Спосіб отримання 2-ариліден-п-ментан-3-онів

УКРАЇНА (19) UA (51) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (11) 33753 (13) A 6 C07C49/603, C07C49/647, C07C49/683, C07C45/72 ОПИС ДО ДЕКЛАРАЦІЙНОГО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД видається під відповідальність власника патенту (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ 2-АРИЛІДЕН-n-МЕНТАН-3-ОНІВ Відомий спосіб отримання сполуки 1б, який описан в роботі (А. с. 1617881 СССР. Способ получения (-)-2-(4-фенилбензилиден)-n-ментан-3она / Кутуля Л.А., Кривошеева Н.Ф., Ващенко В.В. (13) 33753 (11) Хандримайлова Т.В., Черкашина P.M., Проценко Л.И. (СССР). № 4493653/31-04; Заявл. 10,10,88. Б. И. 1993. № 4.), який полягає в наступному: до розчину (-)-ментона в диметилсульфоксіді (ДМСО) додають розтертий в порошок безводний гідроксид калію (молярне співвідношення КОН:(-)-ментон = 0,2:1), перемішують 0,5 год. при температурі 14°С і по каплях додають розчин еквімолярної кількості відповідного ароматичного альдегіду в ДМСО. Після закінчення введення альдегіду додають другу порцію гідроксиду калію (молярне співвідношення КОН:(-)-ментон = 0,4:1), реакційну суміш перемішують 3 години і обробляють 0,5% льодяним розчином оцтової кислоти (100 мл розчина на 1 мл ментона). Органічний осад який виділився відфільтровують, промивають водним розчином соди, спиртом, гексаном та кристалізують зі спирту. За цим способом нами були отримані деякі сполуки ряду 1 (1а-в, 1е, 1з та 1к), виходи та характеристики наведені в таблиці 1. Описан спосіб отримання 2-ариліденментанонов, в тому числі й 1а,б (Кутуля Л.А., Немченок И.Б., Тищенко В.Г., Шноль В.Я., Яновская Л.А., Семенкова Г.П. А. с. 1098210 СССР. Способ получения a,b-ненасыщенных кетонов. Заявл. 26.03.82. Б. И. 1986. № 23. С. 258.; А. с. 1167887 СССР. Холестерическая жидкокристаллическая смесь / Тищенко В.Г., Кутуля Л.А, Немченок И.Б., Толмачев А.В., Русалович А.И. Заявл. 06.01.84. Б. И. 1993. № 8. С. 250,), який полягає в наступному: до суспензії в ДМСО роздробленого гідроксиду калію (молярне співвідношення КОН:(-)-ментон = 0,7:1) швидко додають розчин еквімолярної кількості (-) UA Запропонований спосіб належить до галузі органічного синтезу, зокрема, до способу отримання 2-ариліден-n-ментан-3-онів, (1а-л) - ефективних компонентів рідкокристалічних (РК) матеріалів (в тому числі - сегнетоелектричних), які можуть бути використані в пристроях відображення інформації, світлоклапанах тощо (Vinokur K.D. Vashchenko V.V., Kutulya L.A., Lisetski L.N., Chilaya G. Menthone-based chiral dopants in the indused SmC* phases // The 14th ILCC, Piza, Italy, 1992. Abstr. V. 1. - P. 260; L. Kutulya, V. Vashchenko, V. Danilchenko. New 1R, 4R-menthan-3-one derivatives as chiral components of the induced cholesteric systems, 16th International Liquid Crystal Conference. Kent State University, Kent, Ohio, USA, June 24—28, 1996. Program and Abstract Book. P-98.). Винахід може бути також використаний при отриманні напівпродуктів тонкого органічного синтезу, біологічно активних речовин. A апротонного розчинника в умовах основного каталізу та наступне виділення і очистку цільового продукту, що відрізняється тим, що реакційну суміш дегазують в атмосфері інертного газу, як основний каталізатор використовують гідроксид цезію або гідроксид тетрабутиламонію (0,11-0,77 еквівалентів), і процес проводять протягом часу, необхідного для завершення реакції, виділення цільового продукту здійснюють обробкою реакційної суміші спиртовим розчином оцтової кислоти, а очистку проводять циркуляційною екстракцією гексаном крізь шар силікагелю. (19) (21) 99031775 (22) 30.03.1999 (24) 15.02.2001 (33) UA (46) 15.02.2001, Бюл. № 1, 2001 р. (72) Ващенко Валерій Володимирович, Кутуля Лідія Антонівна (73) Інститут монокристалів НТК "Інститут монокристалів" HАH України (57) Спосіб отримання 2-ариліден-n-ментан-3-онів, який включає взаємодію (-)-ментона з відповідним ароматичним альдегідом в середовищі полярного 33753 ментона та відповідного ароматичного альдегіду. Реакційну суміш перемішують 4 години при температурі 20 - 25°С і виливають в 0,5% льодяний розчин оцтової кислоти (100 мл розчина на 1 мл ментона). Органічний осад, що утворюється, відфільтровують, промивають водою, висушують. Продукт очищають кристалізацією зі спирту. Виходи у випадку синтезу сполук 1а і 1б складають 48% і 72% відповідно. Нижче наведені приклади використання нами цього способу в синтезі не описаних раніше сполук 1в, 1г, 1з. Приклад 1. Отримання 2-(4-метоксіфенілбензиліден)-n-ментан-3-ону 1в. До розчину (-)-ментона (9,5 мл, 55 ммоль) та 4-метоксі-4'-формілбіфенила (12,7 г, 59,8 ммоль) в 30 мл ДМСО при температурі 15°С додають роздроблений КОН (1,7 г, 30,3 ммоль, 0,55 екв.). Реакційну суміш перемішують 5 годин, розбавляють 300 мл 1 %-ного розчина оцтової кислоти в льодяній воді, осад відфільтровують, промивають водою, спиртом (2х20 мл), гексаном (2х20 мл), висушують. Очищають кристалізацією з 400 мл спирту. Одержують 12 г 1в, вихід 62,5% від теоретичного, Т.пл. 128-129°С. Приклад 2. Отримання 2-(4-етилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. До суміші 4-етилоксі4'-формілбіфеніла (1 г, 4,4 ммоль) і (-)-ментона (0,8 мл, 4,6 ммоль) в 5 мл ДМСО при температурі 20°С та перемішуванні додають роздроблений КОН (0,2 г, 3,6 ммоль). Реакційна суміш протягом 10 хв. набуває червоно-коричневого кольору та густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція закінчилася. Перемішують 20 хв., розбавляють 200 мл 1%-ного розчина оцтової кислоти в льодяній воді, екстрагують хлороформом (3х30 мл), промивають водою (3х150 мл), висушують СаСІ2, хроматографують на колонці, яку заповнено частково дезактивованим оксидом алюмінію, випаровують досуха. Очищають кристалізацією з 30 мл ізопропанола. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують у вакуумі, одержують 0,3 г 1г, вихід 20%, Т.пл. 127 - 128°С. Приклад 3. Отримання 2-(4-гексилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1з. До суміші (-)-ментона (5 мл, 28,7 ммоль) та 4гексилоксі-4'-формілбіфеніла (8,7 г, 30,5 ммоль) в 23 мл ДМСО при температурі 290С додають КОН (0,9 г, 16 ммоль, 0,56 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 10 хв. густіє. Перемішують 4 год., розбавляють 300 мл 1%ного розчина оцтової кислоти в льодяній воді, осад відфільтровують, промивають водою, спиртом (2х20 мл), гексаном (2х20 мл), висушують. Осад відфільтровують, висушують. Речовину, що отримано, не вдається перекристалізувати ні зі спирту, ні з гексану за рахунок наявності великої кількості дрібно дисперсного осаду. Продукт екстрагують бензолом, хроматографують на колонці, що заповнена частково дезактивованим оксидом алюмінію, випаровують досуха. Очищають перекристалізацією з гексану. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,8 г 1з, вихід 23% від теоретичного, Т.пл. 96,5 - 98°С. Як видно з наведених вище даних стосовно синтезу 4-алкилоксіпохідних 2-ариліден-n-ментан3-онів (1в-л) при використанні обох відомих спосо бів (див. також таблицю) задовільний результат (вихід 62%) був отримай тільки у випадку сполуки 1в. Щодо інших сполук цього ряду (1г, 1е, 1з, 1к) вихід значно зменшується (до 18% і нижче), а сполуку 1л взагалі не можна було отримати за цим способом. Окрім того, в ході синтезу утворюється значна кількість неідентифікованих побічних продуктів, які при кристалізації дають дрібнодисперсні розчини, що важко фільтруються і, таким чином, ускладнюють виділення цільового продукту. Слід також зазначити, що, починаючи з 5-го гомолога (1ж) розчинність вихідних ароматичних альдегідів в ДМСО зменшується, що робить неможливим дотримання технології, що описано в роботі (А. с. 1617881 СССР. Способ получения (-)-2-(4-фенилбензилиден)-n-ментан-3-она / Кутуля Л.А., Кривошеева Н.Ф., Ващенко В.В., Хандримайлова Т.В., Черкащина P.M., Проценко Л.И. (СССР). № 4493653/31-04; Заявл. 10,10,88. Б.И. 1993. № 4). Результати проведених синтезів цільових продуктів 1в-л, за способами, які наведені в роботах (А. с. 1098210 СССР. Способ получения a,b-ненасыщенных кетонов / Кутуля Л.А., Немченок И.Б., Тищенко В.Г., Шноль В.Я., Яновская Л.А., Семенкова Г.П // Заявл. 26.03.82. Б. И. 1986. № 23. С. 258; А. с. 1167887 СССР. Холестерическая жидкокристаллическая смесь / Тищенко В.Г., Кутуля Л.А., Немченок И.Б., Толмачев А.В., Русалович А.И. Заявл. 06.01.84. Б. И. 1993. № 8. С. 250,) практично не відрізняються від наведених у попередній роботі. Таким чином, як спосіб-прототип було вибрано технологічно простіший спосіб отримання сполук 1а-л в суперосновному середовищі в умовах основного каталізу, описаний в роботі (А. с. 1098210 СССР. Способ получения a,b–нена-сыщенных кетонов / Кутуля Л.А., Немченок И.Б., Тищенко В.Г., Шноль В.Я, Яновская Л.А, Семенкова Г.П. // Заявл. 26.03.82. Б. И. 1986. № 23. С. 258.), а як спосібаналог — спосіб описаний в роботі (А. с. 1617881 СССР. Способ получения (-)-2-(4-фенилбензилиден)-n-ментан-3-она / Кутуля Л.А., Кривошеева Н.Ф., Ващенко В.В., Хандримайлова Т.В., Черкащина P.M., Проценко Л.И. (СССР). № 4493653/31-04; Заявл. 10,10,88. Б. И. 1993. № 4.). Таким чином, до недоліків способу-прототипу і способу-аналогу стосовно отримання 4-алкіл-оксипохідних 2-ариліден-n-ментан-З-онів (1в-л) належить різке зниження виходу цільових продуктів при подовженні оксіалкільного замісника вихідного ароматичного альдегіду. В той же час, було показано, що оптимальні характеристики РК-композитів спостерігаються при використанні сполук, які містять саме довгі (не менш ніж 4 вуглецевих атомів) оксіалкильні замісники в 4-положенні (сполуки 1е-л). До недоліків виділення сполук 1а-л, які отримано за обома відомими способами, належить також значна кількість відходів, що утворюються при розбавленні реакційної маси під час виділення цільового продукту: 150-200 мл водно-диметилсульфоксідного розчину побічних продуктів реакції на 1 мл введеного в реакцію (-)-ментона, що набуває суттєвого значення при проведені синтезу у великому обсязі. В основу винаходу покладено задачу розробити спосіб отримання 2-ариліден-n-ментан-3-онів, в якому шляхом варіювання хімічної природи основи 2 33753 та умов проведення реакції буде забезпечено більш високий вихід цільових продуктів, спрощено їх очистка та зменшено кількість рідких відходів. Розв'язання задачі досягнуто тим, що спосіб отримання 2-ариліден-n-ментан-3-онів, який включає взаємодію (-)-ментона з відповідним ароматичним альдегідом в середовищі полярного апротонного розчинника при основному каталізі та наступним виділенням і очисткою цільового продукту, відповідно винаходу реакційну суміш дегазують в атмосфері інертного газу, як основний каталізатор використовують гідроксид цезію або гідроксид тетрабутиламонію (0,11-0,77 еквівалентів), і процес проводять протягом часу, необхідного для завершення реакції, виділення цільового продукту здійснюють обробкою реакційної суміші спиртовим розчином оцтової кислоти, а очистку проводять циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю. Дегазування та проведення синтезу в інертній атмосфері, на нашу думку, необхідно з метою попередження можливого окислення альдегіду киснем повітря до відповідної кислоти, яка, в свою чергу, може призвести до забуферіння реакційного середовища та зниження його основності. Окрім того, вакуумування вилучає легкі домішки з розчинника, такі, наприклад, як диметилсульфід (продукт розкладу ДМСО при зберіганні) і, таким чином, сприяє відтворюваності результатів. Використання як основного каталізатора гідроксиду цезію та гідроксиду тетрабутиламонію замість гідроксиду калію призвело до неочевидних результатів: збільшення виходу цільового продукту та зменшенню кількості ароматичних кислот, які утворюються як побічні продукти під час перебігу реакції. Ймовірно, це пов'язано зі зростанням основності середовища за рахунок більш слабкого зв'язку гідроксиду з катіоном та вилученням більш об'ємних катіонів з процесу асоціації з наявними реакційне здатними аніонами (енолят-карбаніонами). Враховуючи відносно низьку розчинність цільових продуктів в ДМСО, ми припустили, що нейтралізація реакційної суміші без розведення її водою дозволить без додаткових втрат цільового продукту збільшити його чистоту та зменшити кількість рідких відходів. Екстракція цільового продукту гексаном через шар силікагелю дозволить позбутися від дрібнодисперсних домішок (ймовірно, відповідних до альдегіду кислот), які майже не розчинні у гексані і практично ним не елюїруються крізь сорбент. Це дозволило спростити виділення цільових продуктів, зменшити їх втрати, які природні до звичайної кристалізації 1 з гарячим фільтруванням і, водночас, збільшити їх чистоту. Згідно до запропонованого способу, отримання 2-ариліден-n-ментан-З-онів проводять наступним чином. Розчин або суспензію ароматичного альдегіду та (-)-ментона (5-10% надлишку) в ДМСО (0,5 мл ДМСО на 1 ммоль вихідних речовин) при температурі 15 - 35°С дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст. протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають основний каталізатор (0,11-0,77 моль на 1 моль (-)-ментона). Реакційну суміш перемішують до завершення реакції (контроль методом тонкошарової хроматографії - ТШХ), виділяють нейтра лізацією спиртовим розчином оцтової кислоти та очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю. Виходи сполук 1 наведені в таблиці. Нижче наведені приклади здійснення запропонованого способу отримання 2-ариліден-n-ментан3-онів. Приклад 4. Отримання 2-(4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1а. Суміш 4-бромбензальдегіду (2,2 г, 11,9 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 6 мл ДМСО при температурі 17°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 30%-ний розчин Вu4NОН (1 г, 1,1 ммоль, 0,11 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 3 год., розбавляють 5 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,8 г 1a, вихід 76% від теоретичного, Т.пл. 103 - 104°С. Приклад 5. Отримання 2-(4-фенилбензиліден)n-ментан-3-она 16. Суміш 4-формілбіфеніла (3,7 г, 20,3 ммоль) і ()-ментона (3,5 мл, 20,3 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 15°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 0,8 г (5,3 ммоль, 0,25 екв.) CsOH·Н2O. Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 5 год., розбавляють 5 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано, очищають циркуляційною екстракцією гарячим гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають,, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 4,8 г 1б, вихід 75% від теоретичного, Т.пл. 114 - 115°С. Приклад 6. Отримання 2-(4-етилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Суміш 4-етилоксі-4'-формілбіфеніла (0,7 г, 3,1 ммоль) і (-)-ментона (0,6 мл, 3,4 ммоль) в 3 мл ДМСО при температурі 16°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 0,3 г (0,35 ммоль, 0,11 екв.) 30% розчина Вu4NОН. Реакційна суміш набуває червонокоричневого кольору і протягом 15 хв. густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилась. Перемішують ще 1 год., розбавляють 200 мл 1% розчина оцтової кислоти в льодяній воді, екстрагують хлороформом (3х30 мл), промивають водою (3х150 мл), висушують хлористим кальцієм, випаровують досуха, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 0,65 г 1б, вихід 61% від теоретичного, Т.пл. 127 - 128°С. Приклад 7. Отримання 2-(4-пропилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1д. Суміш 4-пропилоксі-4'-формілбіфеніла (2,8 г, 11,7 ммоль) і (-)-ментона (2,2 мл, 12,7 ммоль) в 3 33753 10 мл ДМСО при температурі 16°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 30%-ний розчин Вu4NОН (1,1 г, 1,3 ммоль, 0,11 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і протягом 15 хв. густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція закінчилася, перемішують ще 1 год., розбавляють 10 мл 10%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають спиртом (3х10 мл), водою (Зх50 мл), висушують, очищають циркуляційною екстракцією гарячого розчина в гексані через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають,, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,4 г 1д, вихід 55% від теоретичного, Т.пл. 110 - 111°С. Приклад 8. Отримання 2-(4-пропилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1д. Суміш 4-пропилоксі-4'-формілбіфеніла (2,8 г, 11,7 ммоль) і (-)-ментона (2,2 мл, 12,7 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 16°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають CsOH·H2O (0,4 г, 2,6 ммоль, 0,23 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і за 15 хв. густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) — реакція закінчилась, перемішують ще 0,5 год., додають 10 мл 10%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають спиртом (3х10 мл), водою (3х50 мл), висушують, очищають циркуляційною екстракцією гарячого розчина в гексані через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають,, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,2 г 1д, вихід 50% від теоретичного, Т.пл. 110 - 111°С. Приклад 9. Отримання 2-(4-бутилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Розчин 4-бутилоксі-4'-формілбіфеніла (3,1 г, 12,2 ммоль) і (-)-ментона (2,3 мл, 13,4 ммоль) в 13 мл ДМСО при температурі 16°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 30%-ний розчин Bu4NOH (1,9 г, 2,2 ммоль, 0,16 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і протягом 20 хв. густіє. Перемішують 4 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) — реакція практично закінчилась, перемішують ще 1 год., розбавляють 10 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають спиртом (3х10 мл), водою (3х50 мл), висушують, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають,, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,9 г 1г, вихід 61% від теоретичного, Т.пл. 102 104°С. Приклад 10 Отримання 2-(4-пентилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Суміш 4-пентилоксі-4'-формілбіфеніла (3,1 г, 12 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 20 мл ДМСО при температурі 18°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з на ступним заповненням реакційного сосуда аргоном), при перемішуванні додають роздроблений CsOH·H2O (0,5 г, 3 ммоль, 0,25 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і через 10 хв. густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилась, перемішують ще 1 год., розбавляють 10 мл 20%ного розчина оцтової кислоти в спирті. Продукт очищають кристалізацією із 50 мл ізопропанола. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2 г 1г, вихід 50% від теоретичного, Т.пл. 107 - 108°С. Приклад 11. Отримання 2-(4-гексилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Суміш 4-гексилоксі-4'-формілбіфеніла (9 г, 31,5 ммоль) і (-)-ментона (6 мл, 34,8 ммоль) в 30 мл ДМСО при температурі 25°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 30% розчин Вu4NОН (3 г, 21,6 ммоль, 0,11 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 10 хв. густіє. Перемішують 4 год., розбавляють 500 мл 1% розчина оцтової кислоти в льодяній воді, відфільтровують, висушують, кристалізують із 90 мл етанолу. Отримують 8,3 г кристалів, Тпл. 95 - 98°С, які очищають циркуляційною екстракцією гексані через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають,, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 5,7 г 1г, вихід 43% від теоретичного, Т.пл. 98,5 - 99°С. Приклад 12. Отримання 2-('4-гексилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Суміш 4-гексилоксі-4'-формілбіфеніла (2,2 г, 7,7 ммоль) і (-)-ментона (12 мл, 8,6 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 16°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають CsOH H2O (0,302 г, 2,0 ммоль, 0,26 екв.). Реакційна суміш протягом 10 хв. набуває червоно-коричневого кольору, через 30 хв. густіє. Перемішують 5 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилася, перемішують ще 1 год., розбавляють 7 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Осад, що отримано, відфільтровують, промивають спиртом (3х5 мл), водою (3х50 мл), висушують. Продукт очищають екстракцією гарячого розчина в гексані через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають,, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 1 г 1г, вихід 31% від теоретичного, Т.пл. 98,5 - 990С. Приклад 13. Отримання 2-(4-гептилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1і. Суміш 4-гептилоксі-4'-формілбіфеніла (6 г, 20 ммоль) і (-)-ментона (4 мл, 23,2 ммоль) в 25 мл ДМСО при температурі 25°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 2 г (2,2 ммоль, 0,11 екв.) 30% розчина Bu4NOH. Реакційна суміш набуває червонокоричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 5 год., розбавляють 200 мл 1%-ного розчина оцтової кислоти в льодяній воді, відфільтровують, висушують, кристалізують із 200 мл етанолу. Кристали, які отримано, очищають фільтруванням 4 33753 гарячого розчина в гексані через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 4,4 г 1і, вихід 50% від теоретичного, Т.пл. 90 - 91°С. Приклад 14. Отримання 2-(4-октилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1к. Суміш 4-октилоксі-4'-формілбіфеніла (3,4 г, 10,8 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 25 мл ДМСО при температурі 20°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 1 г (1,1 ммоль, 0,11 екв.) 30% розчина Bu4NOH. Реакційна суміш набуває червонокоричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 4 год. 30 хв., нейтралізують 5 мл 10%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, осад відфільтровують, висушують, кристалізують із 100 мл спирту. Осад, який отримано, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,35 г 1к, вихід 49% від теоретичного, Т.пл. 89 - 90°С. Приклад 15. Отримання 2-(4-нонілоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1к. Суміш 4-нонілоксі-4'-формілбіфеніла (3,5 г, 10,7 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 25 мл ДМСО при температурі 20°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), нагрівають до 35°С, додають 2,1 г (2,1 ммоль, 0,21 екв.) 30% розчина Вu4NОН. Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 40 хв. густіє. Перемішують 4,5 год., нейтралізують 10 мл 10%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, осад відфільтровують, висушують, кристалізують із 100 мл спирту. Осад, який отримано, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Отриманий розчин випаровують досуха, залишок кристалізують зі спирту. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 1,4 г 1к, вихід 29% від теоретичного, Т.пл. 86 - 87°С. Приклад 16. Отримання 2-(4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1а. До суміші 4-бромбензальдегіду (2,2 г, 11,9 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 6 мл ДМСО при температурі 17°С додають 30% розчин Вu4NОН (1 г, 1,1 ммоль, 0,11 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 3 год., розбавляють 5 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,7 г 1а, вихід 73% від теоретичного, Т.пл. 103 - 104°С. Приклад 17. Отримання 2-(4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1a. До суміші 4-бромбензальдегіду (2,2 г, 11,9 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 6 мл ДМСО при температурі 17°С додають 30% розчин Bu4NOH (2 г, 2,2 ммоль, 0,22 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 3 год., розбавляють 5 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отрима но, очищають циркуляційною екстракцією гарячим гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,7 г 1а, вихід 73% від теоретичного, Т.пл. 103 - 104°С. Приклад 18. Отримання 2-(4-бутилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. До суміші 4-бутилоксі-4'-формілбіфеніла (3,5 г, 13,8 ммоль) і (-)-ментона (2,4 мл, 13,9 ммоль) в 15 мл ДМСО при температурі 20°С додають 30% розчин Вu4NОН (2 г, 2,3 ммоль, 0,17 екв.). Реакційна суміш протягом 10 хв. набуває червонокоричневого кольору і густіє. Перемішують 2 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилась, перемішують ще 40 хв., розбавляють 200 мл 1% розчина оцтової кислоти в льодяній воді. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають водою (3х100 мл), висушують, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,8 г 1в, вихід 52% від теоретичного, Т.пл. 102 - 104°С. Приклад 19. Отримання 2-(4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1a. До суміші 4-бромбензальдегіду (2,2 r, 11,9 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 6 мл ДМСО при температурі 17°С додають CsOH·H2O (0,5 г, 2,9 ммоль, 0,25 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 5 год., розбавляють 5 мл 20%ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано, очищають циркуляційною екстракцією гарячим гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,4 г 1а, вихід 68% від теоретичного, Т.пл. 102 - 103°С. Приклад 20. Отримання 2-('4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1а. До суміші 2,2 г (11,9 ммоль) 4-бромбензальдегіду і 2 мл (11,6 ммоль) (-)-ментона в 6 мл ДМСО при температурі 17°С додають CsOH·H2O (1 г, 5,8 ммоль, 0,5 екв.). Реакційна суміш набуває темний червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 3 год., розбавляють 10 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,4 г 1а, вихід 65% від теоретичного, Т.пл. 102 - 103°С. Приклад 21. Отримання 2-('4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1а. До суміші 4-бромбензальдегіду (2,2 г, 11,9 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 6 мл ДМФА при температурі 17°С додають 30% розчин Bu4NOH (1 г, 1,1 ммоль, 0,11 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 3 год., розбавляють 5 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано очищають циркуляційною екстракцією гарячим гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують 5 33753 набуває червоно-коричневого кольору і густіє. Перемішують 2 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилась, перемішують ще 40 хв., розбавляють 10 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Продукт очищають кристалізацією із 50 мл ізопропанола. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2 г 1г, вихід 43% від теоретичного, Т.пл. 107 - 108°С. Приклад 27. Отримання 2-(4-бутилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. К розчину 4-бутилоксі-4'-формілбіфеніла (3,1 г, 12 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 15 мл ДМСО при температурі 20°С додають CsOH·Н2O (1,5 г, 8,9 ммоль, 0,77 екв.). Реакційна суміш протягом 10 хв. набуває червоно-коричневого кольору і густіє. Перемішують 2 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) — реакція практично закінчилась, перемішують ще 40 хв., розбавляють 10 мл 20%-ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, промивають спиртом (2х5 мл), водою (3х100 мл), висушують, очищають кристалізацією із 40 мл ізопропанола. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 1,15 г 1в, вихід 26% від теоретичного, Т.пл. 102 - 104°С. Приклад 28. Отримання 2-('4-бутилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Синтез проводять аналогічно прикладу 27 з тією різницею, що кількість CsOH·H2O зменшують вдвічі (0,8 г, 4,8 ммоль, 0,41 екв.). Використовують 3,5 г (13,8 ммоль) 4-бутилоксі-4'-формілбіфеніла і 2,4 мл (13,9 ммоль) (-)-ментона. Одержують 1,1 г 1в, вихід 24% від теоретичного, Т.пл. 103,5 - 104°С. Приклад 29. Отримання 2-(4-пентилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Суміш 4-пентилоксі-4'-формілбіфеніла (4,5 г, 16,6 ммоль) і (-)-ментона (3 мл, 17,4 ммоль) в 25 мл ДМСО при температурі 20°С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), та перемішуванні додають роздроблений КОН (0,7 г, 12,5 ммоль, 0,72 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) — реакція практично закінчилася, перемішують ще 40 хв., розбавляють 20%-ним розчином оцтової кислоти в етанолі, відфільтровують, промивають спиртом (3х5 мл), водою (3х50 мл), висушують. Продукт очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,6 г 1г, вихід 38% від теоретичного, Т.пл. 107 - 108°С. Приклад 30. Отримання 2-(4-бутилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. Суміш 4-бутилоксі-4'-формілбіфеніла (2,5 г, 9,8 ммоль) і (-)-ментона (2,0 мл, 11,5 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 15 С тричі дегазують (вакуумування при 2-5 мм.рт.ст протягом 10 хв. з наступним заповненням реакційного сосуда аргоном), додають 0,236 г (5,9 ммоль, 0,51 екв.) NaOH. Реакційна суміш протягом 2 хв. набуває червонокоричневого кольору, через 10 хв. густіє. Перемі в вакуумі, одержують 2,3 г 1а, вихід 62% від теоретичного, Т.пл. 102-103°С. Приклад 22. Отримання 2-(4-бромбензиліден)n-ментан-3-она 1а. До суміші 4-бромбензальдегіду (2,2 г, 11,9 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 6 мл ДМФА при температурі 15 С додають CsOH·Н2O (0,5 г, 2,9 ммоль, 0,25 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 5 год., розбавляють 5 мл 20%ного розчина оцтової кислоти в спирті, відфільтровують, висушують. Продукт, що отримано очищають циркуляційною екстракцією гарячим гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,3 г 1a, вихід 62% від теоретичного, Т.пл. 102 - 103°С. Приклад 23 Отримання 2-(4-етилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1б. Синтез проводять аналогічно прикладу 6 з тією різницею, що як розчинник використовують диметилформамід. Получають 0,3 г 1б, вихід 20% від теоретичного, Т.пл. 126-127°С. Приклад 24. Отримання 2-(4-пропилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1д. До суміші 4-пропилоксі-4'-формілбіфеніла (2,8 г, 11,7 ммоль) і (-)-ментона (2,2 мл, 12,7 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 16°С додають 30%-ний розчин Bu4NOH (1,1 г, 1,3 ммоль, 0,11 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і протягом 15 хв. густіє. Перемішують 3 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилась, перемішують ще 1 год., розбавляють 10 мл 10%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Осад, що виділився відфільтровують, промивають спиртом (3х10 мл), водою (3х50 мл), висушують, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 2,2 г 1д, вихід 50% від теоретичного, Т.пл. 110 - 111°С. Приклад 25. Отримання 2-(4-пропилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1д. До суміші 4-пропилоксі-4'-формілбіфеніла (2,8 г, 11,7 ммоль) і (-)-ментона (2,2 мл, 12,7 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 16°С додають CsOH·H2O (0,4 г, 2,6 ммоль, 0,23 екв.). Реакційна суміш набуває червоно-коричневого кольору і протягом 15 хв. густіє. Перемішують 3,5 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) — реакція практично закінчилась, перемішують ще 0,5 год., додають 10 мл 10%-ного розчина оцтової кислоти в спирті. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають спиртом (3х10 мл), водою (3х50 мл), висушують, очищають екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 1,9 г 1д, вихід 43% від теоретичного, Т.пл. 110 - 111°С. Приклад 26. Отримання 2-(4-пентилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. К розчину 4-пентилоксі-4'-формілбіфеніла (3,1 г, 12 ммоль) і (-)-ментона (2 мл, 11,6 ммоль) в 20 мл ДМСО при температурі 22°С при перемішуванні додають роздроблений CsOH·Н2O (0,8 г, 4,8 ммоль, 0,4 екв.). Реакційна суміш через 10 хв. 6 33753 шують 4 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) — реакція практично закінчилась, перемішують ще 30 хв., розбавляють 200 мл 1% розчина оцтової кислоти в льодяній воді, відфільтровують, висушують, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С 120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 1,3 г 1в, практично індивідуального за даними ТШХ, вихід 34% від теоретичного, Т.пл. 95 - 98°С. Приклад 31. Отримання 2-(4-бутилоксіфенилбензиліден)-n-ментан-3-она 1г. До суміші 4-бутилоксі-4'-формілбіфеніла (2,5 г, 9,8 ммоль) і (-)-ментона (2,0 мл, 11,5 ммоль) в 10 мл ДМСО при температурі 15°С додають 0,25 г (6,25 ммоль, 0,54 екв.) NaOH. Реакційна суміш протягом 2 хв. набуває червоно-коричневого кольору, через 20 хв. густіє. Перемішують 4 год., відбирають пробу, аналізують методом ТШХ (Silufol UV254, елюент бензол) - реакція практично закінчилась, перемішують ще 30 хв., розбавляють 200 мл 1% розчина оцтової кислоти в льодяній воді, відфільтровують, висушують, очищають циркуляційною екстракцією гексаном через шар силікагелю С-120. Кристали, що випадають, відфільтровують, висушують в вакуумі, одержують 1,3 г 1в, вихід 21% від теоретичного, Т.пл. 102 - 104°С. Як витікає з наведених в таблиці прикладів 414, проведення процесу відповідно до запропонованого способу дозволяє отримати цільові сполуки с виходами 31-76% проти 18-38% виходу за відомими способами (приклади 1-3 та синтези за способом-аналогом). Слід зазначити, що позитивний ефект (збільшення виходу цільового продукту) за запропонованим способом спостерігається як при синтезі нових сполук - 2-(4-алкілоксіфеніл-бензиліден)-n-ментан-3-онів, 1г-л, так і у випадку вже відомих - 1а,б. Таким чином новий спосіб синтезу 2-ариліден-n-ментан-З-онів носить загальний характер. Кращим є застосування основ з більш об'ємним катіоном: Вu4NОН (приклади 4, 6, 7, 9, 11, 13, 4) і CsOH (приклади 5, 8, 10, 12), ніж калій. Використання CsOH призводить до цільових продуктів з дещо меншими виходами, порівняно з експериментами з Вu4NОН, але у всіх випадках в синтезах с однаковим альдегідом вихід 1 вищій, ніж при використанні КОН (пор. приклади 18, 27 і синтез по способу-аналогу). Варіювання радіуса катіона в бік зменшення його радіуса - зміна гідроксиду калію гідроксидом натрію (приклади 30, 31) не дає позитивного ефекту. При цьому спостерігається утворення ще більшої кількості побічного продукту: 4бутилоксі-4'-біфенілкарбонової кислоти. Дегазування дозволяє збільшити вихід 1 (пор. приклади 24 і 25, 30 і 31), але, перш за все, цей засіб зменшує кількість побічних продуктів і, таким чином полегшує виділення цільових 1, спрощуючи їх очистку. Як і у способі-прототипі або в аналозі, як розчинник найкращим виявилося використання ДМСО порівняно з ДМФА (приклади 6 і 23, 19 і 22). Зростання основності середовища, поряд зі зростанням розчинності основи (гідроксид калію досить обмежено розчиняється у ДМСО) дозволило зменшити кількість каталізатора (пор. приклади 19 і 20, 27 і 28). Висока селективність дії запропонованих основних каталізаторів щодо основної реакції (кротонової конденсації) дозволила проводити процес при підвищених температурах, які виходять за межі рекомендованих у способі-прототипі та аналозі. Це має найбільше значення при використанні 4-заміщених 4'-формілбіфенілів, які містять протяжні оксиалкільні замісники і тому мають низьку розчинність в ДМСО за типових умов. Саме таким шляхом вдалося синтезувати сполуку 1л (приклад 15), яку взагалі не можна було отримати за способом-прототипом або аналогом. Зміна способу виділення цільових продуктів призводить до зменшення кількості рідких відходів (водно-диметилсульфоксідной суміші, що містить побічні продукти реакції): з »500 мл (приклад 18) до 35 мл (приклад 27). Враховуючи, що, з одного боку, цільові продукти можуть бути перекристалізовані з гексану, а з другого - більшість побічних продуктів реакції в гексані практично не розчинні, зручним способом очистки є циркуляційна екстракція неочищеного 1 гексаном через шар силікагелю в (запропонований спосіб) порівняно з екстракцією хлороформом (приклад 2) або бензолом (приклад 3) з наступним хроматографуванням. Таким чином, спосіб що пропонується, відрізняється від способу прототипу хімічною природою катіона основи: замість калію використовують катіони цезію або тетра-бутіламонію, способом проведення реакції - ретельним дегазуванням реакційної суміші, способом виділення цільових продуктів - нейтралізацією спиртовим розчином оцтової кислоти, а також способом очистки. Кожне зі запропонованих засобів призводить до певного поліпшення результатів синтезу, але вони не виключають один одне, а взаємодоповнюють. Тому розв'язання задачі винаходу в повній мірі досягається застосуванням всього запропонованого комплексу засобів. На цей час по даному технічному рішенню розроблено лабораторну методику отримання 2ариліден-n-ментан-3-онів. 7 33753 8 33753 ___________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 9