Склад есмололу для парентерального введення

Реферат: Винахід стосується готового для використання розчину для лікування тахікардії у пацієнта шляхом прямого внутрішньовенного введення пацієнту, що містить відновлений ліофілізований порошок, який складається з чистого есмолол гідрохлориду, в концентрації 20-100 мг/мл, і розчинник для внутрішньовенного введення, який не містить спиртів або буферних наповнювачів. UA 115333 C2 (12) UA 115333 C2 UA 115333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОПИС Даний винахід відноситься до складу есмолол гідрохлориду для парентерального введення для застосування в лікуванні пацієнтів, які страждають тахікардією, і готового висококонцентрованого розчину есмолол гідрохлориду для внутрішньовенного введення. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Есмолол є кардіоселективним бета-блокатором для парентерального введення. Активною речовиною є есмолол гідрохлорид (есмолол HCl, 4-[2-гідрокси-3-[(1-метилетил)аміно]пропокси] бензолпропіонової кислоти метиловий гідрохлорид, реєстр. номер CAS: 81161-17-3), ефективність і переносимість якого встановлені. Есмолол показаний для короткочасного лікування надшлуночкової тахікардії (за винятком синдромів передчасного збудження шлуночків), а також як засіб швидкого контролю частоти шлуночкового ритму у пацієнтів з фібриляцією та тріпотінням передсердь у перед і післяопераційний періоди, або в інших обставинах, коли необхідний швидкий контроль частоти шлуночкового ритму з використанням препарату короткочасної дії. Також есмолол показаний при тахікардії та гіпертензії у періоперативній фазі, а також при не компенсаторній синусній тахікардії, у разі якщо, за оцінкою лікаря, частота тахікардії вимагає особливого втручання. Есмолол не призначений для застосування в хронічній стадії захворювань. Бревіблок 100 мг/10 мл (Baxter Deutschland GmbH) випускається в рідкій лікарській формі, що містить розчин хлориду натрію, ацетат натрію, оцтову кислоту і воду для ін'єкцій (WFI). В даний час даний препарат випускається у формі концентрату 2500 мл/10 мл, який, однак, не призначений для прямого внутрішньовенного введення та повинен бути розведений перед застосуванням, а також у формі готового розчину, розведеного NaCl (2500 мл/250 мл). Згідно з інформацією про лікарський засіб, застосування Бревіблоку може викликати хронічні токсичні ефекти; в ході доклінічних досліджень спостерігали випадки судинних пошкоджень і тромбофлебіту при введенні в концентрації 20 мг/мл, у зв'язку з чим не рекомендується застосування в дозах вище 10 мг/мл. При перівенозному введенні щонайменше 10 мг/мл спостерігаються місцеві реакції на ділянці введення. Препарат Бревіблок отримують згідно з заявкою WO 02/076446 A1, в якій описаний склад, що включає активну речовину, буферний агент типу ацетату, осмотичний регулятор типу розчину хлориду натрію. Препарат виготовлений як термостабільний розчин і може бути стерилізований автоклавуванням. У заявці WO 02/076446 A1 описаний концентрований склад есмололу, що містить активну речовину в концентрації 50 мг/мл і буферний агент, такий як ацетат натрію або оцтова кислота. Такий концентрат зазвичай розбавляють перед введенням, щоб мінімізувати побічні ефекти, такі як подразнення шкіри на ділянці введення. Опис ліофілізованого складу есмололу наводиться в наступних документах: "ЕСМОКАРД ЛІО 2500 мг у вигляді порошку концентрований для отримання розчину для інфузії", 7 вересня 2010, стор. 1-13 (URL: http://db.cbg-meb.nl/mri/pil/nlh-0779-003.pdf) і "Інструкція з застосування лікарського засобу ЕСМОКАРД ЛІО", 9 листопада 2010, стор. 1-8 (URL: http://db.cbgmeb.nl/mri/pil/nlh-0779-003.pdf); готовий розчин має концентрацію 10 мг/мл. Незважаючи на те, що введення високих доз есмолол гідрохлориду було б бажаним, оскільки скоротило б час лікування, існує ризик побічних реакцій в місцях введення, обумовлених запаленням і ущільненням шкіри, таких як набряк, еритема, зміна забарвлення, печіння на ділянці введення, тромбофлебіт, місцевий некроз в результаті флебіту, викликаного попаданням розчину в навколишні тканини, які зазвичай мінімізують введенням розведеного розчину. Зазвичай передбачено розбавлення концентрату для одержання розчину для внутрішньовенного введення 2500 мг/10 мл до отримання розчину для внутрішньовенного введення 100 мг/ 10 мл. WO 2009/079679 A2 описує стійкий при зберіганні розчин есмололу HCl, що містить циклодекстрин в якості фармацевтичного розчинника, що полегшує розчинення концентрату. ЕСМОКАРД ЛІО (Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Австрія) містить есмолол гідрохлорид в ліофілізованій формі. Препарат випускається у формі порошку 2500 мг, концентрованого для отримання розчину для інфузій. Відновлений розчин містить 50 мг/мл есмололу, потім розчин розбавляють до 10 мг/мл. Метою даного винаходу є створення концентрованого розчину есмолол гідрохлориду для внутрішньовенного введення, який може безпечно застосовуватися для лікування пацієнтів із тахікардією. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1 UA 115333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Завдання даного винаходу вирішується забезпеченням продукту, заявленого у формулі винаходу. Згідно з даним винаходом запропонований склад есмолол гідрохлориду для парентерального введення для застосування в лікуванні пацієнтів, які страждають тахікардією, що містить ліофілізований чистий есмолол у вигляді порошку, причому вказаний порошок відновлюють з отриманням готового для застосування розчину есмолол гідрохлориду для парентерального введення з концентрацією 20-100 мг/мл, причому зазначений розчин для парентерального введення безпосередньо вводять пацієнту. Зокрема, відновлення даного порошку проводять розчинником для внутрішньовенного введення, що не містить спиртів або буферних наповнювачів. Наприклад, вказаний порошок може бути відновлений у водному розчиннику для внутрішньовенного введення, вибраним із групи, що включає воду для ін'єкцій (WFI), розчин глюкози, суміш розчину Рінгера та розчину глюкози, суміш розчинів глюкози і фізіологічного розчину, фізіологічний розчин, розчин Рінгера з лактатом, суміш розчину Рінгера з лактатом та розчину хлориду натрію. Відповідно до одного з варіантів реалізації даний порошок відновлюють з отриманням ізотонічного розчину для внутрішньовенного введення. Переважно, щоб pH даного розчину для внутрішньовенного введення становив від 4,5 до 5,0. Зокрема, даний порошок, що містить щонайменше 100, щонайменше 250, щонайменше 2500 мг есмолол гідрохлориду, може бути легко відновлений з використанням щонайменше 5 мл, щонайменше 10 мл, або щонайменше 50 мл, в деяких випадках – щонайменше 100 мл, щонайменше 250 мл, щонайменше 500 мл розчинника для внутрішньовенного введення. Розчинення при кімнатній температурі протікає швидко, що є великою перевагою в роботі лікаря. Залежно від концентрації розчинника та способу розчинення, час відновлення може становити від 15 секунд до 5 хвилин. Наприклад, ліофілізований порошок, що містить 2500 мг есмолол гідрохлориду при кімнатній температурі розчиняється в 50 мл води для ін'єкцій протягом менше 1 хвилини, зазвичай менше ніж за 30 с, в більшості випадків негайно, тобто менше ніж за 15 с при легкому перемішуванні. Переважно, щоб концентрація есмолол гідрохлориду становила щонайменше 50 мг/мл. Даний розчин для внутрішньовенного введення зокрема застосовують для вливання та безперервного вливання. Зокрема, даний розчин вводять в якості підтримуючої інфузії, наприклад, в дозі щонайменше 25 мкг/кг/хв, необов'язково після початкового введення, наприклад, в дозі щонайменше 300 мкг/кг/хв. Також можливий початок разом із підтримуючою інфузією. Зазначене початкове введення можна зокрема проводити в дозі щонайменше 300 мкг/кг/хв, більш переважно - щонайменше 400 мкг/кг/хв або щонайменше 500 мкг/кг/хв. Вказану підтримуючу інфузію можна зокрема проводити в дозі щонайменше 25 мкг/кг/хв, більш переважно - щонайменше 50 мкг/кг/хв або щонайменше 100 мкг/кг/хв, у тому числі в дозах щонайменше 200, щонайменше 300, найчастіше від 100 до 300, в деяких випадках до 500 мкг/кг/хв. При короткочасному лікуванні, наприклад, при початковому введенні, час введення зазвичай становить менше як 60 хв, в деяких випадках – менше як 120 або менше як 180 хв. Підтримуючу дозу даного розчину для внутрішньовенного введення зазвичай вводять протягом більш тривалого періоду часу, час введення може становити менше як 60 хв, менше як 2 год., 3 год., 4 год., 5 год. або 6 год., в деяких випадках менше як 12 або менше як 24 год. У деяких випадках переважно введення високої дози для короткочасного лікування в умовах зниженого тиску при розтині аорти або при проведенні контрольованої гіпотензії з метою уникнути крововтрати при операціях на вухах/носі/горлі. Запропонований цим винаходом розчин для внутрішньовенного введення можна успішно застосовувати для лікування пацієнтів у тих випадках, коли можливе введення тільки малих об'ємів. Зокрема, можливе лікування пацієнтів із декомпенсацією серцевої діяльності та/або гіпергідратацією та/або декомпенсацією нирок та/або гіпернатріємією та/або гіперхлоремічним ацидозом. Крім того, зазначений розчин для внутрішньовенного введення має місцеву переносимість на ділянці введення. Зокрема, введення пацієнту розчину не викликає подразнення вен або шкірного некрозу. Тому однез окремих застосувань запропонованого розчину полягає в запобіганні місцевого подразнення вен або шкірного некрозу на ділянці введення. Згідно з окремим варіантом реалізації, проводять лікування пацієнтів: а) що страждають будь-якою формою гострої тахікардії з групи: надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія або гіпертензія та некомпенсаторна синусна тахікардія, фібриляція 2 UA 115333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 передсердь, тріпотіння передсердь у періопераційному, постопераційному періодах; або при інших станах, при яких може бути необхідний короткочасний контроль шлуночкового ритму; б) що потребують зниження кров'яного тиску у випадках розтину аорти або в ході контрольованої гіпотензії, що проводиться з метою уникнення крововтрати при операціях на вухах/носі/горлі або в діагностичних цілях. Згідно з даним винаходом також пропонується спосіб отримання готового для використання розчину есмолол гідрохлориду для внутрішньовенного введення шляхом відновлення ліофілізованого порошку, що містить чистий есмолол гідрохлорид, за допомогою розчинника, який характеризується тим, що даний розчинник являє собою розчинник для внутрішньовенного введення, який не містить спиртів або буферних наповнювачів речовин, в кількості, необхідній для отримання готового для використання розчину для внутрішньовенного введення з концентрацією 20-100 мг/мл. Згідно з окремим аспектом даного винаходу, запропонований готовий для використання розчин для внутрішньовенного введення, що містить склад для парентерального введення з концентрацією 20-100 мг/мл чистого есмолол гідрохлориду в інфузійному пристрої. Зазначений розчин для внутрішньовенного введення, зокрема, готовий до застосування без подальшого розведення. Згідно з іншим окремим аспектом винаходу, пропонується готовий для використання розчин для внутрішньовенного введення, що містить або складається з складу для парентерального введення з концентрацією 20-100 мг/мл чистого есмолол гідрохлориду, води для ін'єкцій та/або фізіологічного розчину, зокрема, склад, що не містить спиртів чи інших допоміжних наповнювачів, таких як буферні агенти. Зокрема, даний розчин для внутрішньовенного введення містить чистий есмолол гідрохлорид, воду для ін'єкцій і необов'язково фізіологічний розчин. Даним винаходом додатково пропонується набір або набір частин для отримання складу для парентерального введення відповідно до даного винаходу, який включає: а) ліофілізований порошок, що складається з чистого есмолол гідрохлориду; б) воду для ін'єкцій або фізіологічний розчин. Компонент а), зокрема, містить 2500 мг порошку в 50 мл флаконі. Набір також може необов'язково включати інфузійний пристрій, що підходить для внутрішньовенного введення. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Спеціальні терміни, які використовуються в описі винаходу, мають такі значення. Термін "розчин для внутрішньовенного введення", що використовується в даній заявці, означає водний розчин, придатний для прямого введення у венозне русло пацієнта за допомогою інфузійного пристрою, такого як, наприклад, шприц, внутрішньовенний катетер або трубка. Запропонований цим винаходом розчин для внутрішньовенного введення можна отримувати безпосередньо перед введенням за допомогою відновлення порошку, а також заздалегідь готувати для введення пацієнту, зокрема у випадку, якщо стійкість при зберіганні даного розчину підтверджена дослідженнями стабільності. Під фізіологічним розчином для внутрішньовенного введення розуміється розчин, що має концентрацію частинок, рівні таким у крові, і тому має осмотичний тиск, рівний осмотичному тиску крові. Наприклад, розчин хлориду натрію 0,9 % (фізіологічний розчин) ізотонічний крові. Іншими прикладами таких розчинів є розчин глюкози 5 %, розчин Рінгера та розчин Рінгера з лактатом. Під розчинником для внутрішньовенного введення в даній заявці розуміється розчинник, що змішується з водою, придатний для внутрішньовенних інфузій та ін'єкцій. Згідно з даним винаходом, зазначений розчин для внутрішньовенного введення, що містить есмолол гідрохлорид в якості активної речовини, отримують з використанням підходящого водного середовища або носія як розчинник для внутрішньовенного введення. Придатними розчинниками для внутрішньовенного введення є, наприклад, вода для ін'єкцій (WFI), розчин глюкози, суміш розчину глюкози і розчину Рінгера, суміш розчинів глюкози і фізіологічного розчину, фізіологічний розчин, розчин Рінгера з лактатом, суміш розчину Рінгера з лактатом і фізіологічного розчину. У випадку, якщо ліофілізований порошок есмолол гідрохлориду відновлений з використанням ізотонічного розчинника, отриманий розчин для внутрішньовенного введення вважають фізіологічним розчином для внутрішньовенного введення. Термін "інфузійний пристрій", що використовується в даній заявці, означає пристрій, призначений для внутрішньовенного введення розчину, який являє собою ємність, що містить стерильну форму розчину для внутрішньовенного введення, можливо оснащену пробкою або 3 UA 115333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мембранним клапаном, яка забезпечує стерильне надходження розчину для внутрішньовенного введення в катетер. Інфузійний пристрій може являти собою пакет, флакон або шприц, який може бути заздалегідь заповнений ліофілізованим порошком або готовим складом, який має об'єм, відповідний дозі, наприклад, 50 мл, 100 мл, 250 мл або 500 мл. Інфузійний пристрій може бути виготовлений з стандартних матеріалів, в тому числі пластику і скла. Інфузійний пристрій або система може додатково містити відповідний катетер, такий як, наприклад, катетерметелик, що являє собою металеву голку з гнучкими пластиковими крильцями і трубкою невеликої довжини, що полегшує розміщення та фіксацію катетера стрічкою. Інфузійний пристрій також можна використовувати для введення через центральний катетер, встановлений у великих судинах шиї (внутрішня яремна вена), грудей (підключична вена або пахвова вена) або паховій області (стегнова вена), наприклад, для інфузій у відділенні інтенсивної терапії. Запропонований в даній заявці інфузійний пристрій, що застосовується для контрольованого краплинного введення пацієнту розчину для внутрішньовенного введення, який забезпечує правильне дозування, проведеного, наприклад, через пластикову трубку, безпосередньо введену у вену. Термін "місцева переносимість", що використовується в даній заявці як характеристика розчину для внутрішньовенного введення, означає, що зазначений склад добре переноситься місцевими тканинами на ділянці ін'єкції або інфузії, що мінімізує побічні реакції, такі як подразнення шкіри, венозне та перівенозне подразнення, у тому числі обумовлене запальною реакцією на ділянці введення. Зокрема, розчин для внутрішньовенного введення, що має місцеву переносимість, має сприятливий профіль побічних реакцій за результатами доклінічних/клінічних досліджень. Запропонований в даній заявці склад для парентерального введення викликає менше побічних реакцій, таких як подразнення шкіри і флебіт, ніж загальноприйняті засоби, зокрема завдяки відсутності у складі органічних допоміжних речовин, таких як етанол або буферні наповнювачі. Термін "склад для парентерального введення", що використовується в даній заявці для позначення складу есмолол гідрохлориду, означає ліофілізований порошок, відновлений з метою отримання розчину, що пропонується даним винаходом для внутрішньовенного введення. Зокрема, даний склад є стерильним, апірогенним, отриманий розчин для внутрішньовенного введення не містить зважених частинок. Зокрема, даний склад для парентерального введення стерилізують шляхом фільтрації перед ліофілізацією. Даний склад для парентерального введення може бути представлений у вигляді ліофілізату, або комбінації продуктів, що включає ліофілізат і розчинник для відновлення, та/або будь-які додаткові засоби, які підходять для відновлення ліофілізату. Термін "чистий есмолол гідрохлорид" у даній заявці означає есмолол гідрохлорид зі ступенем чистоти щонайменше 95 %, переважно щонайменше 98 %, в середньому більше 99 %. Під ступенем чистоти тут розуміється співвідношення мас./мас. сухої речовини. Ліофілізований порошок чистого есмолол гідрохлориду зокрема одержують шляхом розчинення активної речовини у воді для ін'єкцій з подальшою стерилізацією за допомогою фільтра 22 мкм й упаковкою у флакони. Безпосередньо після ліофілізації флакони закривають та запечатують. В умовах відсутності добавок, таких, як органічні або буферні допоміжні речовини ліофілізований порошок, зокрема, складається з щонайменше 95 %, переважно щонайменше 98 %, проте в середньому щонайменше 99 % чистого есмолол гідрохлориду у формі ліофілізату, а також містить залишкову кількість води до 2 %, переважно до 1 %. Термін "готовий для використання", що використовується у даній заявці як характеристика запропонованого розчину для внутрішньовенного введення, означає, що відновлений склад, має стандартизовану концентрацію та якість, попередньо набраний в одноразову ємність, таку як скляний флакон, інфузійний мішок або шприц, і готовий для введення пацієнту. Термін "тахікардія" в даній заявці розуміється в широкому сенсі, в тому числі для позначення всіх захворювань, що характеризуються прискореним пульсом або аритмією, зокрема станів, при яких частота серцевих скорочень становить понад 100/хв у дорослих пацієнтів. У даній заявці даний термін також зокрема використовується для позначення патологічної тахікардії, що супроводжує гіпоксію, у випадках, таких як анемія; застійну серцеву недостатність; крововтрату; шок. При тахікардії підвищується кількість кисню, що доставляється до клітин тіла, що обумовлено збільшенням швидкості циркуляції крові судинами. Термін "пряме введення", що використовується у даній заявці для опису розчину для внутрішньовенного введення, означає безпосереднє введення пацієнту, який не потребує додаткового розведення, попереднього додавання будь-яких речовин або зміни будь-яким іншим способом композиції або складу розчину для внутрішньовенного введення. Такий розчин 4 UA 115333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для внутрішньовенного введення безпосередньо вводять за допомогою інфузійного пристрою через канал судинного доступу або центральний катетер. Таким чином, винаходом пропонується поліпшений склад для парентерального введення для використання в лікуванні пацієнтів. Терміни "пацієнт" і "хворий" в даній заявці є взаємозамінними і відносяться до людей, які потребують у запропонованому винаході лікування. Також далі в даній заявці вживаються взаємозамінно терміни "есмолол" і "есмолол гідрохлорид". Запропонований винаходом готовий розчин для внутрішньовенного введення, зокрема, вводять шляхом безперервної інфузії, проте даний розчин можна також вводити струменево, наприклад, у вигляді одноразових внутрішньовенних ін'єкцій. Завдяки своїм фармакологічним властивостям есмолол надає швидку короткочасну дію, що дозволяє негайно регулювати дозування. Після першого введення запропонованого складу, наприклад, після початкового введення перед підтримуючою інфузією, стаціонарна концентрація у плазмі досягається протягом 5 хвилин. Однак терапевтичний ефект настає швидше встановлення стабільної плазмової концентрації. Швидкість інфузії можна скорегувати для досягнення необхідного фармакологічного ефекту. Після цього запропонований розчин можна використовувати як засіб підтримуючої інфузії протягом відповідного періоду введення. Однією з загальноприйнятих схем лікування є введення початкової дози, що становить 500 мкг/кг/хв, протягом 1 хв, після чого вводять підтримуючі дози 25-500 мкг/мг/хв, також підтримуючу інфузію можна проводити без початкового введення. Даним винаходом було несподівано виявлено, що використання запропонованого складу дозволяє уникнути поширених побічних ефектів, таких як подразнення шкіри та вен, запальні реакції. Як приклад, введення даного розчину для внутрішньовенного введення, виготовленого шляхом відновлення ліофілізованого порошку за допомогою розчину хлориду натрію, що не викликало почервоніння шкіри, еритеми, хворобливості, запальної реакції, ущільнень, флебіту або тромбозу. Запропонований винаходом склад забезпечує високу безпеку введення розчину для внутрішньовенного введення, і тому дозволяє більш гнучко підходити до дозування та режиму лікування. Таким чином, доза може бути збільшена лікарем у разі необхідності, тобто без точного проходження схеми лікування, що прийнята для введення внутрішньовенних лікарських засобів з метою встановлення індивідуальної переносимості пацієнта in situ. Незважаючи на використання в даному винаході есмолол гідрохлориду в чистій формі та за відсутності органічних розчинників, таких як спирти, допоміжні агенти і буферні наповнювачі, склад відповідно до даного винаходу, і зокрема розчин для внутрішньовенного введення, виявився несподівано стабільним. У формі ліофілізованого порошку склад стійкий при зберіганні протягом щонайменше 12, переважно щонайменше 24, найбільш переважно щонайменше 36 місяців; доведена стабільність під час застосування відновленого продукту, тобто розчину для внутрішньовенного введення, протягом щонайменше 6 годин, переважно щонайменше 12 годин, найбільш переважно щонайменше 24 годин. Стабільність зазвичай визначають як процентний вміст чистого есмолол гідрохлориду, який становить щонайменше 95 %, а також відсутність забруднюючих продуктів деструкції есмолол гідрохлориду. Нижче наведені конкретні приклади, які відносяться до отримання ліофілізованого порошку чистого есмолол гідрохлориду, відновлення порошку з отриманням розчину для внутрішньовенного введення та протоколу клінічного застосування даного розчину. Наступні приклади пропонуються для більш повного розуміння попереднього опису. Дані приклади, однак, наведені виключно з метою проілюструвати способи втілення тих чи інших варіантів реалізації даного винаходу та не повинні розглядатися як обмеження сфери застосування винаходу. ПРИКЛАДИ Нижченаведені приклади ілюструють матеріали і методи, що використовуються для отримання та введення запропонованих винаходом складів і розчинів для внутрішньовенного введення. Приклад 1: Отримання ліофілізованого порошку чистого есмолол гідрохлориду Чистий есмолол гідрохлорид додають до води для ін'єкцій, розчин перемішують до однорідності. Вимірюють pH розчину, при необхідності доводять до значень від 4,5 до 6. Проводять стерильну фільтрацію кінцевого розчину, розливають розчин у флакони і потім ліофілізують за певною програмою. 5 UA 115333 C2 5 10 15 20 25 Приклад 2: Відновлення ліофілізованого порошку з Прикладу 1 для отримання розчину для внутрішньовенного введення Ліофілізований порошок відновлюють в 50 мл розчинника, в результаті чого отримують кінцевий продукт з концентрацією 50 мг/мл. Є дані зі стійкості при застосуванні для наступних відновлюючих агентів, які підтверджують стабільність відновленого розчину при кімнатній температурі до 24 годин: - розчин NaCl 0,9 %, - розчин глюкози 5 %, - розчин Рінгера з лактатом, - суміш розчину Рінгера та розчину глюкози 5 %, - суміш розчину глюкози 5 % та розчину хлориду натрію 0,9 %, - суміш розчину глюкози 5 % та розчину Рінгера з лактатом. Крім того, є дані зі стійкості при застосуванні для розчину NaCl 0,9 %, розчину глюкози 5 % та розчину Рінгера з лактатом при концентрації кінцевого розчину 10 мг/мл (2500 мг/250 мл). При застосуванні будь-якого з трьох даних розчинників отриманий розчин стійкий до 24 годин при кімнатній температурі. Ліофілізований порошок відновлюють розчиненням в 50 мл води для ін'єкцій протягом 15 с. Дослідження для визначення часу відновлення в об'ємі менше 50 мл проводилися для розчину глюкози 5 % та розчину NaCl 0,9 %. Час відновлення в 5 мл розчину глюкози 5 % склав 90 с, в 10 мл розчину час скоротився до 60 с. Час відновлення в 5 мл розчину NaCl 0,9 % склав 75 с, в 10 мл розчину час скоротився до 50 с. Приклад 3: Введення відновленого розчину з Прикладу 2 Відновлений розчин вводили внутрішньовенно через великі поверхневі вени в дозах від 25 до 300 мкг/мг/хв протягом до 24 годин без подальших побічних ефектів, таких як хворобливість шкіри, гіперемія, почервоніння, еритема, тромбофлебіт, ущільнення, тромбоз. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 50 55 60 1. Готовий для використання розчин для лікування тахікардії у пацієнта шляхом прямого внутрішньовенного введення пацієнту, що містить відновлений ліофілізований порошок, який складається з чистого есмолол гідрохлориду, в концентрації 20-100 мг/мл, і розчинник для внутрішньовенного введення, який не містить спиртів або буферних наповнювачів. 2. Готовий для використання розчин за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний розчинник для внутрішньовенного введення, який не містить спиртів або буферних наповнювачів, вибраний з групи, що включає воду для ін'єкцій (WFI), розчин глюкози, суміш розчину Рінгера та розчину глюкози, суміш розчинів глюкози і фізіологічного розчину, фізіологічний розчин. 3. Готовий для використання розчин за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що рН вказаного розчину для внутрішньовенного введення становить від 4,5 до 5. 4. Готовий для використання розчин за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що концентрація есмолол гідрохлориду становить щонайменше 50 мг/мл. 5. Готовий для використання розчин за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вказаний розчин для внутрішньовенного введення має місцеву переносимість на ділянці введення та не викликає місцевого подразнення вен або некрозу шкіри на місці введення. 6. Готовий для використання розчин за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що пацієнт: а) страждає будь-якою формою гострої тахікардії, вибраної з групи: надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія або гіпертензія та некомпенсаторна синусна тахікардія, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь у періопераційному, постопераційному періодах, або в інших обставинах, при яких необхідний короткочасний контроль шлуночкового ритму, або б) потребує зниження кров'яного тиску при розтині аорти або в ході контрольованої гіпотензії, що проводиться з метою уникнути крововтрати при операціях на вухах/носі/горлі або в діагностичних цілях. 7. Готовий для використання розчин за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вказаний пацієнт страждає декомпенсацією серцевої діяльності та/або гіпергідратацією, та/або декомпенсацією нирок, і/або гіпернатріємією, та/або гіперхлоремічним ацидозом. 8. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого тахікардією, який включає пряме внутрішньовенне введення пацієнту готового для використання розчину для внутрішньовенного введення, що 6 UA 115333 C2 5 10 15 20 містить відновлений ліофілізований порошок чистого есмолол гідрохлориду в концентрації 20100 мг/мл і розчинник для внутрішньовенного введення, який не містить спиртів або буферних наповнювачів. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що вказаний розчин для внутрішньовенного введення вводять шляхом безперервної інфузії. 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що вказаний розчин для внутрішньовенного введення вводять як підтримуючу інфузію в дозі щонайменше 25 мкг/кг/хв, необов'язково після попереднього початкового введення в дозі щонайменше 300 мкг/кг/хв. 11. Спосіб отримання готового для використання розчину есмолол гідрохлориду для внутрішньовенного введення за пп. 1-7, який включає відновлення ліофілізованого порошку, що складається з чистого есмолол гідрохлориду, за допомогою розчинника для внутрішньовенного введення, який не містить спиртів або буферних наповнювачів, в кількості, необхідній для отримання готового для використання розчину для внутрішньовенного введення з концентрацією 20-100 мг/мл. 12. Набір для отримання готового для використання розчину за пп. 1-7, який включає: а) ліофілізований порошок, що складається з чистого есмолол гідрохлориду, б) воду для ін'єкцій або фізіологічний розчин і необов'язково в) інфузійний пристрій для внутрішньовенного введення. 13. Набір за п. 12, який відрізняється тим, що 2500 мг порошку поміщені у флакон об'ємом 50 мл. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7