Композиція для лікування розсіяного склерозу (варіанти)

Реферат: Винахід належить до галузі хіміко-фармацевтичної промисловості та галузі психоневрології, зокрема до засобів для лікування розсіяного склерозу, і стосується фармацевтичної композиції у формі таблетки, придатної для сублінгвальної, букальної доставки або доставки через слизову ясен (Z)-2-ціано-3-гідрокси-бут-2-еноік кислоти-(4'трифторметилфеніл)-аміду (Терифлуноміду) як діючої речовини. UA 113644 C2 (12) UA 113644 C2 UA 113644 C2 Винахід належить до галузі хіміко-фармацевтичної промисловості та до галузі психоневрології, зокрема до нових лікарських засобів для лікування розсіяного склерозу. Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт (Z) -2ціано-3-гідрокси-бут-2-еноік кислоти- (4'-тріфторметілфеніл) -амід (Aubagio ™ - Терифлуномід), 5 10 15 20 25 30 35 40 згідно з формулою (I): Попередній рівень техніки Терифлуномід є активним метаболітом, що має імуномоделюючу, протиревматичну властивість 5-метил-N- [4- (трифторометил) феніл] -ізоксазол-4-карбоксамідів (лефлуномід), відповідно до формули II: Лефлуномід було розкрито в патенті US №4087535. У патенті US №4284786 було розкрито, що дане з'єднання може бути використано для лікування розсіяного склерозу. Терифлуномід за патентом US №4965276 використовують у лікуванні реакцій "трансплант проти господаря". Патент US №5459163 та патент US №5679709 розкривають композиції на основі терифлуноміда, застосовувані для лікування аутоімунних захворювань, зокрема, червоного вовчака. Терифлуномід виявляє антипроліферативний вплив на широкий спектр імунних клітин і клітинних ліній [Cherwinski Н. М., etal., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 272: 460-8; Prkash A., etal., Drugs 1999; 58 (6): 1137-66; Bartlett R. R. etal., AgentAction 1991; 32 (1-2): 10-21). Також інгібує фермент дигидратдегідрогеназу, фермент, необхідний для синтезу піримідинів (Bruneau JM, etal., Biochem.J. 1998; 36: 299-303]. Теріфлюномід згадано в патенті US №6794410 як метод лікування пацієнтів, що мають захворювання розсіяного склерозу. РОЗСІЯНИЙ СКЛЕРОЗ - хронічне захворювання центральної нервової системи часто з прогресуючим перебігом. При розсіяному склерозі вражаються головний мозок, зорові нерви, спинний мозок, що призводить до порушення відповідних функцій організму. Хвороба характеризується утворенням хаотично розсіяних вогнищ демієлінізації – втрати мієліну, речовини, які покриває аксони нервових волокон, що призводить до порушення іннервації. Розсіяний склероз зазвичай починається в молодості, але може проявитися в будь-який період від 15 до 60 років. Жінки більш схильні до захворювання, ніж чоловіки. Найвища захворюваність - серед осіб білої раси, що живуть в помірному кліматі. Хвороба не передається у спадок. У списку причин повної інвалідності у продуктивному періоді життя розсіяний склероз посідає третє місце – після травм і ревматологічних захворювань. Розсіяний склероз має непередбачуваний перебіг. Іноді він протікає доброякісно, із загостреннями і ремісіями, але можливо і стрибкоподібне або неухильне прогресування захворювання. В перші роки хвороби загострення часто змінюються спонтанними, тобто, без будь-якого лікування, ремісіями, що ускладнює оцінку ефективності того чи іншого препарату. Середня тривалість життя від початку хвороби становить приблизно 35 років. Класифікують чотири типи клінічних моделей хвороби [SL Hauserand D. Е. Goodkin, multipleSclerosisandOtherDemyelinatingDiseasesinHarrison'sPrinciples of InternalMedicine 14th Edition, vol. 2, McGraw-Hill, 1998, pp. 2409-2419]: 1. ремітуючий, 2. вторинно-прогресуючий, 3. первинно-прогресуючий, 4. прогресивно-рецидивуючий. 1 UA 113644 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Точна етіологія розсіяного склерозу невідома, проте є підстави вважати, що розсіяний склероз може виникнути в результаті взаємодії ряду несприятливих зовнішніх і внутрішніх факторів. До несприятливих зовнішніх факторів відносять вірусні та/або бактеріальні інфекції; вплив токсичних речовин і радіація (у тому числі сонячна); особливості харчування; геоекологічне місце проживання; травми; часті стресові ситуації. Генетична схильність до розсіяного склерозу, ймовірно, пов'язана з поєднанням у даного індивідуума декількох генів, що обумовлюють порушення, насамперед у системі імунорегуляції. Оскільки причина не виявлена, отже, етіотропне лікування відсутнє. Основним впливом залишається патогенетичне лікування, яке спрямоване, насамперед, на купірування активного аутоімунного запального процесу, наслідком якого є деміелінізація. При лікуванні загострень і прогресуючому перебігу розсіяного склерозу застосовують кортикостероїдні (КС) препарати, адренокортикотропний гормон (АКТГ) і його аналоги. Це преднізолон, метилпреднізолон, метипредмедрол, метилпреднизолонасукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Зазначені препарати скорочують тривалість і вираженість запального процесу, мають імуносупресивну дію. Терапевтичні підходи до лікування розсіяного склерозу не мають вираженого успіху. Хоча вони і дозволяють отримати пацієнтам обмежену користь, але, як правило, пов'язані з потенційно можливими серйозними побічними діями. Варто відзначити, що ефективніших і безпечніщих препаратів на поточний момент офіційно, немає. Введення препаратів інтерферону забезпечувало ефективність в лікуванні розсіяного склерозу, сприятливі впливи, відмічені в цьому випадку, пов'язують з впливами інтерферонів на імунну систему. Але оскільки сприятливий вплив виявляється реалізованим лише для частини підгрупи пацієнтів, спеціально відібраних для лікування, проблема, пов'язана з недостатнім контролем над хворобою за допомогою вищевказаних препаратів, залишається невирішеною. Обмежена ефективність сучасної терапії з використанням імуномодуляторів для лікування розсіяного склерозу, ймовірно, пов'язана з нездатністю зазначених засобів впливати на дегенерацію олігодендрогліальних клітин, нейронів і аксонів, асоційованою з цією хворобою. Як найближчий аналог може бути вказана композиція, що стосується твердих лікарських форм, які містять терифлуномід 1-30 % або його сіль, 9-40 % дезінтегранту, 0,1-2 % сполучного, 1-20 % змащуючого агента, 0,1-0, 5 % кислотного компонента і розріджувач – решту, причому, в кращому варіанті розріджувач не включає колоїдний діоксид кремнію (міжнародна заявка WO 2011/032929). Відзначається, що тверді лікарські форми можуть бути в будь-якій формі: оральній, сублінгвальній, буккальній, трансдермальній, інграназальній, ректальній і т.п. Однак відсутні приклади швидкодиспергуючих твердих форм, придатних для сублінгвальної, буккальної або доставки через слизову ясен активної речовини. Розкриття винаходу Задача даного винаходу – розширення арсеналу ефективних лікарських засобів, зручних для застосування особам з діагнозом розсіяний склероз, особливо з порушеннями функції ковтання, що мають виражену фармакологічну активність для лікування розсіяного склерозу, високу терапевтичну ефективність, ослаблення небажаних побічних ефектів, знижують собівартість лікування. Задача вирішується варіантами композицій, що містять у вигляді активного початку терифлуномід або фармацевтично прийнятні солі та цільові допоміжні добавки, у вигляді твердих ородиспергуючих форм, придатних для сублінгвальної, буккальної доставки або доставки через слизову ясен. Термін відповідає наступному визначенню: "Таблетка, яка при розміщенні в рот перед проковтуванням диспергується" (Pharmeuropa, том 10, №4, грудень 1998 року, стр.547). Ефект ородиспергуючої форми – немає необхідності запивати її водою, розсмоктувати або пережовувати. Така форма розпадається в присутності невеликої кількості слини, як правило, в межах хвилини, можливо, триваліше, якщо того вимагають особливості терапевтично активної речовини. Відомо, що люди з діагнозом "Розсіяний Склероз", можуть мати порушення ковтання. Таким чином, застосування таких форм доставки може сприяти схильності до терапії і, як наслідок, досягненню терапевтичних ефектів. Оскільки дане захворювання має затяжний характер, то зручність і простота застосування виступають значущим фактором. Винахід здійснюється у вигляді фармацевтичної композиції у формі таблетки, придатної для сублінгвальної, буккальної доставки або доставки через слизову ясен діючої речовини, яка характеризується тим, що вона містить як діючу речовину терифлуномід або фармацевтично прийнятну сіль, як цільові добавки лактозу або її суміш з лудипрес LCE, целюлозу 2 UA 113644 C2 мікрокристалічну та/або гіпромелозу, колідон VA-64, крохмаль, бенецел МР-824, принаймні, один антифрикційний агент, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. %: Терифлуномід 3,0-13,5 Лактоза або її суміш з 48,5-60,0 лудипрес LCE Крохмаль 7,0-16,0 Мікрокристалічна целюлоза та/або гіпромелоза 20,0-30,0 Колідон VA-64 3,5-4,5 Антифрикційний агент 0,8-2,4 Бенецел МР-824 решта 5 10 15 Спосіб отримання таблеток. У реактор завантажують терифлуномід, гранули лактози (або її суміш з лудипрес)/крохмаль. Отриману суміш подають у змішувач, додають мікрокристалічну целюлозу та/або гіпромелозу, зволожують розчином колідон VA-64, гранулюють. Гранулят сушать при 400 °C до вмісту залишкової вологи 3-4 %. Проводять суху грануляцію. Грануляцію здійснюють шляхом подачі крізь сито з отворами 1,2-2 мм і завантажують у змішувач, опудрюючи суміш антифрикційним агентом і бенецелом 15 МР-824. Суміш аналізують ВЕРХ методом. У разі позитивних даних передають на етап таблетування. Таблетування проводять на пресі, використовуючи двоопуклі пуансони діаметром - 16 мм (напівглибока сфера), але не обов'язково, і з можливістю друку логотипа на одній стороні. Інший варіант винаходу являє собою фармацевтичну композицію у формі таблетки, придатної для сублінгвальної, букальної доставки або доставки через слизову ясен діючої речовини, яка характеризується тим, що вона містить як діючу речовину терифлуномід або фармацевтично прийнятну сіль, як цільові добавки лактозу, крохмаль, багатоатомний спирт, вибраний з групи: маніт, сорбіт, мальтит, ксиліт, еритрит, лактит, ароматизатор, принаймні, один антифрикційний агент, підсолоджувач, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Терифлуномід 1,5-2,5 Маніт 16,56-33,5 Ароматизатор 1,5-4,0 Підсолоджував 0,50-1,0 Антифрикційний агент 0,50-1,0 Лактоза 49,0-61,0 Крохмаль 12,0-15,5 20 25 30 35 40 Спосіб отримання таблеток. У реактор завантажують терифлуномід, гранули лактоза/крохмаль. Отриману суміш подають у змішувач, додають багатоатомний спирт, ароматизатор, підсолоджувач, антифрикційний агент. Суміш аналізують ВЕРХ методом. У разі позитивних даних передають на етап таблетування. Таблетування проводять прямим пресуванням на пресі, використовуючи двоопуклі пуансони діаметром - 16 мм (напівглибока сфера), але не обов'язково, з можливістю друку логотипа на одній стороні. Терифлуномід може входити до складу композиції як у вигляді основи, так і у вигляді фармацевтично прийнятних солей, наприклад, солі калію, натрію, кальцію. Як крохмаль таблетки можуть включати крохмаль кукурудзяний, картопляний, модифікований. У переважному варіанті винаходу, в суміш включають одну або декілька підсолоджувальних речовин для поліпшення органолептичних властивостей і для стабілізації механічних властивостей одержуваної суміші. Підсолоджувачі повинні мати властивості, що не порушують показники диспергованості таблеток. Підсолоджувачі вибирають з групи цукрів, декстроза, мальтоза, фруктоза, мальтодекстрин. В одному з варіантів підсолоджувачем є аспартам. Як ароматизатор може використовуватися будь-який, придатний для орального використання фармацевтично прийнятний ароматизатор, наприклад, на основі ефірних масел, фруктових соків, ментол, цитраль, ванілін і т.п. Як антифрикційний агент можна використовувати стеаринову кислоту або її солі, такі як солі магнію, кальцію, аеросил, поліетиленоксид. З метою реалізації швидкодиспергуючої лікарської форми, можливо, але невиключно, змінювати ступінь його гідрофільності, за допомогою покриття колоїдною плівкою. Покриття плівкою здійснюють за допомогою різних речовин. Це похідні целюлози, зокрема 3 UA 113644 C2 5 10 15 20 25 30 35 гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, ацетофталат целюлози, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетилцелюлоза. У тому числі, різних сумішей, поліметакрилат, суміші полімерів целюлози та інших полімерів, такі, як полівінілпіролідон, що випускається, наприклад, під назвою "колідон" ®. Усі описані полімери, включаючи їх суміші, можливо використовувати разом з поліетиленгліколем. Покриття колоїдною плівкою здійснюється способами, але не виключно, у шарі скрапленого повітря, турбінним способом, мікроінкапсулюванням, коацервацією, екструзією з доданням сферичної або іншої необхідної форми. Застосовується також як технології покриття активної речовини, виготовлення драже. Дана технологія реалізується із застосуванням Цукрів або багатоатомних спиртів, які, при необхідності, змішують з плівкоутворюючими полімерними речовинами. Нанесення покриттів на таблетки має кілька позитивних моментів. 1. Естетичні: надання таблеткам гарного зовнішнього вигляду. 2. Практичні: покриття дає можливість збільшити механічну міцність таблеток, усунути неприємний смак і запах, також захищає від дії зовнішнього середовища, тобто: світла, вологи, кисню повітря, дозволяє уповільнити або пролонгувати дію лікарської речовини, зменшити або навіть уникнути агресивного впливу лікарської речовини на слизові оболонки стравоходу і шлунка. За даним винаходом, активну речовину змішують з допоміжними речовинами, такими, як суміш крохмалю і лактози у вигляді гранул. Варіанти, за якими отримують гранули, відрізняються. Це може бути сушка. За цим варіантом гранули одержують шляхом змішування лактози і крохмалю та їх подальше розпорошення. Склад гранул у твердій формі може варіювати залежно від дозування вхідної активної речовини. Гранули, переважно, становлять від 20 до 96 %, найбільш переважно від 40 до 90 % від зазначеної твердої форми. До складу твердої форми можна додавати барвники, коригенти смаку. Переважно, але необов'язково, включення органічних кислот, для отримання сублінгвальних таблеток з ефектом шипіння в ротовій порожнині, оскільки в ротовій порожнині відбувається легке шипіння таблетки, коли вона потрапляє у вологе середовище. Для реалізації використовують близько 5 % за вагою такої пари –кислота-основа, наприклад, лимонна кислота – бікарбонат натрію. Отримані тверді форми мають дисперсність у ротовій порожнині. Запропонована композиція з діючої і допоміжних речовин оптимальна і забезпечує отримання якісних таблеток, що мають швидкодиспергуючу дію в ротовій порожнині і терапевтичну дію активних речовин. Форми можуть диспергувати в ротовій порожнині протягом 2-3 хвилин. Кращий приклад здійснення винаходу Приклади складів композицій. Приклад 1. 40 45 50 Склад композиції мас. %: Терифлуномід 3,0 Лактоза 49,0 Крохмаль 9,4 Мікрокристалічна целюлоза 20,0 Колідон VA-64 3,5 Аеросил 0,8 Кальцію стеарат 0,8 Бенецел МР-824 13,5 Приклад 2. Склад композиції Терифлуномід Лактоза зЛудипресом Крохмаль Мікрокристалічна целюлоза гіпромелоза Колідон VA-64 Магніюстеарат Бенецел МР-284 Мас., % 13,5 48,5 9,5 та 20,0 3,0 1,6 3,9 4 UA 113644 C2 Оболонка Опадрой II 1 % від загальної ваги композиції Приклад 3. Склад композиції Терифлуномід Лактоза Крохмаль Мікрокристалічна целюлоза Колідон VA-64 Магніюстеарат Бенецел МР-824 5 Мас., % 3,0 60,0 7,0 20,0 4,5 1,0 4,5 Приклад 4. Склад композиції Терифлуномід Маніт Ментол Аспартам Магніюстеарат Лактоза Крохмаль Мас., % 2,5 33,5 1,5 0,50 0,50 49,5 12,0 Приклад 5. Склад композиції Терифлуномід Маніт Апельсиновий концентрат Декстроза Стеаринова кислота Стеарат магнію Лактоза Крохмаль Мас., % 2,0 16,50 3,5 0,50 0,5 0,5 61,0 15,5 10 Приклад 6. Склад композиції Терифлуномід Маніт М'ятне масло Мальтоза ПЕО Лактоза Крохмаль 15 20 Мас., % 1,5 20,0 1,5 1,0 1,0 59,5 15,5 У результаті отримують лікарські форми, що мають гарні технологічні властивості в процесі гранулювання і таблетування, а одержувані при цьому таблетки мають властивості, що задовольняють вимогам фармакопеї. Зокрема, розпад у воді не більше ніж 10 хвилин, переважно 3,8-5,7 хв; розчинення, "корзинка, що обертається" - 94,5 % (при необхідності - не менше 75 %). Таблетки з активним інгредієнтом мають високу біодоступність - 89,8 % при р> 0,95, що свідчить про ефективність фармацевтичного складу, що пропонується, з встановленим терміном придатності не менше 2 років. До суміші лактоза/крохмаль може бути додана глюкоза. Приклад 7. Дослідження фармакінетики Терифлуноміду проводилося на здорових щурах білої породи. Тварини проходили карантин. 5 UA 113644 C2 5 10 15 20 25 30 Після цього тварин розділили на 2 групи по 7 тварин. 1-й групі давали Терифлуномід (у вигляді порошку) в дозуванні 1мг/кг за допомогою внутрішньошлункового зонду. 2-й групі Терифлуномід вводили зафіксованій тварині шляхом розміщення в ротовій порожнині марлевого мішечка з Терифлуномідом, змоченого в солодкій воді (імітація сублінгвального/oraldispersable/букального введення) в тих самих дозуваннях, як і 1-й групі. Гепаринізовані зразки крові збиралися щогодини, а саме, через кожні 0, 1, 2, 4, 8, 12 годин у 1- й день і раз на день протягом 2, 4, 6, 8, 10 дня після прийому всередину в дозі 1 мг/кг терифлуноміду. Плазму центрифугуванням протягом 30 хвилин після відбору крові заморожували до проведення аналізів. Концентрації терифлуноміду були виміряні за допомогою ВЕРХ аналізу. Середній час присутності препарату в плазмі 27,6 годин при внутрішньошлунковому введенні і 25,9 годин при введенні через слизову ротової порожнини. Час напіввиведення Т1/2 при внутрішньошлунковому введенні дорівнювало 22,1 години і при введенні через слизову ротової порожнини 21,5 год. Сmax при внутрішньошлунковому введенні 4,7, у 2-й групі 5,6. При цьому AUC (площа під кривою) статистично не відрізнялися в обох групах. Ці дані дозволяють зробити попередній висновок про те, що шлях введення через слизову оболонку, хоч і відрізняється, але носить статистично значущі значення, крім максимальної концентрації при введенні через слизову оболонку ротової порожнини. Це дозволяє досягати максимальної концентрації значно більше, ніж при абсорбції через слизову шлунка і кишечника, що приводить до більш раннього настання терапевтичного ефекту. Отже, введення Терифлуноміду через слизову оболонку ротової порожнини дозволяє забезпечувати терапевтичний вплив на патологічний процес раніше, ніж при попаданні речовини через слизову шлунка і кишечника. Таким чином, подібне призначення дозволить пацієнтам, у тому числі таким, що страждають порушенням ковтання, швидше ефективно впливати на ступінь і вираженість захворювання і контролювати лікування клінічного фахівцеві. Промислова придатність Винахід застосовується як ефективний лікарський засіб, зручний для застосування особам з діагнозом розсіяний склероз, особливо з порушеннями функції ковтання, має виражену фармакологічну активність для лікування розсіяного склерозу, дозволяючи при цьому зменшити небажані побічні ефекти і понизити собівартість лікування. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 1. Фармацевтична композиція у формі таблетки, придатна для сублінгвальної, букальної доставки або доставки через слизову ясен діючої речовини, яка відрізняється тим, що вона містить як діючу речовину терифлуномід або фармацевтично прийнятну сіль, як цільові добавки лактозу або її суміш з лудипресом LCE, целюлозу мікрокристалічну та/або гіпромелозу, колідон VA-64, крохмаль, бенецел МР-824, принаймні один антифрикційний агент, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: терифлуномід 3,0-13,5 лактоза або її суміш з 48,5-60,5 лудипресом LCE крохмаль 7,0-16,0 мікрокристалічна целюлоза 20,0-30,0 та/або гіпромелоза колідон VA-64 3,5-4,5 антифрикційний агент 0,8-2,4 бенецел МР-824 решта. 2. Фармацевтична композиція у формі таблетки, придатна для сублінгвальної, букальної доставки або доставки через слизову ясен діючої речовини, яка відрізняється тим, що вона містить як діючу речовину терифлуномід або фармацевтично прийнятну сіль, як цільові добавки лактозу, крохмаль, багатоатомний спирт, вибраний з групи: маніт, сорбіт, мальтит, ксиліт, еритрит, лактит, ароматизатор, принаймні один антифрикційний агент, підсолоджувач, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: терифлуномід 1,5-2,5 маніт 16,50-33,5 ароматизатор 1,5-4,0 підсолоджувач 0,50-1,0 антифрикційний агент 0,50-1,0 лактоза 49,0-61,0 6 UA 113644 C2 крохмаль 12,0-15,5. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вона покрита колоїдною плівковою оболонкою. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7