Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 113302

Опубліковано: 10.01.2017

Автори: Еріґо Аліша Б., Корсон Дональд Т., Маніла Коралі Ґ.

Є ще 66 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 2θ±0,3) при близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 і 17,6.

2. Фармацевтична композиція, що містить зазначений 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В за п. 1.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначений 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що зазначена матриця носія додатково містить щонайменше одне масло.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 до приблизно 50 мас./мас. % зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-ІН-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.

6. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 до приблизно 40 мас./мас. % зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.

7. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 до приблизно 30 мас./мас. % зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.

8. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 20 до приблизно 50 мас./мас. % зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-ІН-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.

9. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 20 до приблизно 40 мас./мас. % зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить близько 25 мас./мас. % зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5.

12. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 5:95.

13. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 10:90.

14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 15:85.

15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 20:80.

16. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 25:75.

17. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 30:70.

18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 33:67.

19. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 50:50.

20. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 75:25.

21. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 99:1.

22. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 20:80, 25:75 30:70 і 33:67.

23. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 3-22, яка відрізняється тим, що додатково містить один або більше модифікаторів вивільнення.

24. Фармацевтична композиція за п. 23, яка відрізняється тим, що зазначений модифікатор вивільнення вибирають із:

вітаміну Ε сукцинату;

похідних целюлози;

полівінілпіролідонів, що мають молекулярну масу більше 58000;

довголанцюгових (С12-С28) тригліцеридів, довголанцюгових (С12-С28) дигліцеридів; довголанцюгових (С12-С28) моногліцеридів і їхніх комбінацій;

довголанцюгових спиртів;

касторового воску;

високомолекулярних поліетиленгліколів;

полоксамерів; і

довголанцюгових (С12-С28) жирних кислот.

25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що зазначений модифікатор вивільнення вибраний із вітаміну Ε сукцинату, Compritol 888 АТО, Methocel К4М і стеарилового спирту.

26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що містить щонайменше від 0,5 до 50 мас. % кожного із зазначеного одного або більше модифікаторів вивільнення.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що містить щонайменше від 0,5 до 20 мас. % кожного з зазначеного одного або більше модифікаторів вивільнення.

28. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить 0-60 мас./мас. % масла й 40-100 мас./мас. % поверхнево-активної речовини, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 1-50 мас./мас. % відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 40-100 % зазначеної Форми В,

при цьому зазначене середовище для розчинення містить 0,1 Μ водний розчин НСl з рівнем рН 1, що містить від приблизно 0,05 % цетилтриметиламонію броміду,

при цьому зазначене розчинення вимірюють шляхом внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл зазначеного середовища для розчинення, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту, якщо зазначена композиція представлена у формі капсули, і з використанням приладу USP II зі швидкістю лопаті 75 об./хв.

29. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить 0-60 мас./мас. % масла й 40-100 мас./мас. % поверхнево-активної речовини, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 1-50 мас./мас. % відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 50-100 % зазначеної Форми В,

30. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 300 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

31. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 150 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

32. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

33. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 55 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

34. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 300 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом одного року.

35. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом одного року.

36. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 70 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °С/відносної вологості 60 % протягом одного року.

37. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 3-36, яка відрізняється тим, що зазначена поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною.

38. Фармацевтична композиція за п. 37, яка відрізняється тим, що зазначену неіонну поверхнево-активну речовину вибирають із вітаміну Ε TPGS, Solutol® HS 15, Cremopho® ELP, Cremophor® RH40, Tween® 60, Tween® 80, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, Brij® C10, Brij® 98, Brij® 58, SPAN™ 20, SPAN™ 40, SPAN™ 80, Lutrol® F 68, Lutrol® F 127, фосфоліпідів, цвітер-іонних поверхнево-активних речовин, соєвого лецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидил-інозитолу, фосфатидил-етаноламіну, й коамідопропіл-бетаїну, а також їх сумішей.

39. Фармацевтична композиція за п. 38, яка відрізняється тим, що зазначену неіонну поверхнево-активну речовину вибирають із вітаміну Ε TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® RH40, Labrasol® і Gelucire® 44/14.

40. Фармацевтична композиція за п. 39, яка відрізняється тим, що зазначена неіонна поверхнево-активна речовина є вітаміном Ε TPGS.

41. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-40, яка відрізняється тим, що зазначене масло є середньоланцюговим тригліцеридом.

42. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрізняється тим, що зазначений середньоланцюговий тригліцерид вибраний із тригліцеридів каприлової кислоти/капринової кислоти й середньоланцюгових жирних кислот.

43. Фармацевтична композиція за п. 42, яка відрізняється тим, що зазначений середньоланцюговий тригліцерид є Labrafac® Lipophile WL 134 9.

44. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-40, яка відрізняється тим, що зазначене масло є довголанцюговим тригліцеридом.

45. Фармацевтична композиція за п. 44, яка відрізняється тим, що довголанцюговий тригліцерид вибраний із Compritol® 888 АТО, арахісового масла, бавовняної олії, сафлорової олії, кукурудзяної олії, кунжутної олії, рицинової олії, маслинової олії, м'ятної олії, соєвої олії, гідрогенованої соєвої олії й гідрогенованих рослинних олій.

46. Фармацевтична композиція за п. 45, яка відрізняється тим, що довголанцюговий тригліцерид є Compritol® 888 АТО.

47. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить або вітамін Ε TPGS, або суміш Labrafac® Lipophile WL 1349 і вітаміну Ε TPGS у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-40 мас./мас. % відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 70-100 % зазначеної Форми В,

48. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, при цьому зазначена матриця носія містить або вітамін Ε TPGS, або суміш Labrafac® Lipophile WL 1349 і вітаміну Ε TPGS у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-40 мас./мас. % відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 80-100 % зазначеної Форми В,

при цьому зазначене розчинення вимірюють шляхом внесення зазначеної композиції в приблизно 900 мл зазначеного середовища для розчинення, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту, якщо зазначена композиція представлена у формі капсули, і з використанням приладу USP II зі швидкістю лопаті 75 об./хв.

49. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-50 мас./мас. % відносно маси зазначеної композиції, при цьому зазначена композиція необов'язково містить антиоксидант.

50. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 300 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

51. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

52. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 55 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів.

53. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом 1 року.

54. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 70 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом 1 року.

55. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 49-54, яка відрізняється тим, що зазначений середньоланцюговий тригліцерид є Labrafac® Lipophile WL 134 9, а зазначена поверхнево-активна речовина є вітаміном Ε TPGS.

56. Фармацевтична композиція за п. 55, яка відрізняється тим, що співвідношення зазначеного Labrafac® Lipophile WL 1349 до зазначеного вітаміну Ε TPGS становить близько 15:85.

57. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-56, яка відрізняється тим, що додатково містить антиоксидант.

58. Фармацевтична композиція за п. 57, яка відрізняється тим, що зазначений антиоксидант є 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолом.

59. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що містить близько 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить Labrafac® Lipophile WL 1349 і вітамін Ε TPGS у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-50 мас./мас. % відносно маси зазначеної композиції, при цьому зазначена композиція необов'язково містить антиоксидант.

60. Фармацевтична композиція за п. 59, яка відрізняється тим, що співвідношення зазначеного Labrafac® Lipophile WL 1349 до зазначеного вітаміну Ε TPGS становить близько 15:85.

61. Фармацевтична композиція за п. 59 або 60, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В.

62. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції, при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність Сmax, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.

63. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність AUCinf, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.

64. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність Тmax, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.

65. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має підвищений вплив і підвищену відносну біодоступність, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза зазначеної аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.

66. Фармацевтична композиція за п. 65, яка відрізняється тим, що зазначена композиція забезпечує AUCinf, яка приблизно в 4 рази більша, ніж AUCinf для препарату в формі порошку в капсулі аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини.

67. Фармацевтична композиція за п. 65, яка відрізняється тим, що зазначена композиція забезпечує Сmax, яка приблизно у 8 разів більша, ніж Сmax для препарату порошку в капсулі аморфної 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини.

68. Фармацевтична композиція за п. 4, одержана відповідно до способу, що включає:

(і) перемішування суміші зазначеної поверхнево-активної речовини й зазначеного масла за температури, достатньої для забезпечення зрідженої гомогенної матриці носія, в атмосфері азоту; й

(іі) додавання зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до матриці носія під час перемішування за температури, достатньої для підтримування зазначеної матриці носія в зрідженому стані й необов'язково під атмосферою азоту, з одержанням шляхом цього зазначеної фармацевтичної композиції, що містить зріджену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія.

69. Фармацевтична композиція за п. 68, яка відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково включає (iv) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ііі), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.

70. Фармацевтична композиція за п. 4, одержана відповідно до способу, що включає (і) гомогенізацію зазначеного масла за температури, достатньої для плавлення масла, необов'язково під атмосферою азоту; (іі) гомогенізацію зазначеної поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини, необов'язково під атмосферою азоту; (ііі) змішування зазначеного розплавленого масла й зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини при перемішуванні за температури, яка підтримує комбінацію в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з утворенням розплавленої гомогенної матриці носія; і (iv) додавання зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до зазначеної розплавленої гомогенної матриці носія при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену матрицю носія в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія.

71. Фармацевтична композиція за п. 70, яка відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково включає (v) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (iv), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.

72. Фармацевтична композиція за п. 4, одержана відповідно до способу, що включає (і) гомогенізацію зазначеного масла за температури, достатньої для плавлення масла; (іі) гомогенізацію зазначеної поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; й (ііі) змішування зазначеного розплавленого масла, зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини й зазначеного 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію у розплавленому стані, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія.

73. Фармацевтична композиція за п. 72, яка відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково включає (iv) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ііі), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.

74. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-73, яка відрізняється тим, що зазначений 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В є мікронізованим.

75. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 2θ±0,3) при близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 і 27,3.

76. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 2θ±0,3) при близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 і 27,3.

77. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 2θ±0,3) при близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 і 27,3.

78. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю по суті такої самої діаграми РПД, як продемонстрована на Фігурі 3.

79. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю діаграми РПД, яка по суті містить наступні піки:

№ піки

2-тета

d(A)

Фон

Висота

Н%

Площа

А%

ПШПВ

5,456

16,1837

121

6,5

275

4,5

0,106

9,981

8,8553

231

34,1

3764

62,1

0,277

10,318

8,5667

13,3

2345

38,7

0,443

12,341

7,1663

410

60,7

3788

62,5

0,157

13,001

6,804

196

28,9

1417

23,4

0,123

13,62

6,4963

9,6

1088

17,9

0,287

14,31

6,1842

11,4

397

6,6

0,087

15,372

5,7594

8,1

359

5,9

0,111

15,92

5,5624

487

72,1

4631

76,4

0,162

16,242

5,4528

10,8

656

10,8

0,153

16,941

5,2294

676

100

6064

100

0,153

17,577

5,0416

238

35,2

1798

29,7

0,128

18,462

4,802

191

28,3

1646

27,1

0,146

18,958

4,6772

11,1

898

14,8

0,203

19,418

4,5675

11,2

812

13,4

0,183

19,799

4,4804

113

16,7

940

15,5

0,141

20,396

4,3507

299

44,3

2725

44,9

0,155

20,797

4,2678

116

17,2

1086

17,9

0,159

21,358

4,1568

107

195

28,8

2382

39,3

0,208

21,541

4,122

261

38,7

5035

0,328

21,939

4,048

378

55,9

3546

58,5

0,16

22,357

3,9734

116

474

70,1

3454

0,124

22,826

3,8927

5,6

281

4,6

0,126

23,359

3,8052

408

60,4

3921

64,7

0,163

23,935

3,7148

116

17,2

895

14,8

0,131

24,601

3,6158

184

27,3

1500

24,7

0,138

25,175

3,5346

123

18,1

952

15,7

0,132

25,921

3,4345

491

72,6

4696

77,4

0,163

26,342

3,3805

122

1269

20,9

0,177

27,024

3,2968

271

40,1

2933

48,4

0,184

27,299

3,2642

197

29,1

1831

30,2

0,158

27,857

3,2

100

14,8

2565

42,3

0,436

28,055

3,178

8,3

2639

43,5

0,802

28,281

3,153

9,5

1360

22,4

0,361

28,581

3,1207

132

19,6

1233

20,3

0,158

29,519

3,0236

9,3

1179

19,4

0,319

29,98

2,9781

14,1

2392

39,4

0,428

30,703

2,9097

13,7

684

11,3

0,125

31,54

2,8343

8,9

876

14,4

0,248

32,481

2,7543

7,4

539

8,9

0,182

33,247

2,6926

5,6

418

6,9

0,189

34,976

2,5633

12,1

1913

31,6

0,396

35,36

2,5364

9,1

1414

23,3

0,391

35,478

2,5282

7,6

1291

21,3

0,427

36,434

2,464

106

7,4

423

0,144

37,142

2,4187

114

6,5

225

3,7

0,087

37,617

2,3892

112

10,4

960

15,8

0,232

38,659

2,3272

115

7,1

627

10,3

0,223

38,993

2,308

121

7,7

505

8,3

0,165

80. Поліморф за п. 1, який відрізняється тим, що 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В перебуває по суті в чистій формі.

81. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю термограми ДСК, яка містить ендотермічну подію, що має максимальну температуру плавлення за температури близько 185±5 °С.

82. Спосіб лікування проліферативних захворювань, який включає введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 2-74.

83. Спосіб за п. 82, який відрізняється тим, що зазначене проліферативне захворювання є мієлодиспластичним синдромом.

84. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-74 для застосування в лікуванні проліферативного захворювання.

85. Фармацевтична композиція за п. 84, яка відрізняється тим, що зазначене проліферативне захворювання є мієлодиспластичним синдромом.

86. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 2-74 у виробництві лікарського засобу для лікування проліферативного розладу в ссавця.

87. Застосування за п. 86, яке відрізняється тим, що зазначене проліферативне захворювання є мієлодиспластичним синдромом.

88. Спосіб одержання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В за п. 1, що включає:

(а) нагрівання суміші 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1-ил)етанолу й феніл-3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-ілкарбамату в органічному розчиннику за 35-40 °C протягом 5 годин з утворенням 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини;

(b) охолодження зазначеної суміші до кімнатної температури;

(d) додавання щонайменше стехіометричної кількості водного розчину НСl до зазначеної суміші;

(e) забезпечення можливості кристалізації зазначеної Форми В із зазначеного розчину; і

(f) виділення зазначеної Форми В.

89. Спосіб за п. 88, який додатково включає (d1) внесення зародка в зазначену суміш на стадії (d) за допомогою 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-ІН-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В або у вигляді твердої речовини, або у вигляді суспензії в розчиннику, використаному на стадії (а).

Текст

Реферат: Винахід стосується кристалічного поліморфу 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 2θ±0,3) при близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 і 17,6; його одержання; фармацевтичної композиції, що його містить, та способу лікування проліферативних захворювань, що передбачає застосування такої фармацевтичної композиції. UA 113302 C2 (12) UA 113302 C2 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ [0001] У даному документі представлена хлороводнева сіль 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Hпіразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, кристалічні форми 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду, способи одержання зазначених кристалічних форм, фармацевтичні композиції, що містять кристалічні форми 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, способи одержання зазначених композицій, фармацевтичні композиції, одержані відповідно до зазначених способів, і застосування зазначених композицій для лікування різних захворювань і розладів. ОПИС РІВНЯ ТЕХНІКИ [0002] Мієлодиспластичні синдроми (МДС, раніше відомі як передлейкемія) являють собою різноманітну групу гематологічних (пов'язаних із кров'ю) медичних станів, які включають неефективне вироблення (або дисплазію) мієлоїдного класу кров'яних клітин. У пацієнтів із МДС найчастіше розвивається тяжка анемія, і вони потребують частих переливань крові. У більшості випадків стан захворювання погіршується, і через прогресуючу недостатність кісткового мозку у пацієнта розвивається цитопенія (низька кількість кров'яних тілець). Приблизно в однієї третини пацієнтів із МДС це захворювання трансформується в гостру мієлогенну лейкемію (ГМЛ), звичайно протягом періоду часу від декількох місяців до декількох років. Мієлодиспластичні синдроми включають усі розлади стовбурових клітин у кістковому мозку. При МДС гематопоез (вироблення крові) відбувається безладно й неефективно. Кількість і якість кровотворних клітин необоротно зменшується, додатково погіршуючи вироблення крові. [0003] Метою терапії пацієнтів із МДС є контролювання симптомів, покращення якості життя, покращення загальної виживаності й зниження прогресування ГМЛ. Можливості лікування пацієнтів із мієлодиспластичними синдромами варіюються від підтримуючої терапії, яка допомагає полегшити симптоми, до інтенсивної терапії, яка може вповільнювати або запобігати прогресуванню захворювання. Захворювання, обумовлені низькою кількістю кров'яних клітин, такі як утома й інфекції, можна лікувати переливанням продуктів крові або використанням факторів росту. Для відстрочення прогресування захворювання може бути застосована хіміотерапія. Для зменшення необхідності в переливаннях може бути застосована інша терапія лікарськими засобами. Деякі пацієнти можуть одержувати перевагу від інтенсивного лікування за допомогою хіміотерапії, з наступною трансплантацією стовбурових клітин із використанням стовбурових клітин від донора. Для пацієнтів з анемією, що залежить від переливання, через низьку або проміжну-1 групу ризику МДС, пов'язаних з делецією 5q цитогенетичних аномалій, схваленим лікарським засобом у Сполучених Штатах є лєналідомід (Revlimid®). Інші можливості лікування включають засоби, що пригнічують імунітет, хіміотерапію низької/проміжної інтенсивності (наприклад, азацитидин, децитабін, цитарабін) і, нарешті, протилейкемічну хіміотерапію високої інтенсивності й трансплантацію гематопоетичних клітин. Відповідно, зберігається необхідність у нових фармацевтичних композиціях і способах лікування МДС. [0004] 1-(3-Трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Hіндазол-5-ілокси)бензил)сечовина (також відома як "ARRY-614") продемонстрована в прикладі в публікації WO 2007/089646, і вона має наступну структурну формулу: F H N H N N N O O N N OH . 1 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0005] Було продемонстровано, що 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовина володіє потужною інгібуючою активністю щодо p38 MAPK і Tie2 протеїнкіназ і, отже, може бути придатна для лікування опосередкованих кіназами станів, включаючи проліферативні розлади (такі як мієлодиспластичні синдроми), запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструктивні ураження кісток, інфекційні захворювання, вірусні захворювання, фібротичні захворювання й нейродегенеративні захворювання. [0006] 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Hіндазол-5-ілокси)бензил)сечовину досліджували в клінічних дослідженнях 1 фази на людях для лікування мієлодиспластичних синдромів (МДС) (див. R. Komrokji, et al., "Phase 1 DoseEscalation/Expansion Study of the p38/Tie2 Inhibitor ARRY-614 in Patients with IPSS Low/Int-1 Risk Myelodysplastic Syndromes", 2011 Annual Meeting of the American Society of Hematology, 11 грудня, 2011; яке можна знайти також за адресою: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication). У цьому дослідженні була приготовлена композиція аморфного ARRY-614 у формі порошку в капсулі ("ПВК") і введена пацієнтам з мієлодиспластичним синдромом, і показники варіабельності серед різних пацієнтів у профілях впливу (профілі концентрації/часу) і ФК параметрах впливу (AUC і C max) були високими. Крім того, відповідно до протоколу клінічного дослідження було необхідно вводити 12 × 100 мг капсул на дозу (тобто введення один раз на добу 12 × 100 мг капсул), через неможливість досягти більш високого вмісту лікарського засобу в одній капсулі для аморфної форми сполуки. Це обумовило небажану велику кількість пігулок, які необхідно було приймати пацієнтам. Через обмеження вмісту лікарського засобу в одній капсулі, була досягнена лише максимальна для введення доза, але не фактична максимально переносна доза. Новий препарат може за необхідності забезпечувати можливість більш високого дозування. [0007] Для складання композиції фармацевтично активної сполуки, такої як 1-(3-трет-бутил1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовина у придатній прийнятній лікарській формі, бажано, щоб активна сполука володіла прийнятною стабільністю й властивостями придатності до переробки, крім того, що вона повинна володіти прийнятними біофармацевтичними властивостями, такими як розчинність і розчинення. 1-(3Трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовина існує в аморфній формі. Вона є молекулою II класу біофармацевтичної системи класифікації (BCS) з низькою розчинністю у воді (C 12 тригліцерид. В одному варіанті реалізації довголанцюговий тригліцерид є C 13 – C22 тригліцеридом. ® [000147] В одному варіанті реалізації довголанцюговий тригліцерид вибраний із Compritol 888 ATO (гліцерилбегенат), арахісового масла, бавовняної олії, сафлорової олії, кукурудзяної олії, кунжутної олії, касторової олії, маслинової олії, м'ятної олії, соєвої олії, гідрогенованої соєвої олії й гідрогенованих рослинних олій. ® [000148] В одному варіанті реалізації довголанцюговий тригліцерид є Compritol 888 ATO. [000149] В одному варіанті реалізації масло є середньоланцюговим тригліцеридом. "Середньоланцюговий тригліцерид" визначається в даному документі як (C 6 – C12) тригліцерид. В одному варіанті реалізації середньоланцюговий тригліцерид вибраний із тригліцеридів каприлової кислоти/капринової кислоти й середньоланцюгових жирних кислот. [000150] В одному варіанті реалізації середньоланцюговий тригліцерид є ® ® ® каприловим/каприновим тригліцеридом, вибраним із Miglyol 810, Miglyol 812, Labrafac Lipohile WL 1349, кокосового масла й масла з пальмового насіння. ® [000151] В одному варіанті реалізації середньоланцюговий тригліцерид є Labrafac Lipophile WL 1349. [000152] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до близько 50 мас./мас. % 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Hпіразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло, причому масовий відсоток зазначеної Форми В оснований ® на загальній масі композиції. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. ® В одному варіанті реалізації масло є Compritol 888 ATO. [000153] Додатково в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш щонайменше однієї поверхнево-активної речовини й щонайменше одного масла. Придатні поверхнево-активні речовини й масла включають ті, що описані вище. [000154] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, причому відношення масла до поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. [000155] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 5:95. [000156] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 10:90. [000157] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 15:85. [000158] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 20:80. [000159] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 25:75. [000160] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 30:70. [000161] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 33:67. [000162] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 50:50. [000163] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 75:25. [000164] В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну 13 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовину в співвідношенні близько 99:1. [000165] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 0,5:99,5, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75 30:70, 33:67, 50:50 і 75:25. [000166] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. [000167] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, при цьому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 1 до 50 мас./мас. % (де кількість Форми В є відносною до загальної маси композиції). В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхневоактивною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном E TPGS. В одному варіанті реалізації ® масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000168] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, причому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 1 до 40 мас./мас. % В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном E ® TPGS. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000169] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної 14 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовини й масла, причому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 1 до 30 мас./мас. % В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном E ® TPGS. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000170] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, й при цьому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. % В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном E ® TPGS. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000171] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, й при цьому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 20-40 мас./мас. % В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим 15 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном E ® TPGS. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000172] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, й при цьому зазначена Форма В міститься в кількості близько 25 мас./мас. % В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхневоактивної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном E TPGS. В одному варіанті ® реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000173] Необхідно розуміти, що термін "близько" у відношенні до пропорції 1-(3-третбутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що міститься в будь-якій із представлених вище композицій, відноситься до ± 2 % за масою від загальної маси композиції. [000174] У деяких варіантах реалізації будь-які з описаних вище фармацевтичних композицій і матриць носія додатково містять один або більше модифікаторів вивільнення. Приклади модифікаторів вивільнення включають, але не обмежуючись цим: [000175] (1) Вітаміну Е сукцинат; [000176] (2) Похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (така як Methocel K4M, E4M, K15M і K100LV), ГПМЦ-АС, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза й карбоксиметилцелюлоза натрію; [000177] (3) Полівінілпіролідони [ПВП], що мають молекулярну масу більше 58000; [000178] (4) Довголанцюгові (C12-C28) тригліцериди, довголанцюгові (C12-C28) дигліцериди, довголанцюгові (C12-C28) моногліцериди і їх комбінації, такі як Compritol 888 ATO ("гліцерилбегенат"); [000179] (5) Довголанцюгові спирти (наприклад, C9-C40 спирти), такі як стеариловий спирт, каприловий спирт, пеларгоновий спирт, каприновий спирт, лауриловий спирт, міристиловий спирт, цетиловий спирт, пальмітолеїловий спирт, ізостеариловий спирт, елаїдиловий спирт, олеїловий спирт, лінолеїловий спирт, поліненасичений ліноленіловий спирт, поліненасичений рицинолеїловий спирт, арахідиловий спирт, бегеніловий спирт і/або мірициловий спирт; [000180] (6) Касторовий віск; [000181] (7) Високомолекулярні поліетиленгліколі (ПЕГ) (наприклад такі, що мають молекулярну масу більше 1000); [000182] (8) Полоксамери, такі як 188 і Poloxamer 407; і [000183] (9) Довголанцюгові (C12-C28) жирні кислоти. [000184] В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний з одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Compritol 888 ATO, Methocel K4M і стеарилового спирту. [000185] У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,5 % до 50 % за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,5 % до 40 % за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. У деяких варіантах реалізації будьяка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,5 % до 30 % за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,5 % до 20 % за масою кожного із зазначених одного або більше 16 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модифікаторів вивільнення. [000186] Відповідно, в одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло, щонайменше одну поверхнево-активну речовину й щонайменше один модифікатор вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний із одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Compritol 888 ATO, Methocel K4M і стеарилового спирту. [000187] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одній поверхнево-активній речовині, при цьому зазначена композиція додатково містить щонайменше один модифікатор вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний із одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Compritol 888 ATO, Methocel K4M і стеарилового спирту. [000188] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одному маслі, при цьому зазначена композиція додатково містить щонайменше один модифікатор вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний із одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Compritol 888 ATO, Methocel K4M і стеарилового спирту. [000189] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, і зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. % відносно маси зазначеної композиції, причому зазначена композиція додатково містить один або більше модифікаторів вивільнення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить від близько 0,5 % до близько 20 % кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить від близько 0,5 % до близько 20 % одного модифікатора вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний з одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Compritol 888 ATO, Methocel K4M і стеарилового спирту. [000190] У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій додатково містить антиоксидант. [000191] В одному варіанті реалізації антиоксидант вибраний із d-α-токоферилполіетиленгліколю 400 сукцинату, d-α-токоферил-поліетиленгліколю 1000 сукцинату (відомого також як вітамін Е TPGS), d-α-токоферил-поліетиленгліколю 2000 сукцинату, альфатокоферолу, L(+)-аскорбінової кислоти, аскорбіл-пальмітату, 2-трет-бутил-4-метоксифенолу (BHA), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (BHT), фумарової кислоти, яблучної кислоти, монотіогліцерину, метабісульфіту калію, пропіонової кислоти, пропіл-галату, аскорбату натрію, бісульфіту натрію й метабісульфіту натрію. [000192] В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,001-0,5 % BHT. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,001-0,15 % BHT. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,001-0,1 % BHT. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,1 % BHT. [000193] В одному варіанті реалізації фармацевтична композиція додатково містить спільну поверхнево-активну речовину. Приклади спільних поверхнево-активних речовин включають біс(2-етилгексил)сульфосукцинату натрієву сіль, пропіленгліколю монокаприлат (Capryol™ 90), гліцерилмоноолеат, ПЕГ 400, поліетиленгліколь 1000 (CARBOWAX™) і стеариловий спирт. [000194] Фармацевтичні композиції можуть також містити один або більше додаткових фармацевтично прийнятних буферів, стабілізуючих засобів, змочувальних засобів, змащувальних засобів, консервантів, контрастних засобів глідантів, технологічних добавок, 17 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 барвників, підсолоджувачів, віддушок, ароматизаторів, розріджувачів й інших відомих добавок. [000195] У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину, причому зазначена Форма В характеризується тим, що вона має щонайменше один специфічний пік рентгенівської дифракції (градуси 2θ ± 0,3) за близько 15,9. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхневоактивної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000196] У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину, причому зазначена Форма В характеризується тим, що вона має щонайменше п'ять специфічних піків рентгенівської дифракції (градуси 2θ ± 0,3) за близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 і 17,6. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В ® одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000197] У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину, при цьому зазначена Форма В характеризується тим, що вона має щонайменше десять специфічних піків рентгенівської дифракції (градуси 2θ ± 0,3) за близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 20,4, 21,5, 24,6, 25,2 і 25,9. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або ® середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000198] Аналіз рентгенівської дифракції (РД) композицій, описаних у даному документі, виконали з використанням рентгенівського дифрактометра Rigaku (модель Ultima III), що працює з Cu джерелом випромінювання за 40 кВт, 40 мА. Для приготування зразків використовували стандартні алюмінієві круглі тримачі зразків із нульовим рівнем фону й/або кварцові пластини. Параметри сканування були в діапазоні від близько 3-40 градусів 2θ (±0,3 градуса), а безперервне сканування виконували за швидкості близько 2 градусів 2θ/хвилина. Калібрування 2θ виконували за допомогою Si стандарту. [000199] Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути інтерференція представлених вище піків РД для 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, перерахованих для зазначених композицій, залежно від конкретних допоміжних речовин, що складають матрицю носія, і інших компонентів у композиції. Далі, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути необхідним віднімання піків рентгенівської дифракції щодо матриці носія й/або інших компонентів у препараті, щоб ідентифікувати характеристичні піки для Форми В. [000200] Крім того, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути одержана діаграма РД, яка має одну або більш погрішностей вимірювання, які залежать від умов вимірювання (таких як устаткування, підготовка зразка або використовуваний прилад). 18 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зокрема, загальновідомо, що інтенсивності на діаграмі рентгенівської дифракції можуть флуктуювати залежно від умов вимірювання й підготовки зразка. Наприклад, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що на відносну інтенсивність піків може впливати, наприклад, наявність зерен розміром більше 30 мікронів і неоднакове співвідношення сторін, що може впливати на аналіз зразків. Фахівцям у даній галузі техніки також зрозуміло, що на положення відбиттів може впливати точна висота, на якій розташований зразок у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Планарність поверхні зразка також може впливати. Таким чином, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що дані діаграм дифракції, представлені в даному документі, не слід тлумачити як абсолютні. ОДЕРЖАННЯ КОМПОЗИЦІЙ [000201] В одному варіанті реалізації в даному документі представлені способи одержання фармацевтичної композиції, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. Спосіб 1 для одержання фармацевтичної композиції [000202] В одному варіанті реалізації спосіб одержання фармацевтичної композиції включає (i) перемішування суміші поверхнево-активної речовини й масла за температури, достатньої для одержання зрідженої гомогенної матриці носія; і (ii) додавання 1-(3-трет-бутил1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до матриці носія під час перемішування за температури, достатньої для збереження зазначеної матриці носія в зрідженому стані з одержанням зрідженої гомогенної суспензії зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. [000203] В одному варіанті реалізації Способу 1 стадію (i) і/або стадію (ii) виконують під потоком азоту. [000204] В одному варіанті реалізації Спосіб 1 додатково включає додавання антиоксиданту на стадії (i) або стадії (ii). В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000205] В одному варіанті реалізації Спосіб 1 додатково включає додавання одного або більше модифікаторів вивільнення на стадії (ii). [000206] В одному варіанті реалізації Способу 1 зазначений спосіб додатково включає (iii) перенесення аліквот зазначеної зрідженої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ii), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. [000207] В одному варіанті реалізації Способу 1 поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або ® середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000208] В одному варіанті реалізації Способу 1 суміш на стадії (i) нагрівають до температури від близько 40 до 60 °C (тобто 50 °C ± 10 °C). В одному варіанті реалізації суміш на стадії (i) нагрівають до температури від близько 45 до 50 °C (тобто 47,5 °C ± 2,5 °C). Спосіб 2 для одержання фармацевтичної композиції [000209] В одному варіанті реалізації спосіб одержання фармацевтичної композиції включає (i) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ii) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; (iii) змішування зазначеного розплавленого масла й розплавленої поверхнево-активної речовини при перемішуванні за температури, яка зберігає цю суміш у розплавленому стані, з утворенням розплавленої гомогенної матриці носія; і (iv) додавання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Hіндазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до зазначеної розплавленої гомогенної матриці носія при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену матрицю носія в розплавленому стані, з одержанням розплавленої гомогенної суспензії зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. [000210] В одному варіанті реалізації Способу 2 стадію (i) і/або стадію (i), і/або стадію (iii), і/або (iv) виконують під потоком азоту. [000211] В одному варіанті реалізації Спосіб 2 додатково включає додавання антиоксиданту на стадії (iii) або стадії (iv). В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000212] В одному варіанті реалізації Спосіб 2 додатково включає додавання одного або більше модифікаторів вивільнення на стадії (iii) або (iv). [000213] В одному варіанті реалізації Спосіб 2 додатково включає (v) перенесення аліквот 19 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначеної гомогенної суспензії, одержаної на стадії (iv), у капсули й забезпечення можливості охолодження в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. [000214] В одному варіанті реалізації Способу 2 поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac® Lipophile WL 1349. [000215] В одному варіанті реалізації Способу 2 суміш на стадії (iii) і/або (iv) нагрівають до температури від близько 40 до 60 °C (тобто 50 °C ± 10 °C). В одному варіанті реалізації суміш на стадії (iii) і/або (iv) нагрівають до температури від близько 45 до 50 °C (тобто 47,5 °C ± 2,5 °C). Спосіб 3 для одержання фармацевтичної композиції [000216] В одному варіанті реалізації спосіб одержання фармацевтичної композиції включає (i) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ii) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; і (iii) змішування зазначеного розплавленого масла, зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини й 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію в розплавленому стані, з одержанням розплавленої гомогенної суспензії зазначеної Форми В у матриці носія. [000217] В одному варіанті реалізації Способу 3 змішування на стадії (i) і/або (ii), і/або (iii) виконують під потоком азоту. [000218] В одному варіанті реалізації Спосіб 3 додатково включає додавання антиоксиданту на стадії (iii). В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000219] В одному варіанті реалізації Спосіб 3 додатково включає додавання одного або більше модифікаторів вивільнення на стадії (iii). [000220] В одному варіанті реалізації Способу 3 зазначений спосіб додатково включає (iv) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (iii), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. [000221] В одному варіанті реалізації Способу 3 поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або ® середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. [000222] В одному варіанті реалізації Способу 3 суміш на стадії (iii) нагрівають до температури від близько 40 до 60 °C (тобто 50 °C ± 10 °C). В одному варіанті реалізації суміш на стадії (iii) нагрівають до температури від близько 45 до 50 °C (тобто 47,5 °C ± 2,5 °C). [000223] Кожний з описаних вище способів для одержання фармацевтичної композиції підходить також для одержання композицій, що містять дві або більше поверхнево-активні речовини. Кожний з описаних вище способів для одержання фармацевтичної композиції підходить також для одержання композицій, що містять дві або більше поверхнево-активні речовини й два або більше масел. Кожний з описаних вище способів підходить також і може бути пристосований для одержання композицій, що містять 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Hпіразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, яка містить поверхнево-активну речовину, але не містить масло. Кожний з описаних вище способів підходить також і може бути пристосований для одержання композицій, що містять 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, яка містить масло, але не містить поверхнево-активної речовини. [000224] Як альтернатива перенесенню будь-якої з гомогенних суспензій, утворених у Способі 1, 2 або 3, у капсули, гомогенні суспензії можуть бути утворені в мікрочастках, гранулах, кульках, пелетах або пастилках. Мікрочастки, гранули, кульки або пелети можуть бути потім використані для наповнення капсул або можуть бути додатково змішані з однією або більше допоміжними речовинами, а потім таблетовані або інкапсульовані. Пастилки можуть бути введені пацієнту як нерозбавлена разова лікарська форма. Мікрочастки, гранули, кульки, пелети або пастилки можуть бути одержані відповідно до способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись цим, розпилювальну кристалізацію, пелетування заморожуванням, грануляцію з розплаву (з іншими допоміжними 20 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовинами), екструзію з розплаву й обкочування мікросфер за допомогою екструзії з розплаву (необов'язково з іншими допоміжними речовинами). [000225] Альтернативно, гомогенна суспензія може бути додана до будь-якого водного напою, включаючи, але не обмежуючись цим, воду, соки (яблучний, апельсиновий тощо), газовані напої тощо, який підлягає введенню у вигляді перорального рідкого препарату для пиття. [000226] У даному документі представлена також фармацевтична композиція, одержана відповідно до способу, що включає (i) перемішування суміші поверхнево-активної речовини й масла за температури, достатньої для одержання зрідженої гомогенної матриці носія, необов'язково в атмосфері азоту; й (ii) додавання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до матриці носія під час перемішування за температури, достатньої для збереження зазначеної матриці носія в зрідженому стані й необов'язково під атмосферою азоту, з утвором за допомогою цього зазначеної фармацевтичної композиції, що містить зріджену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. В одному варіанті реалізації зазначена композиція одержана відповідно до способу, що додатково включає (iv) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (iii), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. [000227] У даному документі представлена також фармацевтична композиція, одержана відповідно до способу, що включає (i) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла, необов'язково під атмосферою азоту; (ii) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини, необов'язково під атмосферою азоту; (iii) змішування зазначеного розплавленого масла й зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з утворенням розплавленої гомогенної матриці носія; й (iv) додавання 1-(3-трет-бутил-1п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до зазначеної розплавленої гомогенної матриці носія при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену матрицю носія в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. В одному варіанті реалізації зазначена композиція одержана відповідно до способу, що додатково включає (v) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (iv), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. [000228] У даному документі представлена також фармацевтична композиція, одержана відповідно до способу, що включає (i) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ii) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; і (iii) змішування зазначеного розплавленого масла, зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини й 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Hпіразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію в розплавленому стані, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у матриці носія. В одному варіанті реалізації зазначена композиція одержана відповідно до способу, що додатково включає (iv) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (iii), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. ВМІСТ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ [000229] В одному варіанті реалізації деякі фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять нові фізичні форми 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, мають несподівано високий вміст лікарського засобу. [000230] Відомо, що може бути важко досягти придатну біодоступність для препарату, який вводять перорально, що містить сполуку класу II відповідно до біофармацевтичної системи класифікації (BCS) з високим вмістом лікарського засобу й високою дозою, навіть за умов його солюбілізації в матриці носія. Підвищена пероральна біодоступність 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини 21 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрохлориду Форми В при введенні в склад певних композицій, описаних у даному документі, є ще більш несподіваною через той факт, що зазначена Форма В є кристалічною суспензією в матриці носія (а не солюбілізованою в матриці носія), що створює додатковий термодинамічний бар'єр для підвищення біодоступності. [000231] Фармацевтичні композиції, що мають високий вміст лікарського засобу, є кращими в тому розумінні, що пацієнту, який потребує цього, можна вводити великі кількості лікарського засобу в однократній дозі (наприклад, у пігулці або капсулі). Це може суттєво знижувати навантаження на пацієнта. Наприклад, більш високі кількості лікарського засобу на однократну дозу означають, що може бути знижена кількість пігулок, необхідних для забезпечення дози для введення ефективної кількості лікарського засобу, що може підвищувати додержування пацієнтом схеми лікування. [000232] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 1279 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 1200 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac® Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000233] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 1066 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 1000 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхневоактивна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000234] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 853 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 800 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхневоактивна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000235] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична 22 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиція, що містить близько 640 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 600 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхневоактивна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000236] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 426 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 400 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхневоактивна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000237] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 200 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхневоактивна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000238] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 53 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 50 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. % Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхневоактивна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є 23 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло ® є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000239] В одному варіанті реалізації будь-яка з фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, складена в однократній або багатократній лікарській формі, придатній для перорального введення один раз на добу. [000240] В одному варіанті реалізації будь-яка з фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, складена в однократній або багатократній лікарській формі, придатній для перорального введення двічі на добу. [000241] Вираз "введення один раз на добу" означає, що однократну дозу композиції, описаної в даному документі, вводять один раз протягом періоду 24 години ± 1 година. [000242] Вираз "введення двічі на добу" означає, що однократну дозу композиції, описаної в даному документі, вводять двічі протягом періоду 24 години ± 1 година. ДОСЛІДЖЕННЯ СТАБІЛЬНОСТІ [000243] Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(3-третбутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому матриця носія містить поверхнево-активну речовину й масло, а зазначена композиція необов'язково додатково містить антиоксидант, є хімічно й фізично стабільними за умов, у яких їх переробляють, застосовують і зберігають. [000244] Використовуваний у даному документі термін "хімічно стабільний" означає, що існує мінімальне розкладання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В і/або будь-якого іншого компонента композиції (включаючи матрицю носія). Тобто препарат задовольняє критеріям щодо стабільності цих компонентів, необхідним для того, щоб композиція була схвалена для введення людям. [000245] Використовуваний у даному документі термін "фізично стабільний" означає, що не відбувається змін поліморфної форми 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, і не відбувається змін розміру часток 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, і 1-(3-трет-бутил-1п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В залишається у вигляді добре диспергованої суспензії в матриці носія. [000246] Однією перевагою композицій, описаних у даному документі, які є хімічно й фізично стабільними при переробці й зберіганні, є те, що при введенні дози може бути досягнута прийнятна абсорбція й/або біодоступність 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. Інша перевага полягає в тому, що композиції, описані в даному документі, можуть відтворювано випускатися в різних виробничих масштабах, включаючи промислові масштаби. Додаткова перевага полягає в тому, що композиції, описані в даному документі, можуть мати строк придатності, який є більше або дорівнює двом рокам. [000247] Було виявлено, що основний продукт розкладання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Hпіразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини (як у вигляді вільної основи, так і у вигляді HCl солі) являє собою 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5амін, який утворюється в результаті розщеплення карбамідного зв'язку, як показано нижче. [000248] Було виявлено, що фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція необов'язково містить антиоксидант, містять нижчі кількості 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну, порівняно з 24 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиціями, що містять аморфну 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовину, введену в склад композиції в такій самій матриці носія. [000249] Відповідно, в одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 300 мільйонних часток (м.ч.) 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Hпіразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 150 м.ч. 3(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 55 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. ® В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000250] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. % відносно маси зазначеної композиції, причому зазначена композиція необов'язково додатково містить антиоксидант, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 300 м.ч. 3-(третбутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 55 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена поверхнево-активна речовина є вітаміном E TPGS, а ® зазначене масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000251] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 300 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом одного року. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(третбутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом одного року. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 70 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом одного року. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В ® одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000252] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена композиція, що 25 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 містить 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхневоактивну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. % відносно маси зазначеної композиції, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Hпіразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом 1 року. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 70 м.ч. 3(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом 1 року. В одному варіанті реалізації зазначена поверхнево-активна ® речовина є вітаміном E TPGS, а зазначене масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000253] У даному документі представлений також спосіб, що включає зберігання 1-(3-третбутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В за таких умов, що зазначена композиція містить менше 300 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 °C/відносної вологості 75 % протягом 4 тижнів, зазначений спосіб включає складання композиції Форми В у вигляді суспензії в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або ® середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. [000254] У даному документі представлений також спосіб, що включає зберігання 1-(3-третбутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В за таких умов, що зазначена композиція містить менше 300 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1H-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 °C/відносної вологості 60 % протягом 1 року, зазначений спосіб включає складання композиції Форми В у вигляді суспензії в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е TPGS. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або ® середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Labrafac Lipophile WL 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є BHT. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-50 мас./мас. % зазначеної Форми В. [000255] Досліджували також стабільність фармацевтичних композицій, що містять один або більше модифікаторів вивільнення (Приклад 6А). У цьому дослідженні кількість продукту розкладання 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1H-індазол-1-ил)етанолу, що міститься в композиції, вимірювали після зберігання протягом 6 місяців за температури 30 °C/відносної вологості 75 %. Цей продукт розкладання утворюється в результаті розщеплення карбамідного зв'язку, як показано нижче. [000256] Було виявлено, що фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить 26 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція додатково містить один або два модифікатори вивільнення і необов'язково додатково містить антиоксидант, містять такі ж самі кількості 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1H-індазол-1-ил)етанолу, порівняно з такими самими композиціями, які не містять модифікатор (-и) вивільнення. Відповідно, модифікатор (-и) вивільнення не впливають на стабільність композицій, описаних у даному документі. ПРОФІЛІ РОЗЧИНЕННЯ [000257] Абсорбція лікарських засобів із фармацевтичних композицій після перорального введення залежить, серед інших факторів, від вивільнення лікарського засобу із фармацевтичної композиції, розчинення або розчинності лікарського засобу у фізіологічних умовах і від проникності лікарського засобу через шлунково-кишковий тракт. Через критичну природу двох початкових стадій, випробування розчинення in vitro можуть бути значущими для передбачення характеристик лікарського засобу in vivo. Бажане швидке розчинення перорально введеного активного засобу, оскільки більш швидке розчинення звичайно призводить до більш швидкого початку дії й більш високої біодоступності. Для покращення профілю розчинення й біодоступності лікарського засобу, такого як 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, зручно складати композицію лікарського засобу таким чином, щоб збільшити розчинність лікарського засобу, так щоб він міг досягти швидкості розчинення, близької до 100 %. Було виявлено, що композиції, описані в даному документі, володіють покращеним in vitro профілем розчинення, у порівнянні з аморфною 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовиною, введеною в склад композиції у вигляді порошку в капсулі. [000258] Розчинення звичайно вимірюють у середовищі, яке демонструє відмінності між препаратами. Ілюстративним середовищем для розчинення є 0,1 М водний розчин HCl з рівнем рН 1, що містить від близько 0,05 % - 0,1 % цетил-триметиламонію броміду (CTAB). [000259] Для вимірювання розчинення може бути використаний будь-який придатний спосіб, добре відомий фахівцям у даній галузі, такий як спосіб обертової лопатки або спосіб на приладі USP II (лопатевий). Визначення кількості розчиненого матеріалу може бути виконане, наприклад, за допомогою спектрофотометрії. [000260] В одному варіанті реалізації розчинення вимірюють відповідно до 1 способу розчинення, який включає внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл середовища для розчинення, що містить суміш 0,1 М HCl і 0,1 % CTAB за рівня pH 1 за температури 37 °C, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту у випадку композицій у капсульній формі, і з використанням приладу USP II зі швидкістю лопаті 75 об./хв. В одному варіанті реалізації 1 способу розчинення, розчинення вимірюють за допомогою УФспектрофотометрії. [000261] В одному варіанті реалізації розчинення вимірюють відповідно до 2 способу розчинення, який включає внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл середовища для розчинення, що містить суміш 0,1 М HCl і 0,05 % CTAB за рівня pH 1 за температури 37 °C, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту у випадку композицій у капсульній формі, і перемішуючи суміш за швидкості 75 об./хв. з використанням приладу USP II. Спосіб розчинення 2 являє собою більш селективне середовище для 1-(3-трет-бутил-1-птоліл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В і призводить до еквівалентного або більш низького загального відсоткового розчинення цієї сполуки в порівнянні з 1 способом розчинення. В одному варіанті реалізації 2 способу розчинення, розчинення вимірюють за допомогою УФ-спектрофотометрії. [000262] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить 0-60 мас./мас. % масла й 40-100 мас./мас. % поверхнево-активної речовини, при цьому зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 1-50 мас./мас. %, зазначена композиція має профіль розчинення, у якому протягом 30 хвилин розчиняється близько 30-100 % зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, у якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 40-100 % зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, у якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 50-100 % зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному 27 UA 113302 C2 5 10 15 20 25 30 варіанті реалізації зазначене масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом, а зазначена поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 1-40 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. % зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. [000263] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до близько 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить або вітамін Е ® TPGS, або суміш Labrafac Lipophile WL 1349 і вітаміну E TPGS у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, і при цьому зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 2040 мас./мас. %, зазначена композиція має профіль розчинення, в якому протягом 30 хвилин розчиняється близько 45-100 % зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, в якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 70-100 % зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, в якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 80-100 % зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 213 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. [000264] В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить вітамін Е TPGS ® або суміш Labrafac Lipophile WL 1349 і вітаміну E TPGS у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 і 30:70, при цьому зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-40 % мас./мас, зазначена композиція має профіль розчинення, представлений в Таблиці А, причому зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. Таблиця А Час (хвилини) 30 45 60 35 40 45 50 Середній % розчиненої Форми В 79 87 91 Діапазон розчиненої Форми В 44-96 69-102 82-104 ПРОФІЛІ РОЗЧИНЕННЯ З УПОВІЛЬНЕНИМ ВИВІЛЬНЕННЯМ [000265] У деяких варіантах реалізації є бажаним вповільнити розчинення перорально введеного активного засобу, такого як 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. Модифіковане вивільнення може забезпечувати деякі переваги в порівнянні з лікарськими формами з негайним вивільненням. Деякі з можливих переваг профілю модифікованого вивільнення включають покращене додержування пацієнтом схеми лікування через зменшення частоти введення доз, зниження дози, необхідної для підтримки терапевтичних концентрацій у плазмі протягом більш тривалого періоду часу, зменшення потенційних несприятливих побічних ефектів, які можуть бути пов'язані з Cmax у плазмі, зменшення потенційних несприятливих побічних ефектів, які можуть бути пов'язані з концентраціями в плазмі, що перевищують терапевтичні рівні, мінімізацію локальних побічних ефектів через спосіб введення, мінімізацію накопичення вмісту лікарського засобу в плазмі при довготривалому дозуванні й потенційно покращену біодоступність. [000266] Відповідно, в одному варіанті реалізації фармацевтичні композиції і матриці носіїв, описані в даному документі, додатково містять один або більше модифікаторів вивільнення. У Прикладі 5А описані випробування розчинення й представлені профілі розчинення різних фармацевтичних композицій, що містять один або більше модифікаторів вивільнення. Порівняння профілів розчинення препаратів, що не містять модифікатор вивільнення (див. препарати I і M в Прикладі 5) з препаратами, що містять один або два модифікатори вивільнення (Приклад 5А), показує, що 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1H-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2(1-(2-гідроксиетил)-1H-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В повільніше 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Crystalline forms of 1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1h-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1 (2-hydroxyethyl)-indazol-5-yloxy)benzyl)urea hydrochloride

Автори англійською

Arrigo, Alisha B., Corson, Donald T., Mannila, Coralee G.

Автори російською

Эриго Алиша Б., Корсон Дональд Т., Манила Корали Г.

МПК / Мітки

МПК: C07D 231/56, A61K 31/4155

Мітки: кристалічний, поліморф, гідрохлориду, 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/74-113302-kristalichnijj-polimorf-1-3-tret-butil-1-p-tolil-1n-pirazol-5-il-3-5-ftor-2-1-2-gidroksietil-1n-indazol-5-iloksibenzilsechovini-gidrokhloridu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду</a>

Подібні патенти