Застосування модафінілу і антидепресанту при лікуванні депресії та для скорочення часу до початку дії антидепресанту

1. Спосіб скорочення часу до початку дії антидепресанту у пацієнта, який не проходив лікування антидепресантом протягом щонайменше приблизно 4 тижнів, що передбачає етапи: (а) лікування пацієнта ефективною кількістю модафінілу; і (б) спільного введення з модафінілом ефективної кількості антидепресанту пацієнтові, де вказаний час до початку дії антидепресанту знаходиться в межах одного тижня після вказаного спільного введення. 2. Спосіб за п. 1, в якому антидепресант являє собою щонайменше один антидепресант, вибраний із групи, що складається із трициклічних антидепресантів, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну, інгібіторів моноаміноксидази і моноаміноксидази типу А. 3. Спосіб за п. 2, де антидепресант являє собою щонайменше один антидепресант, вибраний із групи, що складається із циталопраму, флуоксети UA (21) a200511839 (22) 13.05.2004 (24) 10.03.2010 (86) PCT/US2004/015194, 13.05.2004 (31) 10/844,187 (32) 12.05.2004 (33) US (31) 60/469,943 (32) 13.05.2003 (33) US (46) 10.03.2010, Бюл.№ 5, 2010 р. (72) ХАССМЕН ГОВАРД, US, ХЬЮЗ РОДНІ ДЖ., US (73) СЕФАЛОН, ІНК., US (56) MENZA M.A. ET AL. / Modafinil augmentation of antidepressant treatment in depression // JOURNAL OF CLINICAL PSYCHIATRY, 2000 UNITED STATES. - vol. 61, no. 5. - 2000. - P.378-381 KOGEORGOS J. (REPRINT) ET AL. // Modafinil as augmentation of antidepressant therapy // EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY. OCT. 2002. - VOL. 12, SUPP. [3]. - P.S211-S212. PUBLISHER: ELSEVIER SCIENCE BV, PO BOX 211, 1000 AE AMSTERDAM, NETHERLANDS. ISSN: 0924-977X., vol. 12, no. S3, October 2002 (2002-10) MARKOVITZ P.J. ET AL. / An open-label trial of modafinil augmentation in patients with partial response to antidepressant therapy [2] // JOURNAL OF CLINICAL PSYCHOPHARMACOLOGY, 2003 UNITED STATES. - vol. 23, no. 2. - April 2003 (200304). - P.207-209 HOLDER G. ET AL. / Reduction of daytime sleepiness in a depressive patient during adjunct treatment with modafinil // JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, 2002 UNITED KINGDOM. - vol. 36, no. 1. - 2002. - P.49-52 SCHILLERSTROM JASON E. ET AL. / Modafinil augmentation of mirtazapine in a failure-to-thrive geriatric inpatient // INTERNATIONAL JOURNAL OF PSYCHIATRY IN MEDICINE, 2002. - vol. 32, no. 4. 2002. - P.405-410 2 (19) 1 3 89753 4 ну, гідрохлориду флуоксетину, пароксетину, гідрооксетину, гідрохлорид венлафаксину, пароксетин, хлориду пароксетину й гідрохлориду кломіпраміну. гідрохлорид пароксетину або гідрохлорид кломіп4. Спосіб за п. 3, де антидепресант являє собою раміну. щонайменше один антидепресант, вибраний із 12. Застосування за п. 11, де антидепресантом є групи, що складається із циталопраму, флуоксетициталопрам, флуоксетин або гідрохлорид флуокну й гідрохлориду флуоксетину. сетину. 5. Спосіб за п. 2, де антидепресантом є гідрохло13. Застосування за п. 11, де антидепресантом є рид венлафаксину. гідрохлорид венлафаксину. 6. Спосіб за п. 1, де модафініл і антидепресант 14. Застосування за п. 8, де модафініл вводиться в вводять у співвідношенні від 1:1 до 5:1 за масою. кількості 50, 75, 100 або 200 мг на день. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де модафініл яв15. Застосування за п. 8, де антидепресант вволяє собою лівообертальний ізомер модафінілу. диться в кількості 10, 20, 30, 40 або 50 мг на день. 8. Застосування модафінілу в одержанні лікарсь16. Застосування за п. 8, де модафініл і антидепкого засобу для спільного введення з антидепрересант вводяться спільно в співвідношенні від 1:1 сантом для лікування депресивного розладу і для до 10:1 за масою. скорочення часу до початку дії антидепресанту у 17. Застосування за п. 8, де модафініл і антидеппацієнта, який не проходив лікування антидепрересант вводяться спільно в співвідношенні від 1:1 сантом протягом щонайменше приблизно 4 тижнів. до 7:1 за масою. 9. Застосування за п. 8, де спільне введення лі18. Застосування за п. 8, де модафініл і антидепкарського засобу й антидепресанту проводиться ресант вводяться спільно в співвідношенні від 1:1 щодня. до 5:1 за масою. 10. Застосування за п. 8, де антидепресант вибра19. Застосування за будь-яким з пп. 8-18, де моний із групи, що складається із трициклічних антидафініл являє собою лівообертальний ізомер модепресантів, селективних інгібіторів зворотного дафінілу. захоплення серотоніну, інгібіторів зворотного за20. Застосування за будь-яким з пп. 8-19, де час хоплення серотоніну й норадреналіну, інгібіторів до початку дії антидепресанту знаходиться в мемоноаміноксидази й моноаміноксидази типу А. жах приблизно одного тижня після зазначеного 11. Застосування за п. 10, де антидепресант являє спільного введення. собою циталопрам, флуоксетин, гідрохлорид флу 1. Модафініл Модафініл, C15H15NO2S, відомий також як 2(бензгідрилсульфініл)ацетамід або 2[(дифенілметил)сульфініл)ацетамід, є синтетичним похідним ацетаміду зі стимулюючою неспання активністю, структура якого була описана в патенті Франції №7805510 і в патенті США № 4177290 ('290), і який був схвалений Департаментом по контролю за якістю харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів Сполучених Штатів для застосування при лікуванні надмірної сонливості в денний час, пов'язаної з нарколепсією. Спосіб одержання рацемічної суміші описаний в патенті '290, а спосіб одержання лівообертального ізомеру описаний в патенті США №4927855 (обидва включені тут як посилання). Вказується, що лівообертальний ізомер є застосовним для лікування гіперсомнії, депресії, хвороби Альцгеймера і володіє активністю по відношенню до симптомів деменції і втрати пам'яті, особливо в немолодому віці. Основною фармакологічною активністю модафінілу є стимуляція неспання. Модафініл стимулює неспання у щурів (Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), кішок (Lin et al., 1992), собак (Shelton et al., 1995) і приматів (Hernant et al, 1991), що не є людьми, а також на моделях, що імітують клінічні стани, такі як напад апное уві сні (модель порушеного дихання англійського бульдога) (Panckeri et al, 1996) і нарколепсія (хвора на нарколепсією собака) (Shelton et al, 1995). Модафініл описаний також як агент з активністю відносно центральної нервової системи і як агент, застосовний при лікуванні хвороби Паркінсона (патент США № 5180745); при захисті церебральної тканини від ішемії (патент США № 5391576); при лікуванні нетримання сечі і калу (патент США № 5401776) і при лікуванні нападів апное уві сні, і порушень центрального походження (патент США № 5612379). У патенті США 5618845 описані препарати модафінілу з певним розміром частинок, меншим, ніж приблизно 200 мікрон. Крім того, модафініл можна застосовувати при лікуванні порушень апетиту або для сприяння підвищенню маси тіла, або стимуляції апетиту у людей або тварин (патент США 6455588, включений тут як посилання), або при лікуванні розладу, що виражається в гіперактивності, дефіциту уваги (ADHD) (патент США № 6346548, включений тут як посилання), або стомлюваності, особливо, стомлюваності, пов'язаної з розсіяним склерозом (патент США № 6488164, включений тут як посилання). Виявлено, що модафініл є ефективним при лікуванні нарколепсії, сонливості, надмірної сонливості (наприклад, сонливості, пов'язаної з порушеннями сну і неспання), надмірної сонливості в денний час, пов'язаної з нарколепсією, хвороби Паркінсона, нетримання сечі, стомлення, пов'язаного з розсіяним склерозом, ADHD, хвороби Альцгеймера, нападу апное уві сні, закупорювального нападу апное уві сні, депресії і ішемії. Нарколепсія є хронічним порушенням, що характеризується переривчастими нападами сну, постійною, надмірною сонливістю в денний час і виявами сну з аномальним швидким рухом очей 5 89753 6 ("REM"), такими як періоди REM на початку сну, Стомлення і надмірна сонливість є симптомакатаплексією, безсонням і гіпнагогічними галюцими з числа симптомів основного депресивного націями (перед засинанням) або обома. Більшість порушення і можуть бути небажаними подіями, пацієнтів з нарколепсією мають також переривчаспов'язаними з антидепресивною терапією, вони тий нічний сон. Патологічна сонливість, незалежно часто є залишковими симптомами, при неадекватвід того, чи зумовлена вона нарколепсією або інному лікуванні антидепресивною терапією СІЗЗС. шими причинами, викликає втрату працездатності Крім того, пацієнти іноді відчувають побічні дії, і є потенційно небезпечною. Причини патологічної пов'язані з антидепресивною терапією і синдросонливості, інші, ніж нарколепсія, включають в мом відміни антидепресивної терапії. себе хронічне безсоння, напад апное уві сні і інші Внаслідок того, що залишкові симптоми антипорушення сну. Незалежно від того, чи зумовлена депресивної терапії піддають пацієнтів з депресівона нарколепсією або іншими причинами, патоєю до більшого ризику рецидиву і більшої імовірлогічна сонливість викликає випадки ненавмисного ності рецидиву, швидке досягнення ремісії с засинання, зниженої уваги і помилок у виконанні. важливим фактором у виборі найбільш відповідної Отже, вона пов'язана з різними транспортними і стратегії лікування. промисловими випадками. Терапевтичний агент, Потрібні нові терапевтичні методики, які виріякий знижує або виключає патологічну сонливість, шують одну або декілька з цих проблем. може мати важливе значення не тільки для окреВ одному варіанті здійснення даний винахід мих пацієнтів, але також для суспільної охорони включає спосіб скорочення часу до початку дії анздоров'я і безпеки. тидепресанту у суб'єкта-тварини. Спосіб включає Описані інші застосування модафінілу. У патестадію попереднього лікування суб'єкта ефективнті США № 5180745 описане застосування моданою кількістю одного або декількох аналептиків, фінілу для забезпечення нейрозахисної дії у лющо включають, але не обмежуються ним, модафідей, зокрема для терапії хвороби Паркінсона. ніл, і/або спільне введення ефективної кількості Лівообертальна форма модафінілу, тобто (-)одного або декількох аналептиків, що включають, бензгідрилсульфінілацетамід, може мати потенале не обмежуються ним, модафініл, з антидепреційну користь для терапії депресії, гіперсомнії і сантом. хвороби Альцгеймера (патент США № 4927855). В Короткий опис креслень опублікованій заявці на Європейський патент Фіг. 1A: середні загальні оцінки в балах по 21547952 описане застосування модафінілу як антиму пункту шкали HAMD-21 для початкового рівня і ішемічного агента. В опублікованій заявці на Євтижнів - з 1-ого по 6-ий. ропейський патент 594507 описане застосування Фіг. 1B: середні загальні оцінки в балах по 31модафінілу для лікування нетримання сечі. му пункту шкали HAMD-31 для початкового рівня і У патенті США № RE37516 описані фармацевтижнів - з 1-ого по 6-ий. тичні композиції, що мають певний розмір частиФіг. 2: процентна частка пацієнтів з реакцією у нок, зокрема композиції, в яких 95% кумулятивної відповідь і ремісією для початкового рівня і тижнів суми ефективної кількості частинок модафінілу в - з 1-ого по 6-ий. композиції мають діаметр менше, ніж приблизно 1. Аналептичні агенти 200 мікрон. Аналептики є лікарськими засобами, які діють 2. Антидепресанти головним чином як стимулятори центральної нерАнтидепресанти, що включають селективні інвової системи або які застосовують як такі. Перегібітори зворотного захоплення серотоніну важними для застосування в практичному здійс(СІЗЗС), стали першим вибором терапевтичних ненні винаходу є аналептики, які впливають на засобів при терапії депресії, деяких форм тривоги і центри сну-неспання головного мозку і які не восоціальної фобії. У деяких випадках СІЗЗС можуть лодіють фармакологічними ефектами амфетамібути більш сприятливими, оскільки вони є ефектинів. Переважні аналептичні агенти мають фармавними, добре переносимими і мають сприятливий кологічний профіль модафінілу. Таким чином, в профіль безпеки в порівнянні з класичними триципереважному варіанті здійснення винаходу, анаклічними антидепресантами. лептиком, що застосовується на практиці винахоОднак, тут можуть бути проблеми, пов'язані з ду, є провігіл® (модафініл). будь-яким антидепресантом. Сучасна антидепре2. Антидепресанти сивна терапія може виявляти уповільнений почаЗастосовні антидепресанти включають, але не ток і помірну пропорцію в досягненні реакції у відобмежуються перерахованим, трициклічні антидеповідь або ремісії. Наприклад, реакція за 6 тижнів пресанти (TCAs), селективні інгібітори зворотного на селективний інгібітор зворотного захоплення захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотсеротоніну (СІЗЗС) флуоксетин становить приблиного захоплення серотоніну і норадреналіну зно 50%. Ступені ремісії з СІЗЗС за 8 тижнів ста(SNRIs), інгібітори зворотного захоплення допаміновлять приблизно 35%. Уповільнена, неповна ну (DRIs), інгібітори зворотного захоплення норадреакція або відсутність реакції великого депресивреналіну (NRUs), інгібітори зворотного захоплення ного розладу на антидепресивну терапію можуть допаміну, серотоніну і норадреналіну (DSNRIs) і бути проблемою по різних причинах, що включаінгібітори моноаміноксидази (MAOIs), в тому числі ють передчасне припинення лікування. Іноді симпзворотні інгібітори моноаміноксидази типу A томи навіть гіршають під час перших тижнів тера(RIMAs). пії. В інших випадках припинення прийому може У деяких варіантах здійснення відповідний анбути пов'язане з побічними діями, що включають тидепресант може включати, але не обмежується статеву дисфункцію. перерахованим, один або декілька наступних ан 7 89753 8 тидепресантів: адатансерину гідрохлорид; адинамодафінілу), а також їх суміші. Крім того, сполуки, золам; адинозоламу мезилат; алапроклат; алетазастосовні в даному винаході, включають також міну гідрохлорид; амедаліну гідрохлорид; амітрипбудь-які фармацевтично прийнятні солі, наприклад тиліну гідрохлорид, амоксапін; аптазапіну малеат; солі лужних металів, такі як солі натрію і калію; азалоксану фумарат; азепіндол; азипраміну гідроамонієві солі; моноалкіламонієві солі; діалкіламохлорид; біпенарнолу гідрохлорид, бупропіону гіднієві солі; триалкіламонієві солі; тетраалкіламонієрохлорид; бутацетин; бутриптиліну гідрохлорид, ві солі і солі трометаміну. В об'єм даного винаходу кароксазон; картазолат; циклазиндол, цидоксепіну включені гідрати, сольвати і поліморфи описаних гідрохлорид; мезилат цилобаміну; циталіпрам; вище сполук. Можна також застосовувати комбіклодазону гідрохлорид; кломіпраміну гідрохлорид; нації аналептиків і антидепресантів. Сполуки мокотиніну фумарат; цикліндол; ципенаміну гідрохжуть бути по суті окремими або змішаними з іншилорид; ципролідолу гідрохлорид; ципроксимід; ми інгредієнтами. даледаліну тозилат; дапоксетину гідрохлорид; 4. Депресивні порушення дазадролу малеат; діазепінілу гідрохлорид; дезипВинахід є застосовним при лікуванні депресії, раміну гідрохлорид; дексамізон; дексимафен; дищо включає депресію від слабої до важкої або бензепіну гідрохлорид; діоксадролу гідрохлорид; гострої, яка може бути викликана будь-яким чисдотієпіну гідрохлорид; доксепіну гідрохлорид; дулом факторів, що включають, наприклад, депрелоксетину гідрохлорид; екланаміну малеат; енципсію, пов'язану зі зловживанням алкоголем або рат; етоперидону гідрохлорид; фантридону гідрохпсихоактивним лікарським засобом. Винахід є талорид; фехметозолу гідрохлорид; фенметрамід; кож застосовним при лікуванні інших порушень, фезоламіну фумарат; флуотрацену гідрохлорид; при яких іноді призначають антидепресанти. Вони флуоксетин; флуоксетину гідрохлорид; флупароквключають, наприклад, тривогу, стрес, соціальну сану гідрохлорид; гамфексин; гуаноксифену сульфобію, панічний стан, нав'язливий стан, компульфат; імафену гідрохлорид; імілоксану гідрохлорид; сивну поведінку, біль (невропатичний і запальний іміпраміну гідрохлорид; інделоксазину гідрохлобіль) і так далі. Такі порушення, відносно яких порид; інтриптиліну гідрохлорид; іприндол; ізокарбоказана клінічна ефективність антидепресантів, ксазид; кетипраміну фумарат; лофепраміну гідроназиваються тут загалом «депресивними порухлорид; лорталамін; мапротилін; мапротиліну шеннями». гідрохлорид; мелітрацену гідрохлорид; мілацеміду 5. Терапевтично ефективні кількості аналептигідрохлорид; мінаприну гідрохлорид; міртазапін; ків і антидепресантів моклобемід; модаліну сульфат; напактадину гідроВ одному з варіантів здійснення даного винахлорид; напамезолу гідрохлорид; нефазодону гідходу кількість аналептика, наприклад модафінілу, рохлорид; нізоксетин; нітрафудаму гідрохлорид; введеного пацієнту, може включати 5, 10, 15, 20, номіфензину малеат; нортриптиліну гідрохлорид; 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 і/або 400 октриптиліну фосфат; опіпрамолу гідрохлорид; мг модафінілу або його комбінацій. У типовому оксапротиліну гідрохлорид; оксипертин; пароксевипадку модафініл може бути введений в кількостин; фснелзину сульфат; пірандаміну гідрохлорид; тях 50, 75, 100 або 200мг. Однак, при застосуванні пізотилін; придефіну гідрохлорид; пролінтану гідв поєднанні з одним або декількома антидепресарохлорид; протриптиліну гідрохлорид; хіпразину нтами, як описано тут, кількість модафінілу, необмалеат; роліциприн; сепроксетину гідрохлорид; хідна для ослаблення всіх або частини симптомів, сертраліну гідрохлорид; сибутраміну гідрохлорид; пов'язаних з антидепресивною терапією, може сульпірид; суритозол; таметраліну гідрохлорид; бути зменшена. Відповідно до цього, один варіант тампраміну фумарат; тандаміну гідрохлорид; тіаздійснення даного винаходу включає 100 мг або зесиму гідрохлорид; тозалінон; томоксетину гідроменше модафінілу при введенні з антидепресанхлорид; тразодону гідрохлорид; требензоміну гідтом або у вигляді комбінованої стандартної дози з рохлорид; триміпрамін; триміпраміну малеат, антидепресантом, або у вигляді окремої дози. венлафаксину гідрохлорид; вілоксазину гідрохлоОдинарна стандартна доза, що містить як модафірид; зимелдину гідрохлорид; зометапін. ніл, так і антидепресант, є переважною композиціУ деяких варіантах здійснення антидепресант єю згідно з даним винаходом, як описано нижче. включає циталіпрам, флуоксетин, флуоксетину У типовому випадку один або декілька антидегідрохлорид, пароксетин, пароксетину гідрохлорид пресантів можуть бути введені в кількостях, які, як і/або кломіпраміну гідрохлорид, причому найбільш відомо, є ефективними для кожного антидепресапереважними є циталопрам, пароксетин, флуоксенту. Більш конкретно, в даному винаході антидептин і флуоксетину гідрохлорид. ресант може бути введений в кількості, ефективній На практиці винаходу можна також застосовудля зміни депресивного стану суб'єкта-ссавця, вати інші лікарські засоби, які застосовні при лікутобто кількістю антидепресанту є кількість, яка ванні депресивних порушень, наприклад тіагабін. може бути введена суб'єкту-тварині, якби вводили 3. Варіанти, аналоги, солі, різні форми тільки антидепресант. Відповідні кількості можуть Антидепресанти, не перераховані вище, що включати 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, включають в себе, але не обмежуються структур100, 200, 300 і/або 400мг певного антидепресанту ними аналогами вказаних вище сполук, які є безабо його комбінацій. Однак, в даному винаході при печними і ефективними, також застосовні на пракзастосуванні в комбінації з одним або декількома тиці винаходу. аналептиками, такими як модафініл, загальна кільВ об'єм даного винаходу включені різні індивікість введеного антидепресанту може бути знижедуальні стереоізомери, що включають діастереона на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% або мери і енантіомери (наприклад, L- і/або R-ізомер 80% при забезпеченні все ж антидепресивної дії. 9 89753 10 Відповідно до цього, один з варіантів здійснення цьому випадку очевидно застосовують тверді фаданого винаходу включає введення меншої кількормацевтичні носії. При бажанні, таблетки можуть сті антидепресанту відносно кількості антидепребути покриті цукром або ентеросолюбільним поксанту, введеної суб'єкту-тварині, як якби вводили риттям стандартними способами. тільки його. Для парентеральних препаратів носій звичайЗвичайно для добових пероральних доз актино містить стерильну воду, хоча можуть бути вних сполук, об'єднана загальна доза одного або включені в неї інші інгредієнти, наприклад, для декількох аналептиків і одного або декількох антитаких цілей, як сприяння розчиненню або для кондепресантів буде приблизно від 0,01мг/кг на день сервації. Можна також одержати ін'єктовані судо приблизно 2000мг/кг на день. Передбачається, спензії, в цьому випадку можна застосовувати відщо будуть ефективні внутрішньовенні дози в діаповідні рідкі носії, суспендуючі агенти і тому пазоні приблизно від 1 до 1000мг/см3 на день. подібне. У деяких варіантах здійснення даного винахоВ одному з варіантів здійснення фармацевтиду, відповідне масове співвідношення аналептика чна композиція згідно з даним винаходом може до антидепресанту може бути від 0,01:1 до 1:1, до бути введена в формі таблетки або капсули або 100:1, можливо 1000:1. У деяких варіантах здійсіншої відповідної стандартної лікарської форми. нення масове відношення може бути від 1:1 до 7:1, Таблетка або капсула згідно з даним винаходом до 10:1, найбільш переважно від 1:1 до 5:1. може містити один або декілька нижченаведених Лікарська форма, що містить описану вище кінеактивних інгредієнтів: безводну лактозу, заздалькість аналептика (наприклад, модафінілу) і одну легідь клейстеризований крохмаль, мікрокристаліабо декілька антидепресантів, може забезпечити у чну целюлозу, натрієву сіль гліколяту крохмалю, пацієнта послаблені симптоми стомлюваності, а стеарат магнію, очищену воду, карнаубський віск, також поліпшену діяльність при неспанні, як покагідроксипропілметилцелюлозу, діоксид титану, зано впливами на стомлюваність, енергію, активполіетиленгліколь, синтетичний оксид заліза і поність і пізнавальну функцію (наприклад психомолісорбат 80 і так далі. торна затримка). Відповідно до цього, фармацевтичні компози6. Одержання композиції згідно з даним винації тут будуть містити, на стандартну дозу, наприходом клад, таблетку, капсулу, порошок для ін'єкції, чайДля одержання фармацевтичної композиції за ну ложку, супозиторій і тому подібне, приблизно даним винаходом аналептик, що включає, але не від 5 до приблизно 1000 мг або більше аналептика обмежується ним, модафініл, і антидепресант, що і антидепресанту. В одному з варіантів здійснення включає, але не обмежується перерахованим, кожна окрема дозована одиниця (або стандартна один або декілька описаних вище антидепресандоза) включає як певну кількість аналептика, так і тів, можуть бути безпосередньо змішані. Суміш визначену кількість антидепресанту. У такому ваможе додатково, але не обов'язково, включати ріанті здійснення не обов'язково, щоб кожна окрефармацевтичний носій відповідно до звичайних ма дозована одиниця включала ефективну кільспособів одержання фармацевтичного препарату, кість, оскільки загальна кількість лікарського носій може приймати різноманітні форми в залежзасобу, що вводиться пацієнту, є ефективною кільності від форми препарату, необхідного для ввекістю кожного з них. Тому, наприклад, для пацієнта дення, наприклад, перорального введення, ввеможе вимагатися 2 або більше одинарних дозовадення супозиторіями або парентерального них одиниць для одержання ефективних кількосвведення. Кількість кожного активного компонента тей обох агентів. в композиції може відповідати описаній вище кільПри введенні препарати винаходу застосовукості. Фармацевтично прийнятні носії включають ють в фармацевтично прийнятних кількостях і в стабілізатори, зв'язувальні речовини, наповнювачі, фармацевтично прийнятних композиціях. Такі предезінтегратори, змащувальні речовини, покриття, парати звичайно містять солі, буферні агенти, конпідсолоджуючі речовини, коригенти, барвники, серванти, сумісні носії і, необов'язково, інші терарозріджувачі і так далі. Така композиція при застопевтичні інгредієнти. При застосуванні в медицині суванні для терапії депресивного порушення, що солі повинні бути фармацевтично прийнятними, переважно, може включати в себе терапевтично але фармацевтично неприйнятні солі можна приефективні кількості аналептика і антидепресанту. датним чином застосовувати для одержання їх При одержанні композицій в пероральній ліфармацевтично прийнятних солей, вони не викарській формі можна застосовувати будь-яке із ключені з об'єму винаходу. Такі фармакологічно і звичайних фармацевтичних середовищ. Так для фармацевтично прийнятні солі включають, але не рідких пероральних препаратів, таких як, наприобмежуються перерахованим, солі, одержані з клад, суспензії, еліксири і розчини, відповідні носії і наступних кислот: хлористоводневої, бромистоводобавки включають воду, гліколи, масла, спирти, дневої, сірчаної, азотної, фосфорної, малеїнової, коригенти, консерванти, фарбувальні агенти і тому оцтової, саліцилової, п-толуолсульфонової, винподібне, для твердих пероральних препаратів, ної, лимонної, метансульфонової, мурашиної, матаких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, лонової, янтарної, нафталін-2-сульфонової і бенвідповідні носії і добавки включають крохмаль, золсульфонової. Крім того, фармацевтично цукор, розріджувачі, гранулювальні агенти, змащуприйнятні солі можуть бути одержані у вигляді вальні речовини, зв'язувальні речовини, дезінтегсолей лужних або лужноземельних металів, таких руючі агенти і тому подібне. Внаслідок легкості їх як солі натрію, калію або кальцію. введення, таблетки і капсули являють собою найВідповідні буферні агенти включають: оцтову більш відповідну пероральну лікарську форму, в кислоту і сіль (1-2 мас/об.%), лимонну кислоту і 11 89753 12 сіль (1-3 мас/об.%), борну кислоту і сіль (0,5-2,5 ластикові системи; системи на основі пептидів; мас/об.%) і фосфорну кислоту і сіль (0,8-2 воскові покриття, пресовані таблетки, в яких замас/об.%). Відповідні консерванти включають хлостосовують звичайні зв'язувальні агенти і ексципірид бензалконію (0,003-0,03 мас/об.%), хлорбутаєнти, частково розплавлені імплантати і тому подінол (0,3-0,9 мас/об.%), парабени (0,01-0,25 бне. Крім того, можна застосовувати системи мас/об.%) і тіомерсал (0,004-0,02 мас/об.%). доставки у вигляді виробу на основі насоса, деякі з Доза може бути коректована відповідним чияких пристосовані для імплантації. ном для досягнення необхідних рівнів лікарського Інший варіант здійснення даного винаходу засобу локально або системно. Як вказано вище, пропонує набір або пристрій, який може полегшити звичайно добові пероральні дози активних сполук введення кількості аналептика і антидепресанту складають приблизно від 0,01 мг/кг на день до для лікування депресивного порушення. Зокрема, 2000 мг/кг на день. У випадку, коли реакція у сунабір згідно з даним винаходом включає щонайб'єкта є недостатньою при таких дозах, можна заменше одну лікарську форму, що містить аналепстосовувати навіть більш високі дози (або ефектитик, що включає, але не обмежується ним, модавні більш високі дози іншим, більш локалізованим фініл, і окрему лікарську форму, що містить шляхом доставки) до ступеня, який дозволяє досящонайменше один антидепресант. Один відповідгнути толерантності. Безперервне дозоване внутний набір згідно з даним винаходом включає в рішньовенне введення протягом, наприклад, 24 себе блістерну упаковку, що має стандартну дозу годин або введення багатьох доз на день пропомодафінілу і окрему стандартну дозу антидепренується для досягнення відповідних системних санту. Найбільш переважно, стандартна доза морівнів сполук. дафінілу включає 50, 75, 100 або 200 мг таблетки Прийнятними є різні шляхи введення. Конкремодафінілу і стандартна доза антидепресанту тний вибраний спосіб введення буде залежати, включає 10, 20, 30, 40 або 50 мг таблетки антидезвичайно, від конкретного вибраного лікарського пресанту. Набір або пристрій може включати тазасобу, тяжкості патологічного стану, що піддаєтькож інструкції, що відносяться до введення аналеся лікуванню, і дози, необхідної для терапевтичної птика і антидепресанту. Інструкції, переважно, ефективності. Способи даного винаходу, загалом, забезпечують керівництво для однієї або декількох можуть здійснюватися на практиці із застосувансхем введення, вказаних нижче. ням будь-якого способу введення, який є прийнятАналептик і/або антидепресант може бути ним в медицині, причому це означає будь-який присутнім в будь-якій відповідній лікарській формі, спосіб, який забезпечує ефективні рівні активних що включає, без обмеження перерахованим, твесполук без продукування клінічно неприйнятних рді лікарські форми, що включають таблетки, капнегативних дій. Такі способи введення включають сули, пілюлі, пастилки, каше і тому подібне, і/або в себе пероральні, ректальні, сублінгвальні, місцерідкі лікарські форми, такі як пероральний еліксир ві, назальні, черезшкірні або парентеральні шляхи. або рідина для внутрішньовенного введення. ЛіТермін «парентеральний» включає в себе підшкіркарська форма аналептика може бути такого ж ний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або типу, як і у антидепресанту, або іншого типу. інфузійний шлях. Ще в одному варіанті здійснення даний винаКомпозиції можуть бути відповідним чином хід включає систему для черезшкірної доставки представлені у вигляді стандартної лікарської фолікарського засобу ("TDDS"). TDDS, придатні для рми і можуть бути одержані будь-яким з способів, застосування у винаході в формі пластиру, звидобре відомих в галузі фармації. Загалом, компочайно містять щонайменше (1) задній шар і (2) зиції одержують змішуванням сполук з утворенням носій, виготовлений з ефективною кількістю антиоднорідної або тісної асоціації їх з рідким носієм, депресанту і, необов'язково, модафінілу. тонкоподрібненим твердим носієм або обома і Переважні пластири включають (1) пластир потім, якщо треба, формуванням продукту. матричного типу; (2) пластир резервуарного типу; Композиції, придатні для перорального вве(3) багатошаровий пластир типу лікарського засодення, можуть бути представлені у вигляді дисбу в адгезиві і (4) монолітний пластир типу лікаркретних одиниць, таких як капсули, каше, таблетки ського засобу в адгезиві (публікація Ghosh, T.K.; або коржика, причому кожна містить задану кільPfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical кість активної сполуки. Інші композиції включають Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. суспензії у водних рідинах або неводних рідинах, 249-297, включена тут як посилання). Такі пластитаких як сироп, еліксир або емульсія. ри звичайно є комерційно доступними. Інші системи доставки можуть включати сисДля практичного застосування винаходу особтеми доставки з пролонгованим вивільненням, ливо переважними є пластири матричного типу уповільненим вивільненням або безперервним або типу лікарський засіб в адгезиві. Більш перевивільненням. Такі системи можуть дозволити важним пластиром типу лікарського засобу в адгеуникнути повторного введення активних сполук зиві є монолітний тип. винаходу, підвищити зручність для суб'єкта і лікаМожна також застосовувати черезшкірні сисря. Вони включають системи на основі полімерів, теми доставки лікарського засобу, інші, ніж стантаких як полімолочна і полігліколева кислота, подартні пластири. Вони включають, наприклад, сисліангідриди і полікапролактон; неполімерні систетеми осмотичного насоса, ультразвукові системи, ми, які є ліпідами, що включають стерини, такі як мазі, пасти, гелі, порошки, що містять лікарські холестерин, складні ефіри холестерину, і жирні засоби, креми, лосьйони, аерозолі, спреї, піни, кислоти або нейтральні жири, такі як моно-, ди- і утримуючі лікарські засоби адгезиви і тому подібтригліцериди, системи вивільнення гідрогелю; сине. 13 89753 14 7. Спосіб лікування/терапії проведене за 72 години, переважно за 48 годин, А. Схеми введення і хронометрування лікубільш переважно за 24 години, найбільш переважвання аналептиком і антидепресантом но за 1 годину або за миті після початкового ввеАналептик і антидепресант можуть бути об'єддення антидепресанту. У цій схемі хронометрунані разом в одинарну стандартну дозу, але мовання модафініл вводять приблизно в той же жуть бути також введені окремо у вигляді двох або самий час, що і антидепресант, але після щонайбільше окремих доз. менше одного введення антидепресанту. Після Таким чином, в деяких варіантах здійснення початкового дозування аналептика дозування винаходу лікування порушення, що відноситься до аналептика і антидепресанту можна продовжити депресії, може бути проведено за допомогою зазвичайним чином. В одному особливо переважностосування роздільних лікарських форм - однієї му варіанті здійснення початкове введення аналеабо декількох доз аналептика і однієї або декільптика і подальше введення аналептика може бути кох доз антидепресанту. Відповідно до цього, доза виконане за допомогою застосування однієї стананалептика може бути введена у час, відмінний від дартної дози, що включає в себе як аналептик, так часу введення дози антидепресанту, або одночасі антидепресант. но з нею (тобто введення дози аналептика провоУ наступному варіанті здійснення початкове дять протягом менше ніж 1 години, до або після введення аналептика пацієнту може мати місце введення антидепресанту). Однак, якщо потрібне і/або може продовжуватися після закінчення тераодночасне введення, введення аналептика і антипії антидепресантом. Це, переважно, виконують депресанту можна також провести за допомогою введенням кількості аналептика пацієнту, і ввезастосування однієї стандартної дози, що включає дення можна продовжити протягом 1, 2, 5, 10, 20 в себе як аналептик, так і антидепресант. або 30 днів або більше після припинення терапії У пацієнтів, які починають антидепресивну теантидепресантом. рапію, тобто пацієнтів, які проходили лікування У варіанті здійснення, в якому аналептик і анантидепресантами, або пацієнтів, які не проходили тидепресант знаходяться в різних лікарських форлікування антидепресантом протягом приблизно 1 мах, введення аналептика може, переважно, мати тижня, 2 тижнів, більше переважно приблизно 4 місце за миті або менше ніж за 1 годину, або менабо більше тижнів, лікарська форма, що містить ше ніж за 5 годин, або менше ніж за 24 години, або аналептик, може бути введена до часу початковоменше ніж за 48 годин, або менше ніж за 72 годиго введення антидепресанту і/або приблизно в той ни до або після введення антидепресанту, якщо не же самий час. У такому варіанті здійснення одне вказано особливо, визначеним способом лікуванабо декілька введень аналептика може бути проня, вказаним нижче. ведено за 72 години, переважно за 48 годин, більш В. Зниження часу початку дії антидепресанту переважно за 24 години, найбільш переважно за 1 Проміжок часу між початком терапії антидепгодину або миті до початкового введенресантом і послабленням депресивних симптомів ня/дозування антидепресанту. Після початкового може бути скорочений. В одному з варіантів здійсвведення аналептика і антидепресанту подальше нення даного винаходу депресивні симптоми модозоване введення аналептика і антидепресанту жуть бути полегшені після початку введення анаможна продовжити при звичайній швидкості, налептика, що включає, але не обмежується ним, приклад, звичайно вводять одну або дві дози по модафініл, до або під час терапії антидепресантом 50, 75, 100-200 мг модафінілу на день і 10, 20, 30, або за допомогою наступної однієї або декількох 40, 50 мг антидепресанту на день. Крім того, після схем хронометрування, вказаних вище. початкового введення антидепресанту дозування Час поліпшення стану може бути від 1, 2, 4, 7, аналептика і антидепресанту можуть бути прове10 і 14 днів відносно терапії тільки антидепресандені в роздільних лікарських формах або у вигляді том. однієї стандартної дози. Однак, якщо доза аналепУ наступному варіанті здійснення даний винатика повинна бути введена перед подальшим дохід включає спосіб зниження часу початку дії антизуванням антидепресанту, для кожного переваждепресанту у суб'єкта-тварини. Спосіб включає ними є роздільні лікарські форми. стадію попередньої обробки суб'єкта ефективною Крім того, у пацієнтів, які по суті не приймали кількістю одного або декількох аналептиків, що антидепресанти, початкове введення аналептика включають, але не обмежуються вказаним, модаможе співпадати або може бути майже одночасфініл, і/або спільного введення ефективної кільконим з початковим введенням антидепресанту. Це сті одного або декількох аналептиків, що включаможна виконати за допомогою застосування розють в себе, але не обмежуються вказаним, дільних лікарських форм аналептика і антидепремодафініл з антидепресантом. Кількість аналептисанту, які можуть бути потім введені разом однока і тривалість попередньої терапії може варіювачасно (тобто за 1 годину або менше до або після ти від суб'єкта до суб'єкта. Однак, переважно, щоб введення антидепресанту) або за допомогою захронометрування введення аналептика відповідастосування однієї стандартної дози, що включає в ло одній або декільком схемам хронометрування, себе як аналептик, так і антидепресант, як вказано вказаним нижче. вище. В одному варіанті здійснення кількість аналепКрім того, аналептик, що включає, але не обтика включає ефективну кількість модафінілу, звимежується ним, модафініл, можна також ввести чайно приблизно від 100 мг до приблизно 200 мг пацієнту, який вже одержав щонайменше початкомодафінілу, що вводиться один або два рази на ву дозу антидепресанту. В одному з варіантів здійдень протягом періоду менше ніж 2 дні, переважно снення початкове введення аналептика може бути менше ніж 10 днів, до початкової терапії антидеп 15 89753 16 ресантом, з яким бажано мати зниження часу посанту, яка ефективна для лікування депресивного чатку дії. В іншому варіанті здійснення перше ввестану, тобто кількість модафінілу і/або антидепредення аналептика може бути проведене за 72 госанту, яка здатна знизити, полегшити або виклюдини, переважно за 48 годин, більш переважно за чити деякі симптоми, пов'язані з депресією або 24 години, найбільш переважно за 1 годину або за антидепресивною терапією. миті до початку введення антидепресанту. Як укаТермін «фармацевтична композиція», що зазано вище, введення аналептика можна також стосовується тут, означає лікарський засіб для необов'язково продовжувати під час терапії антизастосування при лікуванні ссавця, яка містить депресантом. модафініл, одержаний способом, який є придатАналептик може бути введений пероральним, ним для подальшого введення ссавцеві. Фарманазальним, ректальним, внутрішньовенним, епідуцевтична композиція за винаходом може також, ральним, внутрішньочеревинним, підшкірним, внуале не обов'язково, включати нетоксичиий фарматрішньом'язовим або підоболонковим шляхом. цевтично прийнятний носій. Фармацевтична комВизначення позиція може включати також активний в масі моТермін «частинка», що застосовується тут, відафініл для одержання лікарських форм. дноситься до агрегованої фізичної одиниці похідФармацевтична композиція може включати також ного ацетаміду, тобто шматочка або гранули ацемодафініл в комбінації з іншим активним інгредієнтаміду. том, переважно і з антидепресантом, більш переТермін «приблизно», що застосовується тут, важно SSRI. означає плюс або мінус десять процентів вказаної Приклад величини, так що «приблизно 20 мг» означає 18Відповідних пацієнтів заздалегідь діагностува22 мг. ли на MDD (один епізод або епізоди, що повторюТермін «складається по суті з», що застосовуються), чотири пацієнти мали значну стомлювається тут, відноситься до випадку виключення інність (оцінку в балах по шкалі ступеня ших активних інгредієнтів, але включення ексципістомлюваності [FSS], більш високу ніж 4 або рівну єнтів і додаткових кількостей активного інгредієнта 4), їх не піддавали терапії антидепресантом протяз урахуванням розкладання або подібного явища. гом 4 тижнів або більше ніж 4 тижні. Пацієнтів оціТермін «ефективна кількість», що застосовунювали при скринінгу початкового рівня (показано ється тут, є кількістю модафінілу і/або антидепрев таблиці 1) і через 1, 2, 3, 4, 5 і 6 тижнів. Таблиця 1 Характеристики пацієнте і у базової лінії Модафініл + флуоксетин + пароксетин (N = 29) 36,2 (8,6) 173,1 (57,5) Середній вік; роки (SD) Середня маса; фунти (3D) Стать; n (%) жіноча 21 (72,4) Раса; n (%) індо-європейська 19(65,5) Середнє число років із захворюванням (SD) 2,7 (3,9) Середня оцінка в балах HAMD-21 (SD) 22,6 (4,9)* Середня оцінка в балах HAMD-31 (SD) 29,9 (7,4)* Середня оцінка в балах FSS (SD) 5,2 (0,8)* Середня оцінка в балах ESS (SD) 10,3(4,9) *N=28 ESS = Шкала сонливості Epworth; FSS = Шкала ступеня стомлюваності; HAMD = Шкала індексу Гамільтона для депресії; SD = стандартне відхилення; VAS = Візуальна аналогова шкала Пацієнтів потім починали лікувати комбінацією SSRI і модафінілу. Спочатку модафініл вводили в кількості 100 мг/день протягом 3 днів і потім титрували до 200 мг/день в залежності від реакції у відповідь і переносимості. Терапію SSRI проводили або флуоксетином, або пароксетином, що вводиться при 20 мг/день протягом 6 тижнів. 1. Оцінки симптомів Зміни депресивних симптомів аналізували із застосуванням HAMD-31, кожний з яких записували на відеоплівку і незалежно оцінювали і прово дили загальну оцінку в балах по шкалі HAMD-21. Проводили також аналізи загальної оцінки в балах по шкалі HAMD-21 для оцінки реакції у відповідь і ступенів ремісії. Зміни в стомлюваності аналізували із застосуванням шкали FSS. Реакцію на стомлюваність визначали як оцінку в балах по шкалі FSS менше ніж 4, при кожному візиті після базової лінії. Оцінка в балах по FSS більше ніж 4 або рівна 4, означає патологічні рівні стомлюваності. Суб'єктивну сонливість оцінювали із застосуванням шкали сонливості Erworth (ESS). Оцінка в балах по шкалі ESS більше ніж 10 або рівна 10, означає патологічні рівні сонливості. Симптоми, пов'язані з депресією, що включають стомлюваність, настрій, 17 89753 18 мотивацію і зосередження, оцінювали із застосуРеакцію у відповідь, що визначається як більванням візуальної аналогової шкали (VAS), що ше ніж 50% зниження оцінки в балах по шкалі оцінюється пацієнтом. HAND-21 відносно початкового рівня, досягалася 2. Моніторинг безпеки 42% пацієнтів за 2 тижні, 65% за 4 тижні і 79% за 6 Безпеку аналізували реєстрацією всіх повідотижнів, як показано на фіг. 2. Ремісія депресивних млених негативних випадків на день початку лікусимптомів, що визначається як така, що дорівнює вання, їх типу, тяжкості і взаємозв'язків для ви7 або менше ніж 7, по шкалі HAMD-21, досягалася вчення лікарської терапії. Під час вивчення 12% пацієнтів за тиждень, 39% пацієнтів за 2 тижпроводили фізичне обстеження, визначали показні, 44% пацієнтів за 4 тижні і приблизно 58% пацієники життєво важливих функцій і проводили клінінтів за 6 тижнів (фіг. 2). чні лабораторні тести. 5. Безпека і переносимість 3. Статистики Модафініл як допоміжний засіб був добре пеБезперервні змінні аналізували із застосуванреносимим. Серед п'ятдесяти дев'яти процентів ням парного t-критерію для нормально розподіле(17/29) пацієнтів був виявлений щонайменше один них даних або знакового рангового критерію Уілконесприятливий випадок. Несприятливими випадксона для ненормально розподілених даних. ками, що найчастіше спостерігаються, були нудота Число пацієнтів з реакцією у відповідь (визна(41%) і головний біль (24%). чається як >50% зниження в HAMD-21) і число Несприятливі випадки були від слабих до попацієнтів з послабленням симптомів (визначається мірних по тяжкості, під час вивчення не спостеріяк оцінка в балах менше ніж 7 або рівна 7 в HAMDгалися серйозні несприятливі випадки. У показни21 при будь-якому візиті після початкового рівня) ках життєво важливих функцій, змінах маси тіла, аналізували із застосуванням знакового рангового ЕКГ (ECG) або лабораторних параметрах не було критерію Уілкоксона. Пацієнтів, які одержують щовиявлено клінічно значущих змін. Двадцять три з найменше 1 дозу лікарського засобу для вивчення, 29 (79%) пацієнтів завершили участь в дослідженвключали в аналіз безпеки. ні. Три пацієнти в групі, що приймали модафініл і Для підсумовування показників безпеки застофлуоксетин, припинили участь в дослідженні внасовували описову статистику. Характеристики послідок пов'язаних з лікуванням несприятливих вичаткового рівня всіх пацієнтів підсумовані в таблипадків: в одного була виявлена ажитація, анорекці 1. сія і головний біль; в іншого був виявлений Пацієнтів, які одержували щонайменше 1 дозу головний біль і аномальне мислення і у третього модафінілу і мали щонайменше 1 вимірювання була виявлена інсомнія, блювання і нервозність. ефективності після початкового рівня, оцінювали Один пацієнт був виключений через недотримання на ефективність (N=28). Двадцять дев'ять пацієнпротоколу. Два пацієнти були втрачені для податів були доступні для оцінки безпеки. льшого лікарського спостереження. 4. Результати лікування На основі вказаного вище виявлено, що моМодафініл в поєднанні з SSRI значно поліпшудафініл є швидко діючим і ефективним допоміжвав симптоми депресії за 1 тиждень після початку ним лікарським засобом при лікуванні залишкових лікування, як показано зменшеннями, відносно симптомів у пацієнтів з депресією і значною стомпочаткового рівня, в середній загальній оцінці в люваністю, модафініл може забезпечити більш балах по шкалі HAMD-21 (фіг. 1A). Статистично сильну допоміжну дію при застосуванні в комбіназначуще зменшення в середній загальній оцінці в ції з терапією SSRI на початку, і така терапевтична балах по шкалі HAMD-21 відносно початкового стратегія може привести до більш швидкого зменрівня прогресувало до 6 тижнів. Модафініл в поєдшення множинних параметрів симптомів загальнонанні з SSRI значно знижував середню загальну го депресивного розладу (MDD). оцінку в балах по шкалі HAMD-21 відносно початХоча даний винахід описаний з посиланням на кового рівня за 1 тиждень після початку лікування і певні варіанти здійснення, очевидно, що іншими прогресував до 6 тижнів (фіг. 1B). фахівцями в даній галузі можуть бути розроблені Середня оцінка в балах HAMD-1 чотирнадцяти інші варіанти здійснення і варіанти даного винахопацієнтів, що оцінюються, була 31,72+/-7,28. Моду, що не виходять за межі даної суті і об'єму видафініл в комбінації з флуоксетином або пароксенаходу. Прикладена формула винаходу призначатином значно поліпшував загальну оцінку в балах ється для тлумачення, як така, що охоплює всі такі HAMD-31 за 1 тиждень лікування (в середньому варіанти здійснення і еквівалентні варіанти. Крім 9,47+/-12,06; р