Таблетка, що містить аніоніт

1 Таблетка, що в основному вільна від води, яка містить аніонообмінну смолу, отримана при змішуванні незшитої аніонообмінної смоли формули (І) кристалічної целюлози, яка додається, становить від 10 до 50 мікрон 5 Таблетка в оболонці, в основному вільна від води, яка містить аніонообмінну смолу, отримана за допомогою нанесення покриття на таблетку без оболонки згідно з будь-яким із пп 1-4, причому покриття утворене покривним агентом 6 Таблетка в оболонці згідно з п 5, яка відрізняється тим, що покривний агент включає целюлозу 7 Таблетка в оболонці згідно з п 6, яка відрізняється тим, що целюлозою є гід роксипропіл метил целюлоза 8 Таблетка в оболонці згідно з будь-яким із пп 57, яка відрізняється тим, що на таблетку без оболонки наносять покриття покривним агентом, КІЛЬКІСТЬ якого становить від 1 до 10 ваг % 9 Спосіб одержання таблетки згідно з будь-яким із пп 1-4, що включає змішування незшитої аніонообмінної смоли формули (І) О де X є фізіологічно прийнятним протиюном, р середній ступінь полімеризації більший ніж 10000, двоокису кремнію і кристалічної целюлози, за відсутності води з наступним таблетуванням отриманої суміші 2 Таблетка згідно з п 1, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ двоокису кремнію становить від 0,1 до 5 ваг % 3 Таблетка згідно з п 1 або 2, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ кристалічної целюлози, яка додається, становить від 1 до ЗО ваг % 4 Таблетка згідно з будь-яким із пп 1-3, яка відрізняється тим, що уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) двоокису кремнію, який додається, становить від 20 г/л до 70 г/л, а середній розмір зерен Цей винахід відноситься до таблеток і до таблеток в оболонці, які містять аніонообмінну смолу, особливо незшиту аніонообмінну смолу загальної (О 00 (О де X є фізіологічно прийнятним протиюном, р середній ступінь полімеризації більший ніж 10000, двоокису кремнію і кристалічної целюлози, за відсутності води з наступним таблетуванням отриманої суміші 10 Спосіб одержання таблетки в оболонці згідно з будь-яким із пп 5-8, який складається з покривання ядра, отриманого із таблетки за пп 1-4, покривним агентом формули (1), що наводиться далі, і які можна використовувати в якості депресанту холестерину Більш конкретно, він відноситься до таких табле ю 51686 ток в оболонці, що відрізняється високою стабільністю, у яких утримування активного інгредієнта збільшене для того, щоб їх було легше приймати, а число прийомів у день можна було б зменшити Крім того, цей винахід стосується способу одержання таблеток, а також таблеток в оболонці Приймання холестерамшів зшитого типу, які є звичайними депресантами холестерину, пов'язане з проблемами, які полягають у тому, що КІЛЬКІСТЬ препарату, яку потрібно приймати щодня, велика (8-16 г/день), а також необхідно приймати їх у формі суспензій Тому дотепер проводилась безліч досліджень із метою одержання таблеток і таблеток в оболонці, що містять іонообмінні смоли Так, наприклад, повідомляється про спосіб одержання таблеток в оболонці, що містять твердий холестерамін з утримуванням води від 8 до 14% із розплавленим поліетиленгліколем і стеариновою кислотою без розчинника для одержання таблеток в оболонці, що не набухали б у роті (див викладену японську патентну заявку № 3-236326) Що стосується таблеток з аніонообмінною смолою імідазольного типу (див викладену японську патентну заявку № 60-209523), то відомий спосіб одержання таких таблеток у присутності визначеної КІЛЬКОСТІ води (див викладену японську патентну заявку № 2-286621), спосіб одержання таблеток в оболонці за рахунок нанесення покриття на ці таблетки, що отримані в присутності заздалегідь визначеної КІЛЬКОСТІ води, із пдроксипропілцелюлози або тому подібного (див японську патентну заявку № 4-320155, опубліковану до розгляду викладеної заявки № 6-157325), і спосіб одержання таких таблеток у присутності заздалегідь визначеної КІЛЬКОСТІ води і двоокису кремнію (див викладену японську патентну заявку № 797330) Крім того, ВІДОМІ способи одержання таблеток з аніонообмінною смолою в оболонці з гарною стабільністю стосовно води, що включають таблетування аніонообмінної смоли у присутності води для одержання таблеток без оболонки з наступним нанесенням на них покриття з целюлозної речовини або тому подібного, і в яких гігроскопічність аніонообмінної смоли в таблетках без оболонки знижена, за рахунок чого досягається зменшення змін діаметру кожної з таблеток без оболонки в залежності від вологості навколишнього середовища (див викладену японську патентну заявку № 7-97330 і 6-157325) Ці ВІДОМІ способи зводяться до нанесення покриття на таблетки без оболонки, які містять заздалегідь визначену КІЛЬКІСТЬ води, щоб за рахунок цього зменшити зміни діаметра кожної з таблеток без оболонки в залежності від вологості навколишнього середовища Однак, звичайні способи вимагають додавання заздалегідь визначеної КІЛЬКОСТІ ВОДИ ДО гігроскопічних аніонообмінних смол, що підлягають таблетуванню З іншого боку, автори цього винаходу вже повідомляли, що незшита аніонообмінна смола формули (II) (її) де R1 є аралкільною групою, що містить від 7 до 10 атомів вуглецю, або алкільною групою, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, R2 і R3 ОДНАКОВІ або різні, і кожний незалежно представляє нижчу алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, R4 представляє атом водню або нижчу алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, X представляє фізіологічне прийнятний протиюн, п є цілим числом від 1 до 3, а р представляє середній ступінь полімеризації від 10 до 10000, надзвичайно корисні в якості депресантів холестерину (див W093/13781) Будучи незшитим ЛІНІЙНИМ полімером, ця аніонообмінна смола не набухає і не збільшує свого об'єму, на відміну від таких зшитих полімерів, як холестерамш, і тому не має такі небажані побічні ефекти, як здуття живота і запор Крім того, ефективна абсорбція жовчних кислот такою аніонообмінною смолою на одиницю ваги велика ВІДПОВІДНО, така аніонообмінна смола дуже зручна Однак, ця смола розчинна у воді і дуже гірка, а крім того, вона дуже гігроскопічна І розріджується Тому новий незшитий депресант холестерину, що включає сполуку формули (II) проблематичний у тому, що якщо його таблетувати будь-яким із звичайних способів, що вимагають на стадії змішування присутності води, він утворить таблетки, що розсипаються і малостабільні, тому що його сипкість і здатність до таблетування дуже низькі Навіть якщо депресант холестерину, що містить сполуку формули (II), таблетують у відсутності води, одержувані таблетки усе ще представляють проблему в тому, що вони дуже гіркі, тому що ця сильна гіркота властива самій сполуці формули (II) Доза сполуки формули (II), хоча і змінюється в залежності від випадку, у якому вона застосовується, відносно велика і складає, звичайно, від 0,1 до 9г/день, переважно від 0,1 до 5г/день, використання таблеток, що містять сполуку формули (II) і вміщують велику КІЛЬКІСТЬ носія для зменшення гіркоти сполуки, проблематично, тому що при цьому потрібно буде приймати велику КІЛЬКІСТЬ таблеток Для одержання практичних медичних продуктів, що містять сполуку формули (II), із такою надзвичайно високою ефективністю, бажано вводити сполуку у високостабільні препарати без сильної гіркоти, при цьому, додаючи наскільки можна меншу КІЛЬКІСТЬ носія Щодо зазначених проблем авторами цього винаходу було виявлено, що суміш, яка містить депресант холестерину, незшиту аніонообмінну смолу формули (II) поряд із, принаймні, двоокисом кремнію і кристалічною целюлозою, можна формувати у виді таблеток без використання води, у промисловому масштабі, причому на отримані в такий спосіб таблетки без оболонки можна нанести покриття з покриваючого матеріалу, що містить 51686 целюлозну речовину для одержання таблеток в туванням оболонці, і такі таблетки в оболонці дозволяють У цьому винаході запропоновані також таблетперебороти існуючі в цій області проблеми (див ки в оболонці, що містять аніонообмінну смолу, японську патентну заявку № 8-235718) отримані при таблетуванні суміші, що включає У незшитих аніонообмінних смол формули (II) зшиту аніонообмінну смолу формули (1) і, принайсередній ступінь полімеризації не перевищує мні, двоокис кремнію і кристалічної целюлози, але 10000 У результаті додаткових досліджень автори не містить воду, із наступним нанесенням покриття виявили далі, що незшита аніонообмінна смола на отримані таблетки з покривного матеріалу, що загальної формули (1), зазначена далі, із середнім містить целюлозну речовину, і запропонований ступенем полімеризації більш ніж 10000 має чудоспосіб одержання таких таблеток в оболонці вий фармацевтичний ефект у якості депресанту Препарати цього винаходу відрізняються тим, холестерину що містять мінімальну КІЛЬКІСТЬ НОСІЯ, або тим, що містять найбільшу з можливих КІЛЬКІСТЬ активного Крім того автори виявили, що композиції таких інгредієнта Препарати цього винаходу можна смол формули (1) висувають ті ж самі проблеми з одержувати на будь-якій безперервній лінії в пропогляду одержання препаратів, що і смоли формисловому масштабі мули (II) із середнім ступенем полімеризації від 10 до 10000 Зокрема, незшиті аніонообмінні смоли Якщо суміш, із котрої треба одержати таблетформули (1) із середнім ступенем полімеризації ки за способом цього винаходу, не містить одного більш ніж 10000 високо гігроскопічні, і тому ВІДОМІ з агентів двоокису кремнію і кристалічної целюлоспособи таблетування, у яких потрібна заздалегідь зи, и не тільки буде важко таблетувати, але також і визначена КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, безпосередньо не застовага таблеток буде сильно відрізнятися, і, крім совні того, поверхня одержуваних таблеток тріскатися і їхні краї будуть кришитися, що приведе до того, З огляду на вищевказані проблеми, автори що одержання таблеток прийнятної якості різко провели ретельні дослідження, і в результаті визнизяться (див приклади 4 і 5 заявки, що розгляявили, що суміш, яка містить незшиту аніонообдається) мінну смолу формули (1) Далі докладно описується незшита аніонообмінна смола формули (1) Протиюн X незшитої аніонообмінної смоли формули (1) для використання в способі цього винаходу специфічно не визначений, аби він був фізіологічно прийнятним протиюном Однак, для цієї мети кращі галоїди, сульфати і фосфати, більш кращі такі іони галоїдів, як іони хлору, брому, фтору і йоду сн3 Середній ступінь полімеризації р незшитої аніде X представляє фізіологічне прийнятний онообмінної смоли формули (1) для використання проти іон, в способі цього винаходу більше чим 10000, переа р представляє середній ступінь полімеризаважно, від більш ніж 10000 до 50000, більш переції і більше, ніж 10000, і, принаймні, двоокис кремважно, від більш ніж 10000 до 30000, і ще більш нію і кристалічної целюлози, можна формувати у переважно, від більш ніж 10000 до 15000 Більш виді таблеток у промислових масштабах, не доконкретно, середній ступінь полімеризації р, крадаючи до неї воду, і що на одержувані в такий спощий від 10000 до 50000, ще кращий від 10001 до сіб таблетки без оболонок можна наносити покри30000, і ще більш кращий від 10001 до 15000 вний агент, що містить целюлозу для створення Одним із кращих прикладів незшитої аніоноооболонок у таблеток, вирішуючи в такий спосіб бмінної смоли формули (1) для використання у вищевказані проблеми Крім того, автори виявили способі цього винаходу є полі(акрилоілоксиетил-І\Ідалі, що за рахунок того, що такі високо гігроскопіг\І-диметил-г\І-бензиламонійхлорид) із середнім чні таблетки, покриті покривним агентом, що місступенем полімеризації р від 10001 до 30000, тить целюлозу, приводять до одержання таблеток більш переважно, від 10001 до 15000 в оболонці, що не тільки контролює гіркоту сполуки Для одержання середнього ступеня полімериформули (1), але також знімає проблему гігроскозації р можна використовувати звичайні способи, пічності таблеток без оболонки, отриманих без переважно такий спосіб додавання води Тому такі таблетки виявляються Спочатку молекулярну вагу визначають за достабільними протягом тривалого часу збереження помогою ексклюзивної хроматографії (прилад У цьому винаході запропоновані таблетки, що SHIMAZU SEISAKUSHO К К ) , R1 (диференційне містять аніонообмінну смолу, отримані при таблевизначення показника переломлення в якості детуванні суміші, що включає незшиту аніонообмінну тектора і TOSOH G6000PWXL - G3000FWXL колосмолу формули (1) і, принаймні, двоокис кремнію і нка), Температура колонки 40°С Рухлива фаза 50 кристалічну целюлозу, але не містить воду У цьомМ-NaCI розчин Швидкість потоку 1мл/хв му винаході запропонований також спосіб одера потім отримане значення молекулярної ваги жання таблеток, що містять аніонообмінну смолу, поділяють на молекулярну вагу основної структурякий включає додавання, принаймні, двоокису ної одиниці (молекулярна вага мономеру) кремнію і кристалічної целюлози до незшитої аніоНезшиту аніонообмінну смолу формули (1) нообмінної смоли формули (1), але без додавання для використання в способі цього винаходу можна води, для одержання суміші, із наступним її таблеодержати будь-яким звичайним способом, у якому 51686 8 цьому часто знижує сипкість суміші Зокрема, якщо одержують ВІДПОВІДНІ мономери, а потім полімеридо суміші добавляють кристалічну целюлозу в КІзують звичайним способом Більш конкретно, одеЛЬКОСТІ більш ніж ЗО частин у розрахунку на сполуржують четвертинні амонієві солі ВІДПОВІДНИХ моку формули (1), вага таблеток, що утворюються, номерів і полімеризують їх до потрібного ступеня в сильно коливається Тому що немає серйозних присутності ініціатора полімеризації, такого як ініпричин додавати кристалічну целюлозу до суміші ціатор радикальної полімеризації Якщо полімерив таких кількостях (більш ніж ЗО частин), бажано зацію ведуть у м'яких умовах, середній ступінь додавати будь-який дешевий носій, такий, як лакполімеризації р в отриманого полімеру може витози, до отриманої суміші, при необхідності додаявитися невеликим Тому бажано вести полімеривання великої КІЛЬКОСТІ носія зацію до досягнення достатнього розміру ступеня полімеризації Далі описуються препарати цього Обговорюючи більш докладно, у цьому винавинаходу КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (1) у таблетході запропоновані таблетки, що містять аніонооках без оболонки цього винаходу може бути від 50 бмінну смолу, які включають незшиту аніонообміндо 95ваг %, переважно, від 70 до 90ваг %, більш ну смолу формули (1), і які містять, принаймні, переважно, від 75 до 90ваг % стосовно повної легкий кремнієвий ангідрид із невеликою уявною ваги кожної таблетки без оболонки питомою вагою від 20г/л до 70г/л, переважно від 20г/л до 50г/л, і кристалічну целюлозу із середнім Двоокис кремнію і кристалічної целюлози, що розміром зерен від Юмк до 50мк, переважно від використовують у способі цього винаходу, конкреЮмк від Юмк до ЗОмк, але не містять води і затно не визначені, за умови, що дозволено їхнє пропонований спосіб одержання таблеток пероральне введення Однак, із загальних розумінь кращі ті, що дотепер використовувалися для Також більш докладно, у цьому винаході заодержання звичайних ЛІКІВ ДЛЯ перорального припропоновані таблетки, що містять аніонообмінну йому смолу, отримані шляхом таблетування суміші, яка включає незшиту аніонообмінну смолу формули Двоокис кремнію призначена для гарної флюї(1), і яка містить, принаймні, двоокис кремнію з дизацм підлягаючої таблетуванню суміші Так, наневеликою уявною питомою вагою від 20г/л до приклад, можна використовувати колоїдний гідрат 50г/л, переважно від 20г/л до 40г/л, і кристалічну двоокису кремнію (тобто біле вугілля), двоокис целюлозу із середнім розміром зерен від Юмк до кремнію (наприклад, силікагель, ангідрид кремніє50мк, переважно 50мк, переважно від Юмк до вий) і т д Краща безводна з дрібними частками ЗОмк, але без води, у якої аніонообмінна смола двоокис кремнію або легкий кремнієвий ангідрид складає від 50 до 95ваг%, переважно від 70 до Двоокис кремнію для використання в способі цього 90ваг %, більш переважно від 75 до 90ваг % у винаходу має уявну питому вагу від 20г/літр до розрахунку на повну вагу кожної таблетки, і запро70г/літр, переважно, від 20г/літр до 50г/літр Крапонований спосіб одержання таких таблеток щий легкий кремнієвий ангідрид із невеликою уявною питомою вагою КІЛЬКІСТЬ двоокису кремнію, Далі в цьому винаході запропоновані таблетки що додається, може бути від 0,01 до 5ваг %, пев оболонці, що містять незшиту аніонообмінну реважно від 0,1 до Зваг %, більш переважно від смолу, отримані шляхом нанесення на таблетки 0,1 до 1ваг % у розрахунку на повну вагу кожної без оболонки покриття, що утворене з покривного таблетки без оболонки матеріалу, який включає целюлозну речовину, і запропонований спосіб одержання таблеток в У якості кристалічної целюлози кращою є мікоболонці рокристалічна целюлоза й розмір її зерен може бути від 5 до 50мк, переважно від 10 до ЗОмк КІТаблетки без покриття цього винаходу, що поЛЬКІСТЬ кристалічної целюлози, що додається, мотім можна покрити оболонкою, можуть містити, у же складати від 0,1 до ЗОваг %, переважно від 1 доповненні до вищевказаних двоокису кремнію і до ЗОваг %, більш переважно від 10 до ЗОваг % у кристалічної целюлозі, будь-які ІНШІ звичайні дорозрахунку на повну вагу кожної таблетки без бавки, які, звичайно, використовують при формуоболонки ванні таблеток, із тих, що не заважають цілям цього винаходу Так, наприклад, таблетки цього Що стосується двоокису кремнію, особливо винаходу можуть містити будь-які носи, наприклад, легкого кремнієвого ангідриду, що додається до бюзи й монози, такі, як лактоза, сахароза, глюкоза, суміші для таблетування цього винаходу, то збіманіт і сорбіт, і такі крохмалі, як картопляний крольшення його КІЛЬКОСТІ й зменшення його уявної хмаль, пшеничний крохмаль, кукурудзяний крохпитомої ваги (об'ємної ЩІЛЬНОСТІ) приводить до маль, такі ковзкі, як, наприклад, неорганічні речопідвищення сипкості порошкоподібної суміші, при вини, наприклад, фосфат кальцію й сульфат цьому, дуже часто погіршуючи здатність до таблекальцію, вищі жирні кислоти і їхні солі металів (натування (у ЩІЛЬНІ таблетки) цієї суміші Тому, якщо приклад, стеаринова кислота, стеарат магнію), двоокис кремнію додають до суміші в КІЛЬКОСТІ 5 вищі спирти, тальк і синтетичний силікат алюмінію, частин або більш у розрахунку на сполуку формутакі розпушувачі, як крохмалі, натрієва й калієва ли (1), здатність суміші до таблетування виявлясолі карбоксиметил целюлози, метилцелюлоза, ється поганою, і це приводить до великої КІЛЬКОСТІ карбоксиметилкрохмаль і альгінат натрію, і такі зруйнованих таблеток сполучні, як крохмалі, сахароза, желатини, гуміаЗ іншого боку, що стосується кристалічної церабік, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлюлози, що додається до підлягаючої таблетуванлоза, полівініл-піролідон і пол і метил пі рол і дон ню суміші цього винаходу, то збільшення її КІЛЬКОТаблетки без оболонки цього винаходу, що можуть СТІ і зменшення середнього розміру зерен приведе бути основою таблеток з оболонкою, можна одердо поліпшення здатності до таблетування (у комжати, змішуючи складові компоненти і, таблетуючи пактні таблетки) порошкоподібної суміші, але при 51686 10 отриману суміш Порядок додавання компонентів наявності води у таблетках з оболонкою для одержання суміші конкретно не визначений Далі винахід, описаний більш докладно зі звеОднак, краще спочатку змішати кристалічну целюрненням до цих прикладів Однак, очевидно, що лозу і двоокис кремнію, а потім додати сполуку винахід цими прикладами не обмежений, але моформули (1), краще поступово, і усе разом змішаже охоплювати будь-які ІНШІ ЗМІНИ Й модифікації, ти Потім можна додати необов'язкові компоненти, не виходячи за рамки об'єму й суті винаходу і перемішати їх з отриманою сумішшю Приклад 1 Додавання при пресуванні спеціально не ви(1) Стадія змішування значено, але, переважно, воно повинне бути не Для змішування використовуваних складових більш 2т Целюлозна речовина, включена в покрикомпонентів застосовують такий змішувальний вний матеріал, який використовують при нанесенні пристрій покриття на таблетки цього винаходу без оболонки Змішувач V-типу, FMV10O (POWREX) спеціально не визначена, за умови, що вона не (1-1) Спосіб змішування залежить від розміру рН і є водорозчинною Більш Для змішування визначених далі компонентів конкретно, наприклад, можна використовувати 1000г кристалічної целюлози і 50г легкого кремнієгід роксипропіл целюлозу, гід роксипропіл метил цевого ангідриду зважують, поміщують у змішувач і люлозу й метилцелюлозу, причому краща пдрозмішують у ньому протягом 5 хвилин ксипропілметил-целюлоза Повну КІЛЬКІСТЬ полі (акрілоілоксиетил-N-Nдиметил-ІЧ-бензиламонійхлориду) (формули (1), Ці целюлозні матеріали можна використовуваде X представляє іон хлору - тут і далі іменоване ти окремо, але, при бажанні їх можна використояк "сполука 1") із середнім ступенем полімеризації вувати разом із невеликою КІЛЬКІСТЮ воску, окису 12000 поділяють на 4 порції, які по окремості дотитана, тальку, пдроксипропілцелюлози з низьким дають до суміші з інтервалами 5 хвилин при безступенем заміщення, поліетиленгліколю, триетилперервному перемішуванні Потім 50г стеарату цитрату і т п 3 огляду на МІЦНІСТЬ ПЛІВКИ покриття магнію зважують, додають до суміші і перемішуй економічні розуміння, до матеріалу оболонки ють протягом 1 хвилини краще додавати поліетиленгліколь (Macrogol) Що стосується концентрації целюлозної речо(122) Суміш Композиція (10КГ) вини в покривній рідині, то якщо вона занадто виСполука 1 8900г сока, тоді КІЛЬКІСТЬ целюлозної речовини в покривКристалічна целюлоза 1000г ному матеріалі може бути занадто великою Тому (у продажі як Avicel PH-F20 (середній розмір небажано використовувати занадто високі концензерен 17мк)) трації целюлозної речовини в покривній рідині Стеарат магнію 50г Краще щоб концентрація целюлозної речовини Легка кремінна кислота 50г була менше 20ваг %, і більш переважно, від 6 до (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) ЗОГ/Л) 15ваг %, або біля цього Якщо до покривної ріди(2) Стадія таблетування ни додають поліетиленгліколь (Macroqal), то його Для формування суміші у таблетки використоконцентрація повинна становити, переважно від 1 вують такий таблетуючий пристрій до 50ваг % або біля цього, більш переважно від 5 Роторна таблетуюча машина HT-AP-15SS до 40ваг % або біля цього, стосовно целюлозної (Ната IronworKs Co ) речовини Для нанесення покриття на таблетки (2-1) Умови таблетування без оболонки можна також використовувати розЧисло оборотів 35об/хв чинні у кислоті, плівкотворні речовини Так, наприТовщина таблетки 5мм клад, можна використовувати покривні матеріали, МІЦНІСТЬ таблетки 7 або більш здатні розчинятися у шлунковому соку, наприклад, Вертикальний тиск для таблетування 2 тони діетиламінометакрилат, полівінілацетальдіаміноаабо менше цетат (АЕА), співполімер диметиламшоетилметакСистема подачі використовують систему порилат-метилметакрилату (у продажі як EUDRAGIT дачі під тиском (співполімер метил метакрилат-бутил метакрилат(3) Стадія нанесення покриття диметиламшоетилметакрилату), N.N-ди-нДля покриття таблеток без оболонки використовують пристрій для нанесення покриття бутилпдроксипропіловий ефір ацетату целюлози (САВР) і т і Dna Coater 650 (POWREX) (3-1) Спосіб нанеСпосіб нанесення покриття специфічно не висення покриття значений, але переважно нанесення розпиленням 7 кг таблеток без оболонки, отриманих на попередній стадії (2) поміщують у барабан для нанеКІЛЬКІСТЬ покривного матеріалу, яке треба насення покриття, у якому температуру парів, які нести на таблетки без покриття, переважно, таке, повинні абсорбуватися таблетками, підтримують щоб покривна плівка складала від 1 до Юваг % при 80°С, причому піддон не обертають (число від ваги кожної таблетки без оболонки Щоб замаоборотів 0) доти, поки температура парів, що вискувати гіркоту таблеток без оболонки, на таблетходять із барабана, не стає постійною На цій стаки можна нанести плівку, що складає 1ваг % або дії температура вихідних парів повинна бути 50°С більше Але, навіть якщо таблетки покривають або вище 20 таблеток витягають із барабана і плівкою більше ніж Юваг %, це не дає додаткової зважують Потім їх подрібнюють, і вимірюють вміст вигоди Більш переважно, щоб оболонка складала в них води Після ЦЬОГО покривну рідину із познабіля Зваг % Перед нанесенням покриття, переваченим далі складом розпорошують на таблетки в жно визначити наявність води в таблетках без барабані при швидкості розпилення 12г/хв, при оболонки, і нанесення покриття продовжують доцьому барабан обертається зі швидкістю 7об/хв ти, поки більше не спостерігається збільшення 12 11 51686 Через ЗОхв число оборотів барабана змінюють на (2) Стадія таблетування, Стадія нанесення по15об/хв, і розпилення продовжують при швидкості криття розпилення близько 18г/хв 3 регулярними інтерСпособом прикладу 1 отриману суміш таблевалами під час розпилення відбирають по 20 табтують і на таблетки наносять оболонку леток і вимірюють їхню вагу й уміст у них води Приклад 4 Якщо у зразка не виявляють збільшення вмісту (1) Стадія змішування, стадія таблетування води, вважають, що таблетки покриті оболонкою, і Способом прикладу 1 складові компоненти коли вага таблетки в оболонці досягає 103% від змішують і таблетують ваги таблетки без оболонки, напилення припиня(2) Стадія нанесення покриття ють Потім барабан продовжують обертати зі шви(2-1) Спосіб нанесення покриття дкістю 5об/хв, ще приблизно бОхв для висушуванСпособом прикладу 1 таблетки без оболонки ня таблеток в оболонці покривають зазначеною далі покривною рідиною, а потім сушать Потім 5 г воску Карнауба додають (3-2) Рідка покривна композиція у барабан для нанесення покриття, у якому знахоГідрооксиметилцелюлоза 2910 400г дяться висушені таблетки в оболонці, і барабан Макрогол 6000120г продовжують обертати зі швидкістю 5об/хв, протяІонообмінна вода 4600г гом 5 хвилин Приклад 2 (1) Стадія змішування (2) Склад покривної рідини Для змішування складових компонентів викоГідроксипропілметил целюлоза 2910 400г ристовують пристрій для змішування Змішувач VМакрогол 6000 120г типу, FMV10O (POWREX) (1-1) Спосіб змішування Окис титану 28г З зазначеного далі складу суміші 2000г крисІонообмінна вода 4000г талічної целюлози і 50г легкого кремнієвого ангід(2-3) Ковзке риду зважують, поміщують у змішувач і змішують у Порошок воску Карнауба 5г ньому протягом 5 хвилин Приклад 5 Повну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 поділяють на чотири Таблетки без оболонки одержують за спосопорції, які окремо додають до суміші одну за одбом прикладу 1-(1) і (2), за винятком того, що виною з інтервалами 5 хвилин, продовжуючи перекористовують полі (акрилоілокси-етил-М,Ммішувати суміш диметил-М-бензиламонійхлорид (формули 1), де X представляє іон хлору) із середнім ступенем поліПотім зважують 50г стеарату магнію і додають меризації 13000 Потім таблетки покривають ободо суміші, і перемішування продовжують ще 1 лонкою способом прикладу 1-(3) для одержання хвилину (1 - 2) Склад суміші (10кг) таблеток в оболонці Сполука 1 7900г Кристалічна целюлоза 1000г (у продажі як Avicel PH-310 (середній розмір Приклад 6 зерен 40мк) Таблетки без оболонки одержують за спосоСтеарат магнію 50г бом прикладу 1-(1) і (2), за винятком того, що використовують полі (акрилоілокси-етил-N.NЛегка кремнієва кислота 50г диметил-ІЧ-бензиламонійхлорид (формула (1), де (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ 50Г/Л) X представляє іон хлору) із середнім ступенем (2) Стадія таблетування, стадія нанесення пополімеризації 15000 Потім ці таблетки покривають криття оболонкою за способом прикладу 1-(3) для одерСпособом прикладу 1 суміш таблетують і нажання таблеток в оболонці носять на таблетки покриття Приклад З Порівняльний приклад 1 (1) Стадія змішуван(1) Стадія змішування ня Для змішування використовуваних складових Для змішування складового компоненту викокомпонентів використовують змішуючий пристрій ристовують наступний змішуючий пристрій Змішувач V-типу, FMV1OO (POWREX) (1) Спосіб Змішувач V-типу, FMV10O (POWREX) змішування (1-1) Спосіб змішування Як для суміші, склад якої наводиться далі, Як у зазначеному далі складі суміші, 1000 г 1000г кристалічної целюлози, 550г лактози і 50г кристалічної целюлози і 50г легкого кремнієвого легкого кремнієвого ангідриду зважують, поміщуангідриду зважують, поміщують у змішувач і переють у змішувач і змішують протягом 5 хвилин мішують протягом 5 хвилин Повну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 розділяють на чотиПовну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 розділяють на чотири порції, які по окремості додають до суміші по ри порції, які додають до суміші одна за одною з черзі з інтервалами 5 хвилин, продовжуючи переінтервалами 5 хвилин, продовжуючи перемішувати мішувати суміш Потім зважують 50г стеарату магсуміш нію, додають до суміші і продовжують перемішуПотім зважують 50г стеарату магнію, додають вати ще 1 хвилину його до суміші й перемішування продовжують протягом 1 хвилини (1-2) Композиція суміші (10кг) Сполука 1 8350г У зв'язку з тим, що виявляється важко змішати сполуку 1 і воду, 890г води розпорошують на сисКристалічна целюлоза 1000г тему, яка підлягає перемішуванню (У продажу як Avicel PH-F20 (середній розмір зерен 17мк) Лактоза 550г (1-2) Склад суміші (10 кг) Стеарат магнію 50г Сполука 1 8010г Легка кремінна кислота 50г Вода 890г (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) 50Г/Л) Кристалічна целюлоза 1000г 14 13 51686 (продається як Avicel PH-F 20 (середній розмір пристрій Змішувач V-типу, FMV100 (POWBEX) зерен 17мк)) (1-1) Спосіб змішування Стеарат магнію 50г Як зазначено далі для композиції суміші, 50г Легка кремнієва кислота 50г легкого кремнієвого ангідриду зважують і поміщують у змішувач (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) ЗОГ/Л) Порівняльний приклад 2 Повну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 поділяють на чотири порції, які по окремості додають до ангідриду одна (1) Стадія змішування за одною з інтервалами 5 хвилин, причому суміш Для змішування складових компонентів викопродовжують перемішувати ристовують змішуючий пристрій Змішувач V-типу, FMV100 (POWREX) Потім зважують 50г стеарату магнію, додають до отриманої суміші, і перемішування продовжу(1-1) Спосіб змішування ють протягом 1 хвилини Як зазначено для композиції суміші, приведеної далі 1000г кристалічної целюлози і 50г легкого (1-2) Композиція суміші (10кг) кремнієвого ангідриду зважують, поміщують у зміСполука 1 9900г шувач і змішування проводять протягом 5 хвилин Стеарат магнію 50г Повну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 поділяють на чотири Легка кремнієва кислота 50г порції, які по окремості додають до суміші одна за (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) ЗОГ/Л) одною з інтервалом 5 хвилин, продовжуючи при (2) Стадія таблетування, стадія нанесення поцьому перемішувати суміш криття Потім зважують 50г стеарату магнію і додають Способом прикладу 1 отриману суміш табледо отриманої суміші, а перемішування продовжутують, на таблетки наносять покриття, одержуючи ють ще 1 хвилину таблетки в оболонці (1-2) Композиція суміші (10кг) Порівняльний приклад 5 Сполука 1 8900г Для змішування складових компонентів використовують такий змішувальний пристрій Кристалічна целюлоза 1000г (продається як Avicel PH-301 (середній розмір Змішувач V-типу, FMV100 (POWREX) зерен 40мк) (1-1) Спосіб змішування Стеарат магнію 50г Як зазначено далі для композиції суміші, 1000г кристалічної целюлози зважують і поміщують у Легка кремнієва кислота 50г змішувач (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) ЗОГ/Л) (2) Стадія таблетування, стадія нанесення поПовну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 поділяють на чотири криття порції, які окремо додають до кристалічної целюлози одна за одною з інтервалами 5 хвилин, при Способом прикладу 1 отриману суміш таблеперемішуванні тують, і на таблетки наносять покриття, одержуючи таблетки в оболонці Порівняльний приклад З Потім 50Г стеарату магнію зважують, додають (1) Стадія змішування до суміші і продовжують перемішування протягом 1 хвилини для змішування складових компонентів використовують змішуючий пристрій Змішувач V-типу, (1-2) Композиція суміші (10кг) FMV100 (POWREX) Сполука 1 8950г (1-1) Спосіб змішування Кристалічна целюлоза 1000 г Як зазначено далі для композиції суміші, 1000г (продається як Avicel PH-F20 (середній розмір кристалічної целюлози і 50г легкого кремнієвого зерен 17мк)) ангідриду зважують, поміщують у змішувач,і пеСтеарат магнію 50г ремішують у ньому протягом 5 хвилин (2) Стадія таблетування, стадія нанесення покриття Повну КІЛЬКІСТЬ сполуки 1 поділяють на чотири порції, які по окремості додають до суміші одну за Способом прикладу 1 отриману суміш таблеодною з інтервалом 5 хвилин, при цьому, перемітують, на таблетки наносять покриття, одержуючи шуючи суміш таблетки в оболонці Потім зважують 50г стеарату магнію, додають Порівняльний приклад 6 до суміші, і перемішування продовжують ще 1 (1) Стадія перемішування хвилину Для змішування складових компонентів вико(1-2) Композиція суміші (10кг) ристовують такий змішувальний пристрій Сполука 1 8900г Змішувач V-типу, FM100 (POWREX) Кристалічна целюлоза 1000г (1-1) Спосіб змішування (продається як A wee/ PH-302 (середній розмір Як визначено далі для композиції суміші, 9950г зерен 120мк) сполуки 1 і 50г стеарату магнію зважують і поміщують у змішувач, і перемішують протягом 1 хвиСтеарат магнію 50г лини Легка кремнієва кислота 50г (уявна питома вага (об'ємна ЩІЛЬНІСТЬ) ЗОГ/Л) (1-2) Композиція суміші (10кг) (2) Стадія таблетування, стадія нанесення поСполука 1 9950г криття Стеарат магнію 50г Способом прикладу 1 отриману суміш табле(2) Стадія таблетування, стадія нанесення потують і наносять на таблетки покриття, одержуючи криття таблетки в оболонці Порівняльний приклад 4 (1) Способом прикладу 1 отриману суміш таблеСтадія змішування Для змішування складових тують, на таблетки наносять покриття, одержуючи компонентів використовують наступний змішуючий таблетки в оболонці 16 15 51686 Порівняльний приклад 7 розтріскування таблеток в оболонці, для яких таблетки без покриття одержували в результаті преСпособом приклада 1 одержують таблетки без сування порошкоподібної суміші при тиску 2т або оболонки нижче, продемонстрували здатність до пресуванТестовий приклад 1 ня Завдяки тому що таблетки без оболонки були Отримані як зазначено раніше зразки тестують високо гігроскопічні, їхня вага в тесті на абразивпо сипкості їхнього порошку й здатності до пресуність збільшується ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД тестованих вання (таблетування) Як подано в таблиці 1, відтаблеток свідчить про їхню здатність до пресуванхилення у вазі для таблеток без оболонки вказуня Дані тестів подані в таблиці 1 ють на сипкість порошку, а частота відколювання і Таблиця 1 Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Порівняльний приклад 3 Відхилення у вазі для таблеток Відколювання, розтріску- Здатність до табв оболонці вання летування невелике НІ А невелике НІ А невелике НІ А не таблетується невелике поверхня тріснула С поверхня тріснула краї невелике С 3 КОЛ ОТІ поверхня тріснула краї обсипалися Порівняльний приклад 4 невелике Порівняльний Приклад 5 середнє НІ велике поверхня тріснула краї обсипалися Порівняльний Приклад 6 У порівняльному прикладі 1, коли компоненти змішують разом із водою, їх не можливо добре перемішати, тому що вони розріджуються й утворюють грудки, але не таблетуються В усіх прикладах і порівняльних прикладах, у яких компоненти змішували без води, суміші можна було таблетувати і наносити на отримані таблетки покриття Однак, тільки зразки прикладів 1, 2 і 3 не представляли проблем у відношенні сипкості складаючого композицію порошку й у відношенні здатності до пресування У порівняльному прикладі 4 не використовували кристалічну целюлозу, у порівняльному прикладі 5 не використовували легкий кремнієвий ангідрид, а в порівняльному прикладі 6 не використовували ні те, ні інше Без кристалічної целюлози здатність до таблетування (здатність до пресування) була вкрай низькою, а поверхня таблеток в оболонці покрилася тріщинами Без легкого кремнієвого ангідриду сипкість суміші була поганою, і при цьому збільшилися відхилення у вазі таблеток Без обох компонентів, кристалічної целюлози і легкого кремнієвого ангідриду, відхилення у вазі таблеток сильно зростають, а самі таблетки тріскаються й розсипаються, це означає, що таблетуємість такої суміші погана У порівняльному прикладі 2 використовують кристалічну целюлозу із середнім розміром зерен 40мк, а у порівняльному прикладі 3 використовують кристалічну целюлозу з розміром зерен 120мк У цих двох випадках використовують легкий кремнієвий ангідрид з уявною питомою вагою (об'ємною ЩІЛЬНІСТЮ) ЗОГ/Л Навіть, якщо використовують кристалічну целюлозу з великим середнім розміром зерен, отриману суміш не вдається таб С в д летувати, якщо до неї додають легкий кремнієвий ангідрид із низькою уявною питомою вагою (об'ємною ЩІЛЬНІСТЮ) (ДИВ приклад 2) Однак, як видно з порівняльних прикладів, якщо до суміші додають легкий кремнієвий ангідрид із великою уявною питомою вагою (об'ємною ЩІЛЬНІСТЮ), ВИЯВЛЯЄТЬСЯ, що такі таблетки тріскаються або розсипаються, а таблетуємість такої суміші погана У прикладі 1, коли використовують легкий кремнієвий ангідрид із невеликою уявною питомою вагою (об'ємною ЩІЛЬНІСТЮ) І кристалічну целюлозу з невеликим середнім розміром зерен, одержані таблетки містять багато активного інгредієнта Таким чином, таблетки цього винаходу мають перевагу у тому, що можна зменшити дозу прийнятих таблеток Крім того, композицію суміші для таблеток цього винаходу можна легко таблетувати при безперервному фабричному виробництві безпосередньо після стадії и перемішування, без необхідності використовування ще і стадії гранулювання Тестовий приклад 2 Таблетки цього винаходу руйнуються, якщо МІСТКІСТЬ води в них перевищує 7% Крім того, після того, як абсорбується більша КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, вони починають зріджуватися Стабільність таблеток можна забезпечити, укладаючи їх в оболонку Для оцінки стабільності таблеток, таблетки прикладу 1, прикладу 4 і порівняльного прикладу 7 витримують при 60°С і при 90% RH (відносної вологості) протягом 20 хвилин і визначають, чи відбулася зміна їхнього зовнішнього вигляду і чи не з'явилися тріщини Крім того, їх атестують на гіркоту, беручи їх у рот на ЗО секунд Отримані результати приведені в таблиці 2 17 Деформація Приклад 1 Приклад 4 Порівняльний приклад 7 51686 18 ПОВІДНОСТІ ЗІ способом таблетування цього винаходу, пероральний депресант холестерину Таблиця 2 для перорального прийому формули (1) із гарним фармацевтичним ефектом можна готувати у виді Гіркота НІ НІ так ЛІКІВ, що легко приймати НІ НІ так Ці результати свідчать проте, що стабільність таблеток в оболонці висока, і що таблетки в оболонці легко приймати, тому що їхня гіркота маскується оболонкою Таблетки, отримані в прикладах 5 і 6 також піддавали мимо ж самим тестам у тестових прикладах 1 і 2, і були отримані такі ж гарні результати Не зшита аніонообмінна смола формули (1) цього винаходу демонструє чудову фармацевтичну дію, і може бути використана в якості депресанту холестерину для перорального прийому У ВІД У цьому винаході запропоновані таблетки для перорального прийому, що містять аніонообмінну смолу, які є депресантами холестерину, та перевершують по своїх якостях ВІДОМІ в тому, що дозволяють зменшити дозу, і їх більш легко приймати Крім того, спосіб таблетування цього винаходу дуже вигідний утому плані, що не вимагає додаткової стадії гранулювання Таблетки цього винаходу можна покрити покривним матеріалом, який включає целюлозний матеріал Отримані при цьому таблетки в оболонці легше приймати, тому що вони не гіркі Спосіб цього винаходу вигідний, тому що може бути застосований у промисловості ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71