотетичними і, отже, є ідентичними, незалежно від доз, введених пацієнту, що сприяє зниженню суттєвої мінливості, яка спостерігається. Модафініл має вигляд кристалічного порошку білого кольору, практично нерозчинний у воді й частково розчинний у метанолі та ацетоні. Наслідком цього є низька біодоступність модафінілу, вона, за оцінками, становить близько 40 %. Дійсно, оскільки розчинність активного інгредієнта є занадто низькою, абсолютну біодоступність визначити неможливо. Розкриті в цьому описі композиції спеціально розроблені так, щоб одержати дуже швидке in vitro розчинення, і, в будь-якому разі, більше, ніж одержують з формою, наявною на ринку. Для цього спеціально розробили дискримінаційний метод розчинення, який забезпечує можливість вибору наповнювачів і способів одержання. Метою цього винаходу є спосіб одержання нової композиції, цей спосіб включає технологію надкритичного СО2, що базується на розчинній здатності СО2, яка може модулюватись залежно від тиску і температури, застосовуваних до нього. У надкритичному стані (більше 74 бар та 31 °C) СО2 має дуже специфічні властивості. Одержане плинне середовище характеризується високою проникною здатністю (порядку дифузійної здатності газів), яка надає йому хорошу 2 UA 113301 C2 5 10 15 здатність до дифузії, а також високою густиною, яка надає йому значну транспортну та екстракційну здатність. Надкритичне плинне середовище має ще одну перевагу в порівнянні з іншими розчинниками: його розчинність змінюється в залежності від зміни температури або тиску. Отже, можна створити умови, за яких це середовище є розчинником для певних речовин у цей момент і не є таким у наступний момент. Це полегшує відновлення речовини, яка була розчинена. Виявилося, що модафініл має прийнятну розчинність в СО2. Наступна стадія полягала в розпиленні розчиненого активного інгредієнта на інертну основу з подальшим дослідженням розміру зерен одержаних частинок, а також кристалічної форми цих частинок. Були проведені різні дослідження, перш за все, з використанням безводної лактози як інертної основи. Після цього були змінені різні параметри: - змінили інертну основу (безводну лактозу замінили на маніт), - підвищили рівень навантаження до 30 % активного інгредієнта, - використовували (S)-модафініл, - використовували розчинник у надкритичному стані, відмінний від СO2. У наведеній нижче таблиці узагальнені результати досліджень при використанні (S)модафінілу та маніту: 20 Дослідження Композиція 1 Композиція 2 Композиція 3 Композиція 4 Композиція 5 Композиція 6 25 30 Кількість Кількість Теоретичні рівні Розчинність екстрагованого зібраної Вихід (%) навантаження (г/г) модафінілу (г) композиції (г) (%) Композиції, одержані з надкритичним СO2 10,0 1,0, Е-04 29,54 96 32,65 9,5 9,3, Е-05 29,40 98 31,52 9,7 9,9, Е-05 29.62 98 32,18 Композиції, одержані з іншим розчинником 11,4 2,5, Е-04 28,81 86 31,38 11,5 1,9, Е-04 26,68 80 31,66 11,5 2,7, Е-04 30,36 91 34,27 Композиціям, одержаним раніше, була надана форма таблеток з дозою 2 мг (S)-модафінілу, ці таблетки призначені для введення пацюкам під час проведення фармакокінетичного дослідження. Використаний метод полягає в наступному: - після зважування кожного з компонентів у змішувач послідовно вводять наповнювачі в порядку збільшення маси; - після цього суміш просівають для видалення можливих скупчень; -одержану суміш ущільнюють і калібрують на сітці з чарунком 1,25мм при 250 об/хв; - далі здійснюють пресування на пристрої для утворення таблеток SVIAC. Композиція DASC00512: Вихідні матеріали г 5,000 1,250 0,358 0,765 1,523 0,090 8,987 Зразок 4 Aerosil 200 PVP XL PVP К30 Pearlitol 400 DC Стеарат магнію РАЗОМ 35 % 55,64 13,91 3,99 8,51 16,95 1,00 100,00 На наведеній нижче фігурі представлені результати розчинення, де порівнюються Modiodal, Композиція 4 (порошок) і зразок DASC 00512 (таблетки, розчинені в барабанах). 3 UA 113301 C2 Виготовили й дослідили також композицію іншого типу - напівтверді желатинові капсули. Композиція 1 5 Партія: DASC00176-2 Компоненти ASC (двічі перемолотий) = (S)-енантіомер Lipoxol 400 MED Полісорбат 80 РАЗОМ Склад лікарського засобу (г) Кількість на желатинову капсулу (мг) Балансу % 20,00 4,00 28,6 25,00 25,00 / 5,00 5,00 14,00 35,7 35,7 100,0 Склад лікарського засобу (г) Кількість на желатинову капсулу (мг) Баланс у % 20,00 4,00 28,6 25,00 25,00 / 5,00 5,00 14,00 35,7 35,7 100,0 Склад лікарського засобу (г) Кількість на желатинову капсулу (мг) Баланс у % 20,00 4,00 28,6 16,67 16,67 16,67 / 3,33 3,33 3,33 13,99 23,8 23,8 23,8 100,0 Композиція 2 Партія: DASC00177-2 Компоненти ASC (двічі перемолотий) = (S)-енантіомер DUB GPE 810 Полісорбат 80 РАЗОМ 10 Композиція 3 Партія: DASC00174-2 Компоненти ASC (двічі перемолотий) = (S)-енантіомер Lipoxol 400 MED DUB GPE 810 Полісорбат 80 РАЗОМ 4 UA 113301 C2 Композиція 4 Партія: DASB00175-2 Компоненти ASC (двічі перемолотий) = рацемічна суміш Lipoxol 400 MED DUB GPE 810 Полісорбат 80 РАЗОМ 5 10 15 20 25 Склад лікарського засобу (г) Кількість на желатинову капсулу (мг) Балансу % 20,00 4,00 28,6 16,67 16,67 16,67 / 3,33 3,33 3,33 13,99 23,8 23,8 23,8 100,0 Нижче як приклад описаний спосіб одержання композиції 1. Слід розуміти, що одержання інших композицій здійснюється за тим самим способом, тобто в результаті зважування сировини і подвійного помелу активних інгредієнтів (як для таблеток), диспергування одержаного порошку в наповнювачах і розподілу по желатиновим капсулам. 1. У 100 мл хімічний стакан вносять 25 г Lipoxol 400 MED (поліетиленгліколь 400). 2. Перемішують при 250 об/хв. 3. При кімнатній температурі вносять 25 г полісорбату 80, і перемішують протягом 2 хв. 4. Повільно вносять 20 г подрібненого активного інгредієнта. 5. Після диспергування перемішують протягом 10 хв при 350 об/хв. При кімнатній температурі одержують однорідну злегка в'язку дисперсію білуватого кольору, відтитровану до 285,7 мг на грам активного інгредієнта. Цю дисперсію вносять в напівтверду желатинову капсулу типу HIBAR при перемішуванні при 200 об/хв із застосуванням мішалки, спорядженої гребним гвинтом для заповнення желатинових капсул. Температуру бункера й інжектора встановлюють на рівні 27 °C. Потім желатинові капсули закривають і лишають для стабілізації. Наведена нижче фігура надає можливість порівняння профілю розчинення еталонних композицій і композицій за цим винаходом. Ця фігура показує, що чотири композиції за цим винаходом у желатинових капсулах мають більш швидкий профіль розчинення, ніж еталонна композиція ASB, у дозі 100 мг. Всі композиції за цим винаходом в желатинових капсулах мають більший ступінь розчинення у порівнянні зі ступенем розчинення внутрішніх еталонних композицій. 5 UA 113301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 З-посеред згаданих композицій, композиція на основі ASB демонструє повільніше розчинення в порівнянні з трьома композиціями на основі ASC, профілі розчинення яких є ідентичними. Порівняння одержаних профілів розчинення показує, що використання (S)-енантіомеру ASB і конкретної композиції, розкритої в цьому описі, забезпечує можливість одержання дуже швидкого in vitro розчинення на рівні приблизно 90 % протягом 30 хв в порівнянні з еталонними продуктами та рацемічною сумішшю в ідентичній композиції. Отже, чи то у вигляді композиції (S)-модафінілу, одержаної способом надкритичного плинного середовища, чи то у вигляді напівтвердих желатинових капсул, досягається однаковий результат відносно фармакокінетичного профілю, тобто дуже швидке вивільнення, менше 1 год., більш конкретно, порядка 30 хв, і ефект з обмеженою тривалістю, тобто зникнення тривалого ефекту модафінілу, що полягає у підвищеній пильності протягом 4 год. після поглинання фармацевтичної композиції пацієнтом. Ці дві властивості, а саме: дуже швидке вивільнення і ефект з обмеженою тривалістю, являють собою особливий інтерес в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю. Як вже згадувалось, кокаїнова залежність стала однією з основних проблем охорони здоров'я в усьому світі, для якої наразі немає ефективного базового лікування. Для пацієнтів дійсно корисною є повторна й дорога детоксикація в умовах стаціонару, наприкінці якої в них майже неминуче спостерігається рецидив. Крім того, лікування під час детоксикації обмежене психотропними препаратами загальної дії, а також проведенням між цими періодами детоксикації різних психотерапевтичних заходів з недоведеною ефективністю. Було випробувано багато лікарських засобів з обмеженим успіхом, і на думку міжнародних експертів модафініл видається найбільш перспективним. Дійсно, конкретною мішенню кокаїну є дофамінергічна система ділянок головного мозку, залучених до явища наркотичної залежності. Кокаїн пригнічує мембранні носії дофамінових (DA) нейронів, і, отже, посилює дофамінергічні реакції. Модафініл є психостимулювальним препаратом неамфетамінового ряду, механізм дії якого не повністю відомий, але який має основну дофамінергічну складову, зокрема на рівні DAT (дофамінові транспортери). Інші його норадренергічні й глутаматєргічні ефекти також пов'язані з недофамінергічною дією кокаїну. Ці нейрофармакологічні подібності привели до розгляду модафінілу як засобу для потенційного замісного лікування кокаїнової залежності. Протягом 2000 року модафініл було перевірено в декількох клінічних дослідженнях на пацієнтах з кокаїновою залежністю. У цих випробуваннях, проведених в Сполучених Штатах, участь брала обмежена кількість пацієнтів, і були одержані обнадійливі, але розрізнені результати. Була встановлена ефективність відносно деяких, але не всіх, клінічних та біологічних критеріїв оцінки. Інтерпретація цих позитивних, але все ще недостатніх, результатів формує концепцію недосконалого заміщення. Модафініл імітує фармакологічну дію кокаїну, але його фармакокінетичний профіль надто відрізняється від фармакокінетичного профілю кокаїну для забезпечення достатньої "стримуючої" заміни відчуття (жагучого бажання) та заміни споживання кокаїну наркозалежним пацієнтом. Мета полягає в тому, щоб забезпечити початок дуже швидкої дії протягом 15-30 хв, що дозволило б скоротити період жагучого бажання та забезпечило б пацієнту можливість протистояти наркотичному спонуканню. Одержаний продукт забезпечує набагато ефективнішу заміну, ніж заміна, забезпечувана нативною молекулою. Фармацевтична форма за цим винаходом забезпечує фармакокінетичний профіль, який дозволяє задовольнити цю подвійну вимогу: дуже швидкий початок дії та обмежений пробуджувальний ефект (S)-модафінілу, менший за 4 год., а за варіантом, якому віддають перевагу, менший за 2 год., для того, щоб уникнути ризику безсоння, пов'язаного з тривалою пробуджувальною дією (R)-модафінілу. Дійсно, для забезпечення дії протягом вечірнього періоду, одного з чутливих моментів жагучого бажання і рецидивів, прийом згаданого продукту має відбуватися в кінці другої половини дня. Отже, не буде жодних незручностей у тому, що пацієнт приймає дозу композиції за цим винаходом у цей час доби. Отже, згадана лікарська форма дійсно є терапевтичною замінною формою для пацієнтів з кокаїновою залежністю. Вона надається у неводній формі, тобто в твердій або в напівтвердій формі, кожна стандартна доза містить від 25 мг до 200 мг (S)-модафінілу, а за варіантом, якому віддають перевагу, від 50 мг до 100 мг. 6 UA 113301 C2 За варіантом, якому віддають перевагу, фармацевтична форма за цим винаходом надається в пероральній формі, наприклад, у формі таблеток або желатинових капсул, з уникненням тим самим ризику для здоров'я, пов'язаного з введенням шляхом ін'єкцій. 5 10 15 20 25 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Застосування модафінілу в замісній терапії пацієнтів з кокаїновою залежністю, що полягає у використанні фармацевтичної композиції, в якій згаданий модафініл знаходиться у формі правообертального енантіомера, (S)-модафінілу, яке відрізняється тим, що згаданий (S)модафініл одержано за технологією плинного середовища в надкритичному стані і згаданий (S)модафініл абсорбовано поверхнею гранул, які мають інертну основу, причому згадана фармацевтична композиція призначена для перорального введення. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що згаданий (S)-модафініл вивільнюється менш ніж за 1 год. з моменту його введення пацієнту. 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що згадане вивільнення відбувається між 15 хв і 30 хв. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що дія згаданого (S)-модафінілу триває менше ніж 4 год. з моменту його введення пацієнту. 5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що згадана дія триває менше ніж 2 год. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що згадана фармацевтична композиція надана у вигляді таблеток. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що згадана фармацевтична композиція надана у вигляді напівтвердих желатинових капсул, при цьому кожна желатинова капсула містить: - модафініл у формі (S)-енантіомеру, - олеїновий комплекс, який містить щонайменше одну сполуку, вибрану з-посеред поліетиленгліколів з молекулярною масою в діапазоні від 300 Да до 500 Да і гліцеридів, - емульгатор. 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що співвідношення (S)-модафініл/олеїновий комплекс становить у межах 35-65 %. 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що згадане співвідношення становить у межах 40-60 %. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, яке відрізняється тим, що доза (S)-модафінілу, яку вводять пацієнту, становить від 50 мг до 100 мг на одну дозовану форму. 35 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7