Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі

Настоящее изобретение относится к соединениям диметил-(3-арил-буг-3-енил)-амина, к способу их получения и к использованию этих соединений в качестве фармацевтические активных компонентов. Лечение хронических и нехронических болей имеет большую важность в медицине. В настоящее время имеется международная потребность в дополнительной терапии боли, не исключительно наркотической, но показывающей хорошую эффективность. Насущная потребность в целеориентированном лечении хронических и нехронических болей, которое является правильным для пациента, что должно пониматься как успешное и удовлетворительное лечение боли для пациента, зафиксирована в большом количестве научных работ, которые недавно появились в области прикладной анальгезии или фундаментальных исследований относительно болевых рецепторов. Наркотики используются много лет как анальгетики для лечения боли несмотря на то, что они вызывают ряд побочных эффектов, например, наркоманию и зависимость, угнетение дыхания, угнетение желудочно-кишечной деятельности и запоры. Поэтому в течение продолжительного периода времени или в высоких дозировках их можно назначать только с особыми предосторожностям, например по специальным инструкциям (Goodman, Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990). Гидрохлорид трамадола - (1RS, 2RS)-2-диметиламиноэтил-1-(3-метокси-фенил)-циклогексанолгидрохлорид - занимает особое положение среди анальгетиков центрального действия поскольку этот активный ингредиент действует как сильный ингибитор боли без побочных эффетов, свойственных для опиоидов (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)). Трамадол является рацематом и состоит из равных количеств (+) и (-) энантиомеров. In vivo этот активный ингредиент формирует метаболизм О-десметилтрамадола, который аналогично существует как смесь энантиомеров. Исследования показали, что и энантиомеры трамадола и энантиомеры метаболита трамадола принимают участие в осуществлении болеутоляющего эффекта (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275 (1992)). Однако эти соединения обладают недостатками, выражающимися в том, что они могут вызывать такие побочные эффекты, как тошнота и рвота. Настоящее изобретение направлено на разработку веществ, обладающих болеутоляющим действием, которые могут быть использованы для лечения сильной боли и не дают побочных эффектов, характерных для опиоидов, а также не вызывают побочных эффектов, которые имеют место в некоторых случаях лечения трамадолом, например тошнота и рвота, а также на создание способов получения этих веществ. Было установлено, что поставленным к веществам требованиям отвечают некоторые диметил-(3-арилбут-3-енил)-амины. Эти вещества отличаются явным болеутоляющим действием, которое существенно выше по сравнению с трамадолом. Таким образом, поставленная задача решается соединениями диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина формулы I где R1 - это С1-5 алкил и R2 означает Η или С1-5 алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой -(СН2)2-4, -(CH2)2-CHR7 или -CH2-CHR7-CH2-, R3 означает Η или С1-5 алкил, R4 означает Н, ОН, С1-5 алкил, О- С1-4 алкил, О-бензил, CF3, O-CF3, Cl, F или OR8, R5 представляет собой Н, ОН, С1-4 алкил, O- С1-4 алкил, О-бензил, CHF2, CF3, О-CF3, Cl, F или OR8, и R6 означает Η, OH, С1-4 алкил, O- С1-4 алкил, О-бензил, CF3, O-CF3, Cl, F или OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 или R6 - это Н, или R4 и R5 вместе означают -CH=C(R9)-O- или -CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является Н, R7 означает С1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, О-С1-4 алкил, О-бензил, СF3, СI или F, R8 означает СО-С1-5 алкил, РO(О-С1-4 алкил)2, CO-C6H4-R11, СО(О-С1-5 алкил), CO-CHR12-NHR13, CO-NHC6H3-(R14)2 или незамещенный или замещенный пиридил, тиенил, тиазоил или фенильную группу, R9 означает Η или С1-4 алкил, R10 означает Η или С1-3 алкил, R11 означает ОС(О)-С1-3 алкил в ортоположении или CH2-N-(R15) в мета- или параположении, где R15 означает С1-4 алкил или оба радикала R15 образуют 4-морфолино радикал вместе с N, R12 и R13 одинаковы или различны и означают Н, С1-6 алкил или С3-8 циклоалкил, или R12 и R13 вместе означают -(СН2 )3-8-, R14 означает Н, ОН, С1-7 алкил, О-С1-7 алкил, фенил, О-арил, СF3, СI или F, при условии, что два радикала R14 одинаковы или различны, в форме их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, как энантиомеры или рацематы, при условии, что рацемат состава формулы І, в котором R1 и R2 вместе являются -(СН2)3 -, R3, R4 и R6 означают Н и R5 является ОСН3, исключен. Предпочтительно соединения диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина соответствуют формуле І, в которой R1 является С1-3 алкилом и R2 является Н или С1-3 алкилом, или R1 и R2 вместе представляют -(СН2)2-4-, или -(CH2)2-CHR7, R3 означает Н или С1-3 алкил, R4 означает Η, ОН, CF3, Cl, F или OR8, R5 представляет собой Н, ОН, С1-4 алкил, О-С1-4 алкил, О-бензил, CHF2, CF3, Cl, F или OR8, и R6 означает Н, ОН, О-С1-4 алкил, О-бензил, CF3, Cl, F или OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 или R6 являются Н, или R4 и R5 вместе означают -CH=C(R9)-O- или -CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является Н, и R7 означает С1-4 алкил, CF3, СI или F. Особенно подходящими соединениями диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина формулы I являются те, в которых: R1 представляет собой СН3 или С3Н7 и R2 представляет собой Н, CH3 или СН2СН3, или R1 и R2 вместе означают -(СН2 )2-3- или -(СН2)2-CHR7, R3 означает Н, СН3 или СН2СН3 , R4 означает Н или ОН, R5 означает Н, ОН, ОСН3, CHF2 или OR8 и R6 означает Н, ОН или CF3 при условии, что два из радикалов R4, R5 или R6 - это Н, или R4 и R5 вместе представляют собой -CH=C(CH3)-S-, при условии, что R6 - это Н, или R5 и R6 вместе представляют собой -СН=СН-С(ОН)=СН-, при условии, что R4 - это Н, и R8 представляет собой СО-С6H4-R11, где R11 представляет собой ОС(О)-С1-3 алкил в ортоположении. Задача настоящего изобретения также решается способом получения соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина формулы I, где где R1 является С1-5 алкилом и R2 означает Η или С1-5 алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой (СН2)2-4- -(CH2)2-CHR7 или -CН2-CHR7-CH2-, R3 означает Η или С1-5 алкил, R4 означает Η, С1-4 алкил, О-С1-4 алкил, О-бензил, СF3, O-СF3, СI или F, R5 представляет собой Н, С1-4 алкил, O-С1-4 алкил, О-бензил, CHF2, СF3, О-СF3, СI или F, и R6 означает Н, С1-4 алкил, O-С1-4 алкил, О-бензил, СF3, O-СF3, СI или F при условии, что два из радикалов R4, R5 или R6 - это Н, или R4 и R5 вместе означают -СН=С (R9)-O- или -CH=C(R9)-S- при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является Н, R7 означает С1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, О-С1-4 алкил, О-бензил, CF3 CI или F, R9 означает Η или С1-4 алкил, и R10 означает Η или С1-3 алкил, где соединение формулы І, в котором R1 и R2 вместе означают -(СH2)3-, R3, R4 и R5 - это Η и R5 - это ОСН3, исключено, отличающийся тем, что b-диметиламинокетон формулы II взаимодействует с органометаллическим соединением формулы III где Ζ означает MgCl, MgBr, Mgl или Li, для образования третичного спирта формулы IV который затем дегидрируют для образования соединения формулы I. Реакция b-диметиламинокетона с соединением Григнарда (Grignard) формулы III, в котором Ζ означает MgCl, MgBr или Mgl, или с органолитиевым составом формулы III, может осуществляться в алифатическом эфире, например в диэтиловом эфире и/или в тетрагидрофуране, при температурах между -70°С и + 60°С. Реакция с соединением Григнарда может быть выполнена с или без дополнительного реактива-носителя, предпочтительно 1,2-дибромэтана. Органолитиевые соединения формулы III могут быть получены галогенлитиевым обменом, реакцией соединения формулы III, в котором Ζ означает СI, Вг или I, с раствором nбутиллития в гексане, например. Третичные спирты IV, которые получены, могут быть дегидрированы кислотами, в частности муравьиной кислотой или соляной кислотой при температурах 0°С - 100°С. Другой способ получения соединения диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина формулы I, где где R1 является С1-5 алкилом и R2 означает Η или С1-5 алкил, или R1 и R2 вместе представляют -(СН2)27 7 4-, -(CH2)2 -CHR или -CH2-CHR -CH2-, R3 означает Η или С1-5 алкил, один из радикалов R4, R5 или R6 означает ОН и другие два радикала являются Н, R7 означает С1-8 алкил, С3-8 циклоалкил, О-С1-4 алкил, О-бензил, СF3, СI или F, отличается тем, что осуществляют реакцию соединения формулы І, в которой один из радикалов R4, R5 или R6 означает O-СН3, и два других радикала являются Н, с гидридом диизобутилалюминия, или соединение формулы I, в котором один из радикалов R4, R5 или R6 означает О-бензил и два других радикала являются Н, восстанавливают дебензилированием. Реакцию соединения диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина с гидридом диизобутилалюминия обычно осуществляют в ароматическом углеводороде, например толуоле, при температуре между 60°С и 130°С (Syntheis 1975, 617; DE 24 09 990, DE 24 09 991; Chem. Abstr. 84, 59862 (1974)). Восстановительное дебензилирование соединения формулы I по изобретению, в котором один из радикалов R4, R5 или R6 означает О-бензил, может быть произведено в присутствии платины или палладия на материале-носителе, например активированом углероде, в присутствии водорода в растворителе, например уксусной кислоте или С1-4 алкиловом спирте, при давлениях между 1 и 100 бар и при температурах между 20°С и 100°С Соединения диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина общей формулы І, в котором один или более ароматический заместитель R4, R5 или R6 означает OR8 и OR8 представляет собой фосфат, карбонат, карбамат, карбоксилат, арилокси или гетероарилокси группу, могут быть получены реакцией соответствующего соединения диметил-[3- (гидрокси-фенил)-бут-3-енил]-амина формулы I в форме соли щелочного металла, в которой R4, R5 и/или R6 представляют собой ОН группу, с диалкилхлорфосфатом, с алкилхлорформиатом, с арил- или гетероарилизоцианатом, с хлоридом карбоновой кислоты или с арилили гетероарилгалогенидом. Эти реакции обычно проводятся в растворителе, например толуоле, дихлорметане, диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, при температурах между -15°С и +110°С (Drugs of the Future 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) и 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977, J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)). Реакции с арил- или гетероарилгалогенидом выполняют при добавлении порошка меди и/или галогенида меди (І) в качестве катализатора. Соединения диметил-[3-арил-бут-3-енил]-амина формулы I, в которых OR8 представляет собой aаминокарбоксилатную группу, могут быть получены реакцией соответствующего соединения диметил-[3(гидрокси-фенил)-бут-3-енил]-амина формулы І, в котором R4, R5 и/или R6 представляют собой ОН группу, с соответствующей 2-t-бутоксикарбонил-аминокарбрной кислотой, с использованием триэтиламина и связывающих реактивов типа гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трипиролидинофосфония в растворе, например, дихлорэтане. Соединения формулы I могут быть преобразованы известным путем в их соли физиологически совместимых кислот, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворе, например, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, алкилацетатов, ацетона и/или 2-бутанона. Кроме того, для получения гидрохлоридов подходит водный раствор триметилхлоросилана. Составы согласно изобретению имеют явный болеутоляющий эффект и токсилогически безопасны. Поэтому они применимы в качестве фармацевтические активных компонентов. Соответственно, задача настоящего изобретения решается также использованием соединения диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина формулы I по п.1 в качестве активного компонента в лекарствах, предпочтительно в качестве активного компонента в болеутоляющих лекарственных средствах. Дополнительно к по крайней мере одному соединению диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина формулы I, лекарства по изобретению содержат носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор этих вспомогательных материалов и их количество, которое должно использоваться, зависит от того, должен ли препарат примениться орально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внитримышечно, в нос, в глаза или местно, например, при заражении кожи, слизистой оболочки губ или глаз. Для орального применения удобны препараты в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов. Растворы, суспензии, растворимые сухие препараты и аэрозоли подходят для парентерального или местного применения и для применения ингаляцией. Накладки или пластыри с составами по изобретению, при необходимости вместе с агентами, способствующими проникновению через кожу, являются примерами подходящих форм чрескожного действия. Составы по изобретению могут длительно высвобождаться из форм для орального или чрескожного применения. Количество активного компонента, которое требуется назначать пациенту, изменяется в зависимости от веса пациента, типа применения, признаков и степени серьезности заболевания. Обычно назначают от 10 до 500мг по крайней мере одного диметил-(3-арил-бут-3-енил)-амина на 1кг веса. Примеры Получение соединений по изобретению Термин "эфир" означает диэтиловый эфир. Силикагель 60 (0,040 - 0,063мм) поставленный Е. Merck, Darmstadt, использовался как стационарная фаза для хроматографической колонки. Тонкослойную хроматографию проводили с использованием предварительно изготовленных пластин силикагеля 60 F 254 HPTLC, поставленных Е. Merck, Darmstadt. Разделение рацематов выполнялось на Chiracel OD - колонке, поставленной Daicel Chemical Industries Ltd. Соотношения подвижных фаз для всех хроматографических исследований даны как объем/объем. Пример 1 (Z)-(RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламин-гидрохлорид (1) Этап 1: (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ол-гидрохлорид (2) 27,0г (1,11Моль) магниевой стружки размешали в 150мл тетрагидрофурана и по каплям добавили 207,6г (1,11Моль) 1-бромо-3-метокси-бензола, растворенного в 400мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали в течение одного часа в колбе с обратным холодильником и затем охладили до температуры 5°С - 10°С. При этой температуре по каплям добавили 128,30г (0,89Моля) (RS)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-он, растворенного в 400мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь отстояли и затем снова охладили до температуры 5°С - 10°С. После добавления 300мл 20% (вес) раствора хлорида аммония, смесь разбавили 400мл эфира. После разделения фаз смесь была дважды экстрагирована эфиром, высушена сульфатом натрия и растворитель был удален отгонкой. Полученный остаток был помещен в 3,2л 2-бутанона и обработан 120,60г (1,11Моль) тиметихлоросилана и 20мл воды. Было получено 121,5г гидрохлорида (2) (38% теоретического) с точкой плавления 198°С - 199°С. Этап 2: (Z)-(RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламин-гидрохлорид (1) 200г (0,69Моль) гидрохлорида (2) растворили в одном литре концентрированной соляной кислоты и отстояли при комнатной температуре. Соляную кислоту удалили вакуумной отгонкой. Остаток растворили в 1л воды со льдом и рН довели до 13 10-молярным раствором едкого натра. После экстракции эфиром, сушки органической фазы и удаления растворителя отгонкой было получено 162г сырого продукта, который был очищен рекристаллизацией. Было получено 79г (42% теоретически) гидрохлорида (1) с точкой плавления 169°С - 170°С. Пример 2 (Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил)-фенол-гидрохлорид (3) 182г (Z)-(RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламина., растворенного в 360мл толуола, добавили по каплям при комнатной температуре к 1,6л 20% (вес) раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Смесь нагревали в течение 11 часов в колбе с обратным холодильником. После охлаждения до 0°С добавили по каплям и при охлаждении 450мл этанола. Затем смесь перемешивали в течение 15 минут и растворили в 1л толуола. После этого по каплям и при охлаждении добавили 450мл смеси этанол/вода (1 : 1). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре выпавшую в осадок гидроокись алюминия отфильтровали отсасыванием и растворитель отделили от органической фазы отгонкой. Было получено 167г (97,6% теоретически) сырой основы, которую растворили в 1,67л ацетона и обработали 65мл концентрированной соляной кислоты. Выкристаллизовалось 152г (76% теоретически) гидрохлорида (3) с точкой плавления 161°С - 162°С. Пример 3 Энантиомеры гидрохлорида (3): (+)-(Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (+3) и (-)-(Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (-3) Основа была выделена из гидрохлорида (3), полученного согласно Примера 2, с помощью раствора дихлорметан/водный гидрокарбонат натрия. После высушивания раствора дихлорметан был отогнан под вакуумом. Затем рацемат отделили на хиральной HPLC-колонке. Гидрохлориды, которые имели точку плавления 166°С - 167°С, были изолированы от полученных энантиомеров реакцией с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (+3) выход: 42% теоретического [a]RTD = +3,6° (с = 1,04; метанол) (-3) выход: 44% теоретического [a]RTD = -3,6° (с = 1,04; метанол) Пример 4 (Z)-(RS)-2ацетокси-бензойная кислота-3-[1-2диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фениловый эфир- гидрохлорид (4). Основа была выделена из гидрохлорида (3), полученного согласно Примеру 2, посредством раствора дихлорметан/водный гидрокарбонат натрия, и после высушивания раствора дихлорметан был удален отгонкой. Было получено 0,67г (3,0мМоль) основы, которую растворили в 7мл безводного дихлорметана и обработали при комнатной температуре 0,6г (3,24мМоль) 2-ацетил-бензоил-хлоридом, растворенного в 3мл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь обработали 20мл раствора гидрокарбоната натрия, и водную фазу дважды экстрагировали 10мл дихлорметана. Органические фазы объединили и высушили сульфатом натрия. После удаления растворителя отгонкой было получено 1,1г сырой смеси, которую ввели в колонку, заправленную селикагелем. Элюирование эфиром дало 0,68г основы, из которой с помощью триметилхлоросилана/воды в эфире было получено 0,68г (54% теоретически) гидрохлорида (4), который имел точку плавления 86°С - 88°С. Пример 5 (Е)-(RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламин-гидрохлорид (5) 75г (0,26Моля) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ол-гидрохлорида (1) из Примера 1 (этап 1) растворили в одном литре концентрированной муравьиной кислоты и нагревали в течение двух часов в колбе с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отогнали под вакуумом с помощью водоструйного насоса, а остаток растворили в воде со льдом и обработали раствором гидрохлорид натрия/эфир. После высушивания органической фазы и удаления расворителя отгонкой было получено 60г (98% теоретически) сырой основы ((Z)-изомер (2) : (Е)-изомер (5) = 6 : 4). Сырая основа была введена в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1) дало 20г основы, из которой с помощью триметилхлоросилана/воды в 2-бутаноне было получено 18,4г (26% теоретического) гидрохлорида (5) с точкой плавления 139°С - 140°С. Пример 6 (E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (6) Основа была выделена из (5), полученного согласно Примера 5, с помощью раствора дихлорметан/гидрохлорид натрия, и после высушивания раствора дихлорметан удалили отгонкой. Гидрохлорид (6), который имел точку плавления 80°С, был получен при выходе 73% теоретического от полученной основы, при условиях, данных в Примере 2. Пример 7 Энантиомеры (6): (+)-(E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (+6) и (-)-(Е)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (-6) Основа была выделена из гидрохлорида (6), полученного согласно Примеру 6, с помощью раствора дихлорметан/водный гидрокарбонат натрия. После высушивания раствора дихлорметан удалили отгонкой под вакуумом. Затем рацемат был отделен на хиральной HPLC-колонке. Гидрохлориды с точкой плавления 154°С - 155°С, были изолированы от полученных энантиомеров посредством реакции с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (+6) выход: 42% теоретического [a]RTD = +36,3° (c = 0,96; метанол) (-6) выход: 44% теоретического [a]RTD = -33,7° (с=1,04; метанол) Пример 8 (Z)-(RS)-4-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (7) Этап 1: (Z)-(RS)-[3-(4-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламин (8) Начиная с (RS)-1-диметиламино-2-метил-пента-3-она и 1-бромо-4-метокси-бензола, (2RS, 3RS)-1диметиламино-3-(4-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ол-гидрохлорид был получен, при условиях, данных в Примере 1 (этап 1), с выходом 44% и с точкой плавления 188°С - 189°С, и был преобразован концентрированной соляной кислотой, при условиях, данных в Примере 1 (этап 2), в (Z)-(RS)-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламин (8). Соединение (8) было получено в виде легкого желтого маслянистого вещества с выходом 46%. Этап 2: (Z)-(RS)-4-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-фенол-гидрохлорид (7) Гидрохлорид (7) был получен при условиях, данных в Примере 2, с выходом 79% теоретического и с точкой плавления 203°С из основы, полученной на этапе 1. Пример 9 (Z)-(RS)-димeтил-(2-мeтил-3-м-тoлил-пeнт-3-eнил)aмин-гвдpoxлopид (9) Начиная с (RS)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она и 3-бромо-толуена, (2RS, 3RS)-1диметиламино-2-метил-3-(м-толил)-пентан-3-ол-гидрохлорид был получен при условиях, данных в Примере 1 (этап 1), с выходом 24% и с точкой плавления 154°С - 155°С, и был преобразован концентрированной соляной кислотой при условиях, данных в Примере 1 (этап 2), в (Z)-(RS)-диметил-(2метил-3-м-толил-пент-3-енил)-амин-гидрохлорид (9). Соединение (9) было получено с выходом 36% (относительно используемого спирта) и с точкой плавления 172°С. Пример 10 (Е)-(RS)-диметил-(2-метил-3-м-толил-пент-3-енил)амин-гидрохлорид (10) Начиная с (2RS, ЗRS)-1-димeтилaминo-2-мeтил-3-(м-тoлил)-пeнтaн-3-oл-гидрохлорида, который был получен согласно Примеру 9, гидрохлорид (10), был получен при условиях, данных в Примере 5, с выходом 36% и с точкой плавления 153°С. Пример 11 (Z)-(RS)-[3-(3-дифтopмeтил-фeнил)-2-мeтил-пeнт-3-eнил]-диметиламин-гидрохлорид (11) Этап 1: (2RS, 3RS)-3-(3-дифтoρмeтил-фeнил)-1-димeтилaминo-2-мeтил-пентан-3-ол-гидрохлорид (12) 7,0г (34мМоль) 1-бромо-3-дифторметил-бензола, полученного из 3-бромобензальдегида и диэтиламиносульфотрифтора как описано в Org.React. 35, 513 (1988), было растворено в 110мл безводного тетрагидрофурана и охлаждено до -75°С. После добавления 34мМоль 1,6 молярного раствора n-бутиллития в гексане, смесь перемешивали в течение одного часа при -75°С. Затем добавили по каплям 4,8г (34мМоль) (2RS)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 15мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры в течение 2,5 часов. Затем по каплям добавили 65мл 5 %-ной соляной кислоты при охлаждении в ледяной ванне, так, чтобы температура содержимого не превысила 15°С. После разделения фаз органическая фаза была экстрагирована 40мл 5%-й соляной кислоты. Объединенные водные фазы были промыты дважды с 50мл эфира. Для выделения основы образец обработали концентрированным раствором гидрохлорида натрия и экстрагировали дихлолрметаном. Таким образом было получено 7,8г сырого продукта, который ввели в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование этилацетатом/метанолом (1 : 1) дало 4,89г основы, из которой с помощью триметилхлоросилана/воды в 2-бутаноне получили 4,6г (44% теоретического) гидрохлорида (12) с точкой плавления 194°С - 195°С. Этап 2: (Z)-(RS)-[3-(3-дифторметил-фенил)-2-метил-пент-3-енил]-диметиламине-гидрохлорид (11) 10г (32мМоль) (2RS, 3RS)-3-(3-дифторметил-фенил)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-олгидрохлорида (12) из этапа 1 растворили в 150мл концентрированной муравьиной кислоты и нагревали в течение двух часов в колбе с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отогнали под вакуумом с помощью водоструйного насоса, и остаток поместили в воду со льдом и обработали раствором гидрохлорид натрия/эфир. После высушивания органической фазы и удаления растворителя отгонкой было получено 9,1г (97% теоретического) сырой основы, которую ввели в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование диизопропилом/метанолом (1 : 7) дало 3,0г основы, из которой с помощью триметилхлоросилана/воды в 2-бутаноне было получено 2,3г (24% теоретического) гидрохлорида (11) с точкой плавления 160°С - 161°С. Пример 12 (Z)-(RS)-6-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-пропенил]-нафт-2-ол-гидрохлорид (13) Гидрохлорид (13) был получен из (1RS, 2RS)-6-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метил-пропил)нафт-2-ол-гидрохлорида, полученного как описано в Chirality, 6, 389 (1984), при условиях, данных в Примере 1 (этап 2), при выходе 39% от теоретического значения и с точкой плавления 207°С - 208°С. Пример 13 (Е)-(RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил-гекс-3-енил]-диметиламине-гидрохлорид (14) и (Z)-(RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил-гекс-3-енил]-диметиламине-гидрохлорид (15) Начиная с (2RS)-3-диметиламино-1-(3-метокси-фенил)-2-метил-пропан-1-она и 1-бромопропана, (2RS, 3SR)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-гексан-3-ол-гидрохлорид (16) был получен при условиях, данных в Примере 1 (этап 1) с использованием эфира в качестве растворителя, при выходе 81% и с точкой плавления 131°С - 132°С. 30г (0,1Моль) соединения (16) взяли для реакции с 450мл концентрированной муравьиной кислоты как в Примере 5. В результате получили сырую основу (28г), состоящую из смеси (Z)- и (Е)-изомеров, которую ввели в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1) дало 7г основы состава (Е) (14) и 17г основы состава (Z) (15). Основы были преобразованы в гидрохлориды триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне. (14) выход: 5,9г (21% теоретического) точка плавления: 154°С (15) выход: 15,8г (56% теоретического) точка плавления: 110°С - 112°С Пример 14 (E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-бут-1-енил]-фенол-гидрохлорид (17) Основа была получена с помощью раствора дихлорметан/гидроксид натрия из (14), который был получен как описано в Примере 13, и после высушивания раствора дихлорметан был удален отгонкой. Из этой основы при условиях, данных в Примере 2, был получен гидрохлорид (17) с выходом 86% теоретического и с точкой плавления 214°С. Пример 15 (Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-бут-1-енил]-фенол-гидрохлорид (18) Основа была получена из (15), который был получен как описано в Примере 13, с помощью раствора дихлорметан/гидроксид натрия, и после высушивания раствора дихлорметан был удален отгонкой. Из этой основы при условиях, данных в Примере 2, был получен гидрохлорид (18) с выходом 86% теоретического и с точкой плавления 120°С - 121°С. Пример 16 (RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2-пропил-бут-3-енил]-диметиламине-гидрохлорид (19) Начиная с (RS)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-пентан-1-она и метил иодида, (2RS, 3SR)3-диметиламинометил-2-(3-метокси-фенил)-гексан-2-ол-гидрохлорид (20) был получен при условиях, описанных в Примере 1 (этап 1) при использовании эфира в качестве растворителя с выходом 76% и с точкой плавления 137°С - 138°С. Реакцию 30г (0,1Моль)) соединения (20) с 300мл концентрированной муравьиной кислоты провели как в Примере 5. Сырая полученная основа была введена в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1) дало 24г основы, из которой с помощью триметилхлоросилана/воды в 2-бутаноне было получено 23,1г (74% от теоретического значения) гидрохлорида (19), который имел точку плавления 120°С - 121°С. Пример 17 (RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил]-винил]-фенол-гидрохлорид (21) Этап 1:' (1RS, 2SR)-3-(3-диметиламино-1 -гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенол-гидрохлорид (22) Начиная с (RS)-3-диметиламно-1-(3-метокси-фенил)-2-метил-пропан-1-она и метил иодида, (2RS, 3SR)-4-диметиламино-2-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутан-2-ол-гидрохлорид (23) был получен при условиях, описанных в Примере 1 (этап 1) при использовании эфира в качестве растворителя с выходом 46% и с точкой плавления 178°С - 179°С. Основа была выделена из (23) раствором дихлорметан/гидроксид натрия. После высушивания растворителя дихлорметан был удален отгонкой под вакуумом. Далее провели реакцию 23,7г (0,1Моль) основы с диизобутилалюминийгидридом как в Примере 2. Этим способом было получено 18,5г (71% от теоретического) гидрохлорида (22) с точкой плавления 183°С - 184°С. Этап 2: (RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил]-винил]-фенол-гидрохлорид (21) 10г (37мМоль) гидрохлорида (22), полученнoго на этапе 1, были растворены в 150мл концентрированной муравьиной кислоты и нагревались в течение двух часов в колбе с обратным холодильником. Затем муравьиная кислота была отогнана под вакуумом с помощью водоструйного насоса, и остаток был помещен в воду со льдом и обработан раствором гидроксид натрия/эфир. После высушивания органической фазы и удаления растворителя отгонкой было получено 9,1г сырой основы, из которой с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне было получено 7,5г (83% теоретического) гидрохлорида (21), который имел точку плавления 228°С - 230°С. Пример 18 (RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-2-метил-пропенил]-фенол-гидрохлорид (24) Этап 1: (RS)-[3-(3-метокси-фенил)-2,4-диметил-пент-3-енил]-диметиламине (25) Начиная с (RS)4-диметиламино-2,4-диметил-пентан-3-она и 1-бромо-3-метокси-бензола, (2RS, 3RS)-1диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2,4-диметил-пентан-3-ол-гидрохлорид (26) был получен при условиях, данных в Примере 1 (этап 1) с выходом 44% и с точкой плавления 180°С - 181°С. Провели реакцию 30г (0,1Моль) соединения (26) с 450мл концентрированной муравьиной кислоты как в Примере 5. Сырая полученная основа была введена в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1) дало 19г основы (77% теоретического) как легкая желтая, вязкая маслянистая жидкость. Этап 2: (RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метил-этил)-2-метил-пропенил]-фенол-гидрохлорид (24) Гидрохлорид (24) был получен из основы, полученной на этапе 1 при условиях, данных в Примере 2 с выходом 84% теоретического и с точкой плавления 176°С - 177°С. Пример 19 (RS)-диметил-[2-(4-трифторметил-фенил)-циклопент-2-енилметил]-амин-гидрохлорид (27) Реакцию (RS)-2-диметиламинометил-циклопентанон и, 1-бромо-4-трифторметил-бензол провели при условиях, данных в Примере 1 (этап 1). 30г сырого полученного продукта были введены в колонку с силикагелем. Элюирование этилацетатом/метанолом (5 : 1) дало 11,6г основы, которая затем была преобразована триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне в 12,0г (21% теоретического) (1RS, 2RS)-2диметиламинометил-1-(4-трифторметил-фенил)-циклопентанол-гирдохлорида (28) с точкой плавления 213°С - 214°С. Реакцию 32,4г (0,1Моль) гидрохлорида (28) с 450мл концентрированной муравьиной кислоты провели как описано в Примере 5. Полученную сырую основу ввели в колонку с силикагелем. Элюирование диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1) дало 9,6г основы, которую триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне преобразовали в 8,9г (29% теоретического) гидрохлорида (27) с точкой плавления 219°С - 220°С. Пример 20 Энантиомеры (27): (+)-(S)-диметил-[2-(4-трифторметил-фенил)-циклопент-2-енилметил]-амин-гидрохлорид (+27) и (-)-(R)-диметил-[2-(4-трифторметил-фенил)-циклопент-2-енилметил]-амин-гидрохлорид (-27) Основу выделили из (27) раствором дихлорметан/гидроксид натрия. После высушивания раствора дихлорметан был отогнан под вакуумом. Затем рацемат был отделен на хиральной HPLC-колонке. Гидрохлориды, которые имели точку плавления 244°С - 246°С, были приготовлены из энантиомеров, полученных реакцией с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (+27) выход: 42% теоретически [a]RTD = +33,8° (с = 1,00; метанол) (-27) выход: 44% теоретически [a]RTD = -34,3° (c = 1,06; метанол) Пример 21 (RS)-2-(6-диметиламинометил)-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (29) Начиная с (RS)-2-диметиламинометил-циклогексанол и 1-бромо-2-метокси-бензола, (1RS, 2RS)-2диметиламинометал-1-(2-метокси-фенил)-циклогексанол-гидрохлорид (30) был получен при условиях, данных в Примере 1 (этап 1) при использование эфира в качестве растворителя и выходе 47%. Основа была выделена из (30) раствором дихлорметан/гидроксид натрия. После высушивания раствора дихлорметан был отогнан под вакуумом. Далее произвели реакцию 30,0г (0,1Моль) основы с диизобутилалюминием как в Примере 2. Было получено 22,7г (78% теоретического) (1RS, 2RS)-2-(2диметиламинометил-1-гидрокси-цикло-гексил-фенол-гидрохлорида (31) с точкой плавления 168°С - 170°С. Реакцию 28,6г (0,1Моль) соединения (31) с 450мл концентрированной муравьиной кислоты провели как в Примере 5. Сырую полученную основу ввели в колонку с силикагелем и элюировали диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1). Получили 21г основы, из которой с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне получили 18,6г (69% теоретического) гидрохлорида (29), который имел точку плавления 168°С. Пример 22 Энантиомеры (29): (-)-(R)-2-(6-диметиламинометил)-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-29) и (+)-(S)-2-(6-диметиламинометил)-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (+29) Основа была выделена из (29) раствором дихлорметан/водный гидрокарбонат натрия. После высушивания раствора дихлорметан был отогнан под вакуумом. Затем рацемат тогда выделен на хиральной HPLC-колонке. Гидрохлориды, которые имели точку плавления 271°С - 272°С, были изолированы от полученных энантиомеров реакцией с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (+29) выход: 43% теоретически [a]RTD = +24,1° (с = 0,96; метанол) (-29) выход: 44% теоретически [a]RTD = -23,5° (с = 0,94 метанол) Пример 23 (RS)-диметил-[2-(4-трифторметил-фенил)-циклонекс-2-енилметил]-амин-гидрохлорид (32) Реакцию (RS)-2-диметиламинометил-циклогексанона с 1-бромо-4-трифторметил-бензолом провели при условиях, данных в Примере 1 (этап 1). 30г сырого продукта ввели в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование етилацетатом/метанолом (5 : 1) дало 18,9г основы, которую преобразовали в 16,4г (37% теоретический) (1RS, 2RS)-2-диметиламинометил-1-(4-трифторметил-фенил)-циклогексанолгидрохлорида (33) триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне с точкой плавления 234°С. Затем провели реакцию 33,7г (0,1Моль) гидрохлорида (33) с 450мл концентрированной муравьиной кислоты как в Примере 5. Полученную сырую основу ввели в колонку, заправленную силикагелем, и элюировали диизопропиловым эфиром/метанолом (7 : 1). Полученные 12,3г основы были преобразованы триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне в 10,4г (32,5% теоретического) гидрохлорида (32) с точкой плавления 205°С - 206°С. Пример 24 (RS)-диметил-[2-(2-метил-бензо[b]тиофен-4-ил]-циклогекс-2-енилметил]-амин-гидрохлорид (34) Реакцию (RS)-2-диметиламинометил-циклогексанона и 4-бромо-2-метил-бензо[b]тиофена провели при условиях, данных в Примере 1 (этап 1), используя эфир как в качестве растворителя и 1,2-дибромэтан в качестве реагента-носителя. 25г сырого продукта было введено в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование этилацетатом/метанолом (1 : 1) дало 12,6г основы, которую преобразовали триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне в 10,4г (29% теоретический) (1RS, 2RS)-2-диметиламинометил1-(2-метил-бензо[b]тиофен-4-ил)-циклогексанол-гидрохлорид (35) с точкой плавления 204°С. Реакцию 34,0г (0,1Моль) гидрохлорида (35) с 450мл концентрированной муравьиной кислоты провели как в Примере 5. Сырая основа (28,4г), полученная этим путем, была введена в колонку, заправленную силикагелем. Элюирование эфиром дало 17,5г основы, которая затем была преобразована триметилхлоросиланом/водой в 2-бутанонон в 15,2г (54,8% теоретический) гидрохлорида (34) с точкой плавления 179°С - 182°С. Пример 25 (-)-(3S, 6R)-3-(6-диметиламинометил-3-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-36) (+)-(3R, 6S)-3-(6-диметиламинометил-3-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (+ 36) Этап 1: (1 RS,2RS, 5SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-5-метил-циклогексанол-гидрохлорид (37) 95мл (750мМоль) 1-бромо-3-метокси-бензола были растворены в 425мл безводного тетрагидрофурана и охлаждались до -75°С. После добавления 750мМоль 1,6 молярного раствора n-бутиллития в гексане смесь перемешивалась в течение одного часа при -75°С. Затем по каплям добавили 82г (484мМоль) (2RS, SSR)-2-диметиламинометил-5-метил-циклогексанона, полученного из 3-метилциклогексанона, диметиламин-гидрохлорид и параформальдегид в ледяной уксусной кислоте и растворенный в 120мл безводного тетрагидрофурана. Реакционная смесь была нагрета до комнатной температуры в течение 2,5 часов. Для дальнейшей обработки добавляли по каплям 200мл воды при охлаждении в ледяной ванне, так, чтобы температура не превысила 15°С. После разделения фаз водная фаза была трижды экстрагирована 50мл этилацетата. Объединенные органические стадии были высушены сульфатом натрия. После удаления растворителя отгонкой остаток был растворен в 700мл ацетона и обработан триметилхлоросиланом/водой. 67г (48% теоретического) гидрохлорид (37) с точкой плавления 173°С 175°С выкристаллизовалось при 4°С - 5°С. Этап 2: Энантиомеры (37): (+)-(1R, 2R, 5S)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-5-метил-циклогексанол-гидрохлорид (+37) и (-)-(1S, 2S, 5R)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-5-метил-циклогексанол-гидрохлорид (-37) Основа была выделена из (37) раствором дихлорметан/водный гидрокарбонат натрия После высушивания раствора дихлорметан был отогнан под вакуумом. Затем рацемат был отделен на хиральной HPLC-колонке. Гидрохлориды, которые имели точку плавления 151°С - 153°С, были изолированы от энантиомеров, которые были получены реакцией с триметилхлорсиланом/водой в 2-бутаноне. (+37) выход: 43% теоретически [a]RTD = +36,4° (с = 1,01; метанол) (-37) выход: 44% теоретически [a]RTD = -37,7° (с = 1,01 метанол) Этап 3: (-)-(1R, 4S)-[2-(3-метокси-фенил)-4-метил-циклогекс-2-енилметил]-диметиламин-гидрохлорид (-38) и (+)-(1S, 4R)-[2-(3-метокси-фенил)-4-метил-циклогеск-2-енилметил]-диметиламин-гидрохлорид (+38) Метоксисоединения (-37) и (+ 37) из этапа 2 были преобразованы при условиях, данных в Примере 5, в гидрохлориды (+38) и (-38) с выходом 87% теоретического и с точкой плавления 122°С - 123°С. Этап 4: (-)-(3S, 6R)-3-(6-диметиламинометил-3-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-36) и (+)-(3R, 6S)-3-(6-диметиламинометил-3-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (+36) Из основ, полученных на этапе 3, реакцией с диизобутилалюминийгидридом и последующим осаждением триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне были получены гидрохлориды (-36) и (+36), при условиях, данных в Примере 2, с выходом 79%, теоретического и с точкой плавления 131°С - 133°С. (-36) [a]RTD = -75,5° (с = 0,96; метанол) (+36) [a]RTD = +77,7° (с = 1,08; метанол) Пример 26 (-)-(R)-3-(6-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-39) 28,8г (0,1Моль) (+)-(1R, 2R)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенол-гидрохлорида были растворены в 450мл концентрированной муравьиной кислоты и нагревали в течение двух часов в колбе с обратным холодильником. Затем муравьиная кислота была отогнана под вакуумом с помощью водоструйного насоса, и основа была выделена из остатка раствором дихлорметан/водный гидрокарбонат натрия. Затем из основы обработкой концентрированной соляной кислотой в ацетоне было получено 21,8г (81,4% теоретического) гидрохлорида (-39), который имел точку плавления 216°С - 217°С. (-39) [a]RTD = -96,6° (с = 1,04; метанол) Пример 27 (+)-(S)-3-(6-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (+39) 21,8г (81,4% теоретического) гидрохлорида (+39), который имел точку плавления 216°С - 217°С, было получено при условиях, данных в Примере 26, из 28,8г (0,1Моль) (-)-(1S, 2S)-3-(2-диметиламинометил-1гидрокси-циклогексил)-фенол-гидрохлорида. (+39) [a]RTD = +89,9° (с = 0,99; метанол) Фармакологические исследования Испытание на анальгезию с использованием теста "корчи" на мышах Было проведено испытание эффективности анальгетика при использовании теста на боль у мышей (тест "корчи"), вызываемой фенилхиноном (модифицированного по I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959)). Для этой цели использовались мыши NMRI мужского пола весом 25 - 30г. Для каждой дозы вещества использовались группы из 10 животных. Через 10 минут после внутривенного введения составов по изобретению, каждой мыши было введено внутрибрюшинно 0,3мл 0,02% водного раствора фенилхинона (фенилбензохинон производства Sigma, Deisenhofen; раствор был приготовлен с добавлением 5% этанола и хранился в водяной ванне при 45°С). Животных поместили индивидуально в клетки для наблюдения. Подсчитывали количество движений вытягивания, вызванных болью (так называемые реакции корчи = расправление тела с вытягиванием задних конечностей), в течение 5 - 20 минут после введения фенилхинона посредством нажатия кнопки счетчика. Значения ED50 были рассчитаны с точностью 95% регрессионным анализом (программа расчета Martens EDV Service, Eckental) уменьшения реакций корчи в зависимости от дозы в сравнении с контрольными группами, которые были исследованы параллельно и которые были обработаны только фенилхиноном. Все составы согласно изобретению, которые были исследованы, показали явное болеутоляющее действие, которое было увеличенным по сравнению с трамадолом. Результаты сведены в следующую таблицу. Таблица Испытание на анальгезию с использованием теста "корчи" на мышах Соединение по изобретению, полученное согласно Примеру 2 3 (+) энантиомер 3 (-) энантиомер 4 12 13 15 18 20 (+) энантиомер 20 (-) энантиомер 24 25 (-) энантиомер 26 (-) энантиомер 27 (+) энантиомер для сравнения: трамадол ED50 (мг/кг) 1,37 2,25 0,98 1,64 0,97 2,96 1,33 2,07 1,40 2,12 1,35 0,90 1,04 1,60 3,68