Спосіб лікування хворих на бронхіальну астму із тяжким перебігом

Спосіб лікування хворих на бронхіальну астму із тяжким перебігом, що включає призначення інгаляційного кортикостероїду у поєднанні із пролонгованим b2 -агоністом, який відрізняється тим, що додатково застосовують аторвастатин дозою 10 мг на добу. (19) (21) u200902538 (22) 23.03.2009 (24) 25.08.2009 (46) 25.08.2009, Бюл.№ 16, 2009 р. (72) ФЕЩЕНКО ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, ЯШИНА ЛЮДМИЛА ОЛЕКСАНДРІВНА, ДЖАВАД ІННА ВОЛОДИМИРІВНА, ПОЛЯНСЬКА МАРИНА ОЛЕКСАНДРІВНА, МАТВІЄНКО ЮЛІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА, МОСКАЛЕНКО СВІТЛАНА МИХАЙЛІВНА, КРАМАРСЬКА НАТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА, ІЩУК СВІТЛАНА ГЕНРІХІВНА 3 Дослідження останніх років довели, що статини, препарати, що застосовуються для зменшення вмісту холестерину, також мають протизапальні властивості. Статини є інгібіторами ферменту гідроксіметилглутарил-коензим-А-редуктази (Гмг-Коа). Цей фермент регулює швидкість утворювання мевалонової кислоти з ацетилкоензима А (перший етап ендогенного синтезу холестерину) [див. Callahan A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms [Text] / A.S. Callahan // Curr. Atheroscler. Rep. - 2003. - Vol. 1, №5. - P. 3337. Jiang, J.L. The inhibitory effect of simvastatin on the ADMA-induced inflammatory reaction is mediated by МАРК pathways in endothelial cells [Text] / J.L. Jiang, S. Wang, N.S. Li // Biochem. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 1, №85. - P. 66-77.] Є припущення, що позитивні ефекти статинів пов'язані не тільки із пригніченням біосинтезу холестерину в гепатоцитах, що призводить до зниження холестерину ліпопротеїдів низької щільності, триглицеридів, але й наявністю численних плейотропних (pleiwn (грецк.) - більш; troposa напрямок) ефектів. Плейотропні властивості статинів різноманітні й клінічно настільки суттєві, що їх можна назвати «новим аспірином», новим імуномодулятором, протизапальним засобом. Статини позитивно впливають на міграцію й функціональний стан макрофагів, а також на міграцію й проліферацію гладком'язевих клітин у судинній стінці, поліпшуючи тим самим її біохімічні й гістохімічні характеристики. Зокрема, шляхом інактивації макрофагів, статини зменшують продукцію в них металопротеаз і прозапальних цитокинів [див. Callahan A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms [Text] / A.S. Callahan // Curr. Atheroscler. Rep. - 2003. - Vol. 1, №5. - P. 33-37. Thierry Le Jemtel, H. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure [Text] / H. Thierry Le Jemtel, Margherita Padeletti // J. of Am. College of Cardiology. - 2007. Vol. 49, №2. - P. 171-180.]. Статини зменшують рівень С-реактивного протеїну (СРП), внаслідок зменшення продукції інтерлейкіну 6, цитокіну, який активує гостру фазу СРП відповіді. Враховуючи ці дані, було припущено, що статини можуть спричиняти наряду із зменшенням рівня холестерину, протизапальну, антитромботичну та імуномодулюючу дію. В основі захисної дії статинів має місце не гіполіпідемічний ефект, а вплив на регуляцію імунної системи, що підтверджується відсутністю протективної дії у гіполіпідемічних препаратів інших груп [див. Hothersall E. Potential therapeutic role for statinsin respiratory disease [Text] / E. Hothersall, С McSharry, N.С. Thomson // Thorax. - 2006. - №61. P. 729-734.]. Виявлено, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) - широко застосовувані гіполіпідемічні засоби - можуть сповільнювати викликане палінням ураження легень. Результати дослідження, представлені на 72-му щорічному міжнародному з'їзді Американського Коледжу Пульмонологів (American College of Chest Physicians - АССР) 43600 4 CHEST 2006 (21-26 жовтня, Солт-Лейк-Сіті), свідчать, що у теперішніх і колишніх курців, що застосовували статини, сповільнювалося погіршення показників функції зовнішнього дихання в порівнянні з тими, хто їх не застосовував, причому незалежно від того, чи продовжували пацієнти курити чи ні. Відомий спосіб лікування хворих на бронхіальну астму із тяжким перебігом, що включає застосування декількох альтернативних режимів: високі дози інгаляційних кортикостероїдів або комбіновану терапію середніми дозами інгаляційних кортикостероїдів у поєднанні з пролонгованими b2 -агоністами або антагоністами лейкотриєнових рецепторів або пролонгованими теофілінами [див. Яшина Л.А. Методологический подход к диагностике и лечению трудной, терапиерезистентной бронхиальной астмы [Текст] / Л.А. Яшина // Астма та алергія. - 2002. - №1. - С. 71-76; Міністерство охорони здоров'я України. Наказ №499 від 28.10.2003 "Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легень" [Текст] // Астма та алергія. - 2004. - №1-2. - С 19-23). Інгаляційні глюкокортикостероїди у високих дозах (беклометазон або будесонід - 1000-2000мкг на добу, або флутіказон - 500-1000мкг на добу) призначають в поєднанні з інгаляційними b2 -агоністами пролонгованої дії (сальметерол) або ж призначають фіксовану комбінацію в одній лікарській формі салметеролу (25мкг в 1 дозі) та флутіказону (250мкг в 1 дозі) - препарат Серетид 25/250 - 1-2 дози 2 рази на добу. Проте дані літературних джерел щодо ефективності цих режимів досить суперечливі. У ряді випадків відмічається резистентність до високих доз інгаляційних стероїдів (>2000мкг беклометазону; 1600мкг будесоніду, 1000мкг флутиказону на добу) в поєднанні (або без) з пролонгованими b2 агоністами або теофіліном (див. Методологический подход к диагностике и лечению трудной, терапиерезистентной бронхиальной астмы [Текст] / Л.А. Яшина // Астма та алергія. - 2002. - №1. - С. 71-76). Однак даний спосіб має такі недоліки: - повний клінічний ефект досягається далеко не у всіх хворих (57%). - у функціональному плані може спостерігатися відсутність повної зворотності у хворих БА, і в різній мірі фіксована бронхообструкція, яка не піддається дії терапії, що включає і курс преднізолону; - відмічається прискорене падіння ОФВ1 при довготривалому спостереженні; - збільшується спонтанна або індукована гіперреактивність бронхів, добова варіабельність ОФВ1, знижується відповідь на бронходилятатори - b2 -агоністи; - в індукованому харкотинні хворих на резистентну до терапії БА визначається підвищений вміст еозин-катіонного протеїну, нейтрофілів, IL-8. Підвищена кількість нейтрофілів визначається також при тяжких загостреннях астми і у випадках 5 раптового виникнення її фатальних приступів. - позитивні зміни при призначенні ІГКС не тривалі та не стабільні, бо інгаляційні кортикостероїди діють як виражені імунодепресанти, різко пригнічують загальний імунітет і особливо місцевий імунітет бронхів. Тому, в слизовій оболонці бронхів змінюється характер мікробного пейзажу і підтримується запальний процес. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалити спосіб лікування хворих на бронхіальну астму із тяжким перебігом, в якому на тлі застосування інгаляційного кортикостероїду у поєднанні із пролонгованим b2 -агоністом, додатково призначають аторвастатин в дозі 10мг на добу, в результаті чого підвищується ефективність лікування даної категорії хворих: відмічається зменшення нічних симптомів, кашлю, ранкової, нічної та добової потреби в бронхолітиках для зняття симптомів; зменшення рахунку задишки, загального астма-рахунку; покращення бронхіальної прохідності; покращення переносимості фізичних навантажень: зменшення ступеню задишки за шкалою Борга перед шатл-тестом, після нього та збільшення кількості пройдених метрів, покращення клітинного складу індукованого харкотиння і функціонального стану гранулоцитів місцевого захисту та зниження в індукованому харкотинні рівня інтерлейкину 8. Поставлене завдання вирішується тим, що у способі лікування хворих на бронхіальну астму із тяжким перебігом, який полягає у призначенні інгаляційного кортикостероїду у поєднанні із пролонгованим b2 -агоністом, згідно корисної моделі, додатково застосовують аторвастатин дозою 10мг на добу. Аторвастатин (Ліпримар) є селективним конкурентним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоА) - ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - прекурсор стеролів (в т.ч. - холестерину), відноситься до препаратів, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Всмоктавшись і потрапивши у воротну вену, аторвастатин поглинається гепатоцитами за участю транспортера органічних аніонів ОАТР-С. Аторвастатин метаболізується, головним чином, CYP3A4 до активних метаболітів (орто- і парагідроксильовані похідні). Частина аторвастатину і його метаболітів зазнає глюкуруванню двома ізоформами глюкуронілтрансферази UGT1A1 і UGT1А2. Аторвастатин активно секретується в жовч за допомогою іншого транспортера, гликопротеїна - Р. Характерною рисою фармакокінетики аторвастатина, що відрізняє його від інших статинів, є великий період напіввиведення - він становить від 15 до 32 годин, що дозволяє призначати його в незалежності від часу доби. В літературних джерелах відсутні дані щодо застосування аторвастатину у лікуванні БА як імуномодулятора та протизапального препарату. Спосіб здійснюють таким чином. Одні й ті ж хворі, в залежності від лікування, що їм проводилось в перші 4 тижні спостереження, складали контрольну групу (протягом перших 4-х 43600 6 тижнів досліджувані хворі продовжували прийом сальметеролу 25мкг та флютиказону пропіонату 250мкг - по 2 інгаляцій (50/500мкг) 2 рази на добу (інгаляції сальбутамолу за потребою), та основну (протягом наступних 4-х тижнів), коли до вищезазначеної терапії було додано аторвастатин дозою 10мг на добу. Хворі обстежувались тричі - перед початком дослідження, по закінченні перших 4-х тижнів терапії та через 4 тижні прийому комплексного лікування з додаванням аторвастатину. Усім досліджуваним хворим тричі проводилось загально-клінічне обстеження, лабораторні дослідження (загальний, біохімічний аналіз крові), ЕКГ, рентгенологічне обстеження легенів (при відсутності даних за попередні 6 міс для виключення іншої патології легень) [див. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов дыхания [Текст]: Справочник врача „Пульмонолог Фтизиатр" / под ред. Ю.И. Фещенко, Л.А. Яшина. - К.: ТОВ „Доктор-Медиа", 2007. - 430 с. - (Серия „Бібліотека Здоров'я України")], дослідження переносимості фізичного навантаження за допомогою шаттл-теста із оцінкою задишки за шкалою Борга [див. Полянская, М.А. Спирометрия в оценке нарушений функции дыхательной системы [Текст] / М.А. Полянская // Здоров'я України. - 2008 p. №3/1 - С. 48-49.], функціональні дослідження дослідження ФЗД (спірометрія з аналізом кривої "потік-об'єм форсованого видиху", тест на зворотність бронхообструкції з бронхолітиком короткої дії, загальна плетизмографія тіла проводились на апараті "MasterLab", "Erich Jaeger" (Німеччина) (вивчались: життєва ємність легень (VC), форсована життєва ємність легень (FVC), об'єм форсованого видиху за 1 сек. (FEV1), максимальна об'ємна швидкість видиху на рівні 25, 50, 75% життєвої ємності легень (MEF25 %, MEF50 %, MEF75 %), пікова об'ємна швидкість видиху (PEF), ємність вдиху, загальний бронхіальний опір (Rtot), загальна ємність легень (TLC), залишковий об'єм легень (RV), резервний об'єм видиху (ERV), співвідношення RV/TLC). Дослідження проводилось зранку, через 2-3 години після сніданку та після 12-14 годинної перерви в прийманні ліків. Дослідження ФЗД проводилось до та після 15-20 хвилин після 2-х інгаляцій b2 -агоністів короткої дії. Досліджувались сила дихальної мускулатури та нейрореспіраторний драйв (PImax - максимальний тиск на вдосі, РЕmах - максимальний тиск під час видиху) та дихальний привід (Р 0,1 - тиск під час вдиху через 0,1 сек.) за методикою фірми "Erich Jaeger", Німеччина, на апараті "Masterscope" цієї ж фірми [див. Полянская, М.А. Спирометрия в оценке нарушений функции дыхательной системы [Текст] / М.А. Полянская // Здоров'я України. - 2008 p. №3/1 - С. 48-49. Полянская, М.А. Спирометрия в оценке нарушений функции дыхательной системы [Текст] / М.А. Полянская // Здоров'я України. - 2008 p. - №3/1 - С. 48-49.]. Протягом усього періоду дослідження хворі вели щоденник самоспостереження, де відмічали симптоми, прийом "швидкодопоміжного" препарату (сальбутамолу), показання пікової швидкості видиху зранку та ввечері. 7 43600 Стан місцевого імунітету бронхів оцінювали в індукованому харкотинні за вмістом лейкоцитів еозинофілів, нейтрофілів, лімфоцитів та альвеолярних макрофагів [див. Кіm С.К. Sputum tests in the diagnosis and monitoring of asthma [Text] / С.К. Kim, J.В. Hagan // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2004. - V. 93, №2. - P. 112-122. Предтеченский В.Е. Лабораторные методы исследования [Текст] / В.Е. Предтеченский, В.М. Боровик, Л.Т. Марголини // Медгиз. - 1950. - 804 с. Pin J. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma [Text] / J. Pin, P. Gibson // Thorax. - 1992. - N 1. - P. 25-29.], а також за їх функціональною активністю - за вмістом прозапальних цитокінів IL-6 та IL-8. Стан системного імунітету оцінювали вибірково за функціональною активністю нейтрофільних гранулоцитів крові, а саме визначали процент фагоцитозу нейтрофілів (ПФ), їх фагоцитарне число (ФЧ) та кисеньзалежний метаболізм в НСТ - тесті спектрофотометричним методом. Визначали рівень С-реактивного протеїну в сироватці крові [див. Clearfield M.В. C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease [Text] / M.B. Clearfield // J. Am. Osteopath. Assoc. - 2005. N 105. - Vol 9. - 409-416.]. Накопичення даних та їх математична обробка проводились за допомогою ліцензійних програмних продуктів, що входять в пакет Microsoft Office Professional 2000, ліцензія Russian Academic OPEN No Level №17016297. Статистична обробка виконувалась за допомогою математичних і статистичних можливостей MS Excel і полягала у визначенні часток (відсотків) та їх середньої похибки з подальшим порівнянням, з метою визначення достовірності відмінностей часток, з використанням t-критерію Ст'юдента [див. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel [Text] / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. // К.: Морион, 2000. - 320 с]. Критеріями поліпшення являються: зменшення нічних симптомів, кашлю, ранкової, нічної та добової потреби в бронхолітиках для зняття симптомів у хворих; зменшення рахунку задишки, загального астма-рахунку; покращення бронхіальної прохідності; покращення переносимості фізичних навантажень: зменшення ступеню задишки за шкалою Борга перед шатл-тестом, після нього та збільшення кількості пройдених метрів, покращення клітинного складу індукованого харкотиння і функціонального стану гранулоцитів місцевого захисту та зниження в індукованому харкотинні рівня інтерлейкину 8. Наводимо конкретні приклади здійснювання способу. Приклад 1 (за способом-прототипом). Хвора К., 70 років. Знаходилась на амбулато 8 рному лікуванні у відділенні діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень з приводу тяжкої персистуючої бронхіальної астми. Поступила із скаргами на постійну наявність денних симптомів БА, часті загострення, часті нічні симптоми, обмеження фізичної активності, кашель, епізоди свістячого дихання. Добові коливання пікової об'ємної швидкості видиху (ПОШвид) при проведенні пікфлоуметрії становили >20%. Хвора відмічала приступоподібний кашель з виділенням слизового харкотиння до 20мл на добу, задишку при незначному фізичному навантаженні, слабкість. Хворіє протягом 40 років. Загострення 2-3 рази на рік. При призначенні постійної (базисної) терапії із застосуванням інгаляційних кортикостероїдів у дозі відповідно тяжкості захворювання (флутиказону пропіонату) - 1000мкг на добу в поєднанні з b2 -агоністом пролонгованої дії (сальметерол), який застосовувався у дозі 100мкг на добу, та сальбутамол при потребі не було отримано належного контролю симптомів БА і функціональних порушень. Об'єктивно: в легенях на фоні жорсткого дихання білатерально прослуховуються поодинокі сухі хрипи. Тони звучні, серцеві скорочення ритмічні. При рентгенологічному обстеженні відмічаються корені фіброзні, легені емфізематозні. Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) виявило вентиляційні порушення по обструктивному типу (FEV1 - 70,3%). Після проведення фармакологічної проби з бронхолітиком зворотність FEV1 складала 13%. До початку лікування середній астма-рахунок складав 5,0 балів, середня кількість інгаляцій сальбутамолу на добу складала 0,7. Хворій була призначена базисна медикаментозна терапія із застосуванням Флохалу, кожна доза якого містить 250мкг флютиказону пропіонату та Серобіду, кожна доза якого містить 25мкг сальметеролу - по 2 інгаляції 2 рази на добу протягом 2 місяців. На фоні базисної терапії у хворої незначно зменшився кашель, харкотиння виділялось у невеликій кількості, задишка турбувала при помірному фізичному навантаженні, турбували нічні симптоми, денні симптом БА не зменшились. Середній астма-рахунок складав 4,8 балів, середня кількість інгаляцій сальбутамолу на добу складала 0,8. Декілька покращились показники ФЗД (FEV1 збільшилось до 75,9%). Після проведення фармакологічної проби з бронхолітиком зворотність FEV1 складала 2,6%. При дослідженні стану місцевого та системного імунітету до лікування було відмічено значне підвищення числа нейтрофілів індукованого харкотиння до 73%, підвищення рівнів прозапальних цитокінів - IL6 до 18,5пкг/мл та IL8 до 700пкг/мл. Таблиця 1 Показники До лікування Базисна терапія Нф % 73 70 Еф % 3 5 Лф % 7 13 АМф % 17 12 IL6 (пкг/мл) 18,3 12,1 IL8 (пкг/мл) 700 610 9 43600 З боку системного імунітету також мали місце негативні зрушення, що проявились зменшенням 10 проценту фагоцитуючих клітин до 17% та НСТ тесту до 17,6 ум. од. Таблиця 2 Показники До лікування Базисна терапія ПФНф % 17 29 ФЧНф(ум. од.) 6,18 7,07 Після проведеного лікування на фоні базисної терапії клітинний перерозподіл клітин залишився на тому ж рівні. Вміст нейтрофілів складав 70% від всієї популяції клітин індукованого харкотиння. Знизились рівні прозапальних цитокінів - IL6 до 12,1пкг/мл та IL8 до 610пкг/мл. Незначною мірою підвищився процент фагоцитуючих клітин, їх фагоцитарне число та кисень-залежний метаболізм. Приклад 2 (за способом, який заявляється) Хвора К., 70 років. Продовжувала знаходитись на амбулаторному лікуванні у відділенні діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень з приводу тяжкої персистуючої бронхіальної астми і прийшла на повторну консультацію через 4 тижні. При призначенні постійної (базисної) терапії із застосуванням інгаляційних кортикостероїдів у дозі відповідно тяжкості захворювання (флутиказону пропіонату - 1000мкг на добу) в поєднанні з b2 -агоністом пролонгованої дії (сальметерол), який застосовувався у дозі 100мкг на добу, та сальбутамол при потребі стан дещо поліпшився, але не було отримано належного контролю симптомів БА і функціональних порушень Хвора відмічає приступоподібний кашель з виділенням слизового харкотиння до 10-15мл на добу, задишку при незначному фізичному навантаженні, слабкість. Об'єктивно: в легенях на фоні жорсткого дихання білатерально прослуховуються поодинокі сухі хрипи. Тони звучні, серцеві скорочення ритмічні. Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) виявило вентиляційні порушення по обстру НСТГр.(ум. од.) 17,6 18,8 СРП (мг/мл) 5 5 ктивному типу (FEV1 - 75,9%). Після проведення фармакологічної проби з бронхолітиком зворотність FEV1 складала 2,6%. До початку лікування середній астма-рахунок складав 4,8 балів, середня кількість інгаляцій сальбутамолу на добу складала - 0,8. Хворій була продовжена базисна медикаментозна терапія із застосуванням Флохалу, кожна доза якого містить 250мкг флютиказону пропіонату та Серобіду, кожна доза якого містить 25мкг сальметеролу - по 2 інгаляції 2 рази на добу на протязі 2 місяців. На фоні базисної терапії хворій було призначене лікування аторвастатином (Ліпримаром) в дозі 10мг на добу. У хворої через 1 місяць проведеної терапії зменшився кашель, харкотиння виділялось у невеликій кількості, задишка турбувала при помірному фізичному навантаженні, нічні симптоми практично не турбували, вираженість денних симптомів БА значно зменшилась. Середній астма-рахунок складав 2,1 балів, середня кількість інгаляцій сальбутамолу на добу складала 0,2. Показники ФЗД (FEV1 збільшилось до 76,7%). Після проведення фармакологічної проби з бронхолітиком зворотність FEV1 складала 2,0%. На фоні базисної терапії стан місцевого імунітету залишався зміненим на користь нейтрофільних гранулоцитів індукованого харкотиння, рівні прозапальних цитокінів були значно вищі за нормальні. Стан системного імунітету був пригнічений. Таблиця 3 Показники Нф % Еф % Лф % АМф % IL6 (пкг/мл) До лікування Базисна терапія Базисна терапія + Аторвастатин 73 70 7 3 5 0 7 13 7 17 12 82 18,3 12,1 29,2 Включення аторвастатину до базисної терапії значно покращало показники як системного, так і місцевого імунітету. Повністю нормалізувався клітинний склад індукованого харкотиння, значно IL8 (пкг/мл) 700 610 70 знизився рівень інтерлейкіну IL 8 до 70пкг/мл, але рівень нтерлейкіну IL 6 трохи підвищився до 29,2пкг/мл, можливо за рахунок активізації макрофагів. Таблиця 4 Показники До лікування Базисна терапія Базисна терапія + Аторвастатин ПФНф % 17 29 56 ФЧНф (ум. од.) 6,18 7,07 12,5 НСТГр. (ум. од.) 17,6 18,8 93,3 СРП мг/мл 5 5 5 11 Значно підвищився процент фагоцитозу до 56% і фагоцитарне число НФ до 12,5 ум. од. та кисень-залежний метаболізм гранулоцитів до 93,3 ум. од. Отже включення аторвастатину до базисної терапії хворої К. проявлялося нормалізацією стану фагоцитуючих клітин, зникненням або суттєвим зменшенням ознак запального процесу, нормалізацією клітинного складу індукованого харкотиння і покращанням функціонального стану гранулоцитів місцевого захисту. Ефективність лікування у хворих на бронхіальну астму із тяжким перебігом була вивчена у 31 хворого. До початку курсу лікування всі хворі отримували однакову базисну терапію протягом 3-х місяців: сальметеролу 25мкг / флютиказону пропіонату 250мкг - по 2 інгаляції (50/500мкг) 2 рази на добу, інгаляції сальбутамолу за вимогою. Одні й ті ж хворі, в залежності від лікування, що їм проводилось в перші та другі 4 тижні спостереження, складали контрольну групу (протягом перших 4-х тижнів хворі продовжували прийом сальметеролу 25мкг / флютиказону пропіонату 250мкг - по 2 інгаляціїї (50/500мкг) 2 рази на добу, інгаляції сальбутамолу за потребою), та основну 43600 12 групу (протягом наступних 4-х тижнів), коли до вищезазначеної терапії було додано аторвастатин в дозі 10мг на добу. Протягом усього періоду дослідження хворі вели щоденник самоспостереження, де відмічали симптоми, прийом "швидкодопоміжного" препарату (сальбутамолу), показання пікової швидкості видиху зранку та ввечері. Прийом базисної терапії у хворих на БА, який проводився впродовж останніх 4 тижнів перед початком дослідження, не призвів до статистичної динаміки клінічних показників та до змін показників щоденника самоспостереження. По закінченні перших 4-х тижнів вони зберігались на вихідному рівні. Додавання до базисної терапії аторвастатину призвело до достовірного (р