Тіазолідиндіони, спосіб їх отримання та лікарський засіб

1. Тиазолидиндионы формулы (I): 41362 циклизуют соединения общей формулы (V) с тиомочевиной с получением соединений общей формулы (VI): , (III) в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, и затем восстановлением двойной связи получают соединение общей формулы (I), или б) соединения общей формулы (IV): , , в которой А, В, W, X, Y , R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, и превращают обработкой кислотой в соединения общей формулы (I), и затем, при желании, переводят полученные соединения в их таутомеры, физиологически приемлемые соли, а также их оптические изомеры. 3. Лекарственное средство, содержащее активное вещество, приемлемые носители и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно содержит эффективное количество соединения формулы (I). 4. Лекарственное средство по п. 3, отличающееся тем, что оно содержит 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-7-бензо[b]тиофенилметил]-2,4-тиазолидиндион или его физиологически приемлемые соли. 5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно используется для получения лекарственного средства для лечения диабета. 6. 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-7бензо[b]тиофенилметил]-2,4-тиазолидиндион и его физиологически приемлемые соли. 7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что оно используется для получения лекарственного средства для лечения диабета. (IV) в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, вводят в реакцию с NaNO2 в присутствии акрилового эфира и НСI или НВr с получением соединений общей формулы (V): , (V) в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанное выше значение, Hal обозначает хлор или бром, а R3 обозначает С1-С6-алкильный остаток, и затем гут нести на одном или нескольких атомах азота один атом кислорода; В - -СН=СН-, -N=СН-, -CH=N-, О или S ; W - СН2, О, СН(ОН), СО или -СН=СН-; Х - S, О или NR2 причем остаток R2 является водородом или C1-C6-алкилом; Y - СН или N ; R - нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который может быть одно- или двузамещенным С1-С3-алкилом, СF3, С1-С3 алкокси, F , Сl или бромом; R1 водород или C1-C6-алкил; и n=1-3, а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли. В литературе уже упоминаются подобные соединения с антидиабетическим действием. Так, в заявке США № 4617312 описываются тиазолидиндионы с гипогликемическим действием, причем в ортоположении к тиазолидиндиону всегда должен находиться остаток алкокси. В Chem. Pharm. Bull. 30, 3563, 1982 представлен синтез Предметом настоящего изобретения являются тиазолидиндионы, способ их получения и содержащие их лекарственные средства. Изобретение касается тиазолидиндионов общей формулы , (VI) (I) в которой обозначают: А карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с, максимально, 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и обозначают кислород, азот или серу, и гетероциклы мо 2 41362 5-/4-(2-метил-2-фенил-пропокси)бензил/тиазолидин-2,4-дионов и их антидиабетическое действие. Патенты США №№ 4340605, 4725610 и ЕР-А389699 описывают 4-алкоксибензил-тиазолидиндионы, замещенные в алкильной части гетероциклом, имеющие гипогликемическое действие. В европейской патентной заявке ЕР-А-332332 также заявлено антидиабетическое действие бензилтиазолидиндионов, которые могут быть замещены в пара-положении различными остатками. Патент США № 4703052 описывает производные в качестве антидиабетических средств, соединенные с бициклом, при этом, однако, ароматическое ядро бицикла, несущее тиазолидиновый остаток, не должно содержать никакого другого заместителя. Европейские патентные заявки ЕР-А-283035 и ЕРА-299620 охватывают связанные с бензоксазолом и бензофураном тиазолидиндионы с антидиабетическим действием. Неожиданно было найдено, что ароматические кольца, замещенные в той же кольцевой системе тиазолидиндионовым остатком и еще одним заместителем и дополнительно сконденсированные с пяти- или шестичленным кольцом, обладают ценными фармакологическими свойствами. Соединения, согласно изобретению, особенно пригодны для получения антидиабетических средств для перорального лечения сахарного диабета, прежде всего, типа II или, соответственно, типа II-b. При этом, согласно современным данным, большую роль играет нарушение выделения инсулина и глюкозы в качестве одной из главных причин старческого диабета. Указанное нарушение вызывает гиперинсулинемию, которая, в свою очередь, считается фактором риска, приводящим к возникновению макроангиопатических осложнений. Исследования тучных больных диабетом типа II показали, что вещества, согласно изобретению, позволяют снижать как уровень глюкозы, так и уровень инсулина. Благодаря их особому механизму действия, указанные вещества обладают, далее, рядом преимуществ: они не вызывают гипогликемии и могут, поскольку также снижают уровень инсулина, уменьшить риск артериосклероза у больных диабетом типа II. Поэтому они пригодны также для профилактики артериосклеротических заболеваний. Кроме того, они оказывают положительное влияние на повышенные величины кровяного давления и вызывают снижение уровня триглицерида и холестерина. Предпочтительными остатками для кольцевой системы А являются карбоциклические кольца с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое пяти или шестичленное кольцо с 1 или 2 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и обозначают кислород, азот или серу. Для В предпочтительны остатки -СН=СН -, -N=СН- или -СН=N-. W, предпочтительно, является СН2, О, СН(ОН) или СО. Х, предпочтительно, обозначает S, О или NН. Y, предпочтительно, обозначает N. Предпочтительно, остатками для R являются нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, при необходимости, одно- или двузамещенные метилом, СF3, метокси, фтором, хлором или бромом. Более предпочтительными остатками для А являются карбоциклические ароматические кольца с 6 атомами углерода или гетероциклическое ароматическое пяти- или шестичленное кольцо с одним гетероатомом, причем гетероатом может обозначать кислород, азот или серу. Наиболее предпочтительны для А фенильное или пиридильное кольцо. Более предпочтительными остатками для В являются -СН=СН-, -N=СН- и -СН=N-. Более предпочтительными для W являются О, СН(ОН) и СО. Более предпочтительным для Х является значение S или О. Более предпочтительными остатками для R являются пиридил, фурил, тиенил или фенил, при необходимости, одно- или двузамещенные метилом, метокси, фтором или хлором. При этом наиболее предпочтительны фенил, метилфенил, метоксифенил, фторфенил и хлорфенил. Для R1 наиболее предпочтительны водород, метил или этил. Для n наиболее предпочтительно значение 2. Для получения лекарственных средств соединения общей формулы I смешивают известным образом с подходящими фармацевтическими носителями, ароматизирующими, вкусовыми и красящими веществами и формуют, например, в таблетки или драже, или, добавляя соответствующие вспомогательные вещества, суспендируют или растворяют в воде или масле, например, в оливковом масле. Вещества общей формулы I могут вводиться в организм в жидкой или твердой форме перорально или парентерально. В качестве среды для инъекций, предпочтительно, применяют воду, содержащую обычные в растворах для инъекций стабилизирующие средства, агенты растворения и/или буфера. Такого рода добавками являются, например, тартратный или боратный буфер, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователь (както: этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как-то: жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, более высокомолекулярные жирные кислоты (как-то: стеариновая кислота), желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (как-то: полиэтиленгликоли). Составы, пригодные для перорального введения, могут, по желанию, содержать вкусовые и подслащивающие вещества. Применяемая дозировка зависит от возраста, здоровья и веса пациента, серьезности болезни, вида проводимых, возможно, одновременно, других лечебных мероприятий, частоты лечебных мероприятий и вида желаемого эффекта. Обычно, ежедневная доза активного соединения составляет от 0,1 до 50 мг/кг веса тела. Как правило, для получения желаемых результатов эффективны дозы от 0,5 до 40 и, предпочтительно, от 1,0 до 20 мг/кг в день, вводимые один или несколько раз в день. 3 41362 Соединения общей формулы I, согласно изобретению, получают способами, известными из литературы (J. Med. Chem. 35, 1853, 1992; J. Med. Chem. 35, 2617, 1992; Chem. Pharm. Bull. 30, 3580, 1982; Chem. Pharm. Bull. 30, 3563, 1982), а) вводя соединения общей формулы II , , в которой A, В, W, X, Y, R,R1 и n имеют вышеуказанное значение, и, превращая обработкой кислотой, в соединения общей формулы I. Взаимодействие соединений общей формулы II с тиазолидиндионом проводят в полярных и неполярных растворителях, при необходимости, с добавлением вспомогательного основания, например, ацетата натрия или триэтиламина, при температурах между -40°С и точкой кипения выбранного растворителя. Последующее восстановление соединений общей формулы III выгодно проводить водородом в присутствии металлических катализаторов, например, Рt или Рd, или также путем гомогенного катализа в инертных растворителях при температурах между -20°С и точкой кипения растворителя. При необходимости каталитическое гидрирование может быть ускорено повышением давления. Превращение соединений общей формулы IV в соединения общей формулы V может быть успешно проведено в водных растворах с помощью NаNO2 в присутствии кислот, например, соляной и бромистоводородной кислоты, причем промежуточно образующаяся диазониевая соль вступает в реакцию с производными акрилового эфира при добавке солей одновалентной меди. Эти эфиры галогенкарбоновых кислот легко могут быть подвергнуты реакции с тиомочевиной в протонных растворителях при температурах от -20°С до точки кипения растворителя, возможно, с добавкой вспомогательного основания, например, ацетата натрия или NЕt3 с получением соединений общей формулы VI, из которых гидролизом, добавляя кислоты, например, соляную кислоту, или применяя щелочь, например, гидроксид натрия, легко получают в протонном растворителе, возможно, подогретом, соединения общей формулы I. Чистые энантиомеры соединений I получают либо расщеплением рацематов (через солеобразование с применением оптически активных кислот или оснований), либо, применяя для синтеза оптически активные исходные вещества. Кроме соединений, названных в примерах, и тех соединений, которые получаются путем комбинации всех, указанных в пунктах патентной формулы, значений заместителей, в смысле настоящего изобретения, могут рассматриваться следующие соединения формулы I, которые могут существовать как рацемические смеси или в оптически активной форме или, соответственно, как чистые R- или S-энантиомеры: 1. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-1нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 2. 5-/7-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-4индолил-метил/-2,4-тиазолидиндион, (II) в которой A, B, W, X, Y, R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, в реакцию с тиазолидиндионом с получением соединений общей формулы III , (III) в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, и затем восстановлением двойной связи, получая соединение общей формулы I, или b) вводя соединения общей формулы IV , (VI) (IV) в которой A, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, в реакцию с N а NO2 в присутствии акрилового эфира и НСl или НВг с получением соединений общей формулы V , (V) в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют вышеуказанное значение, Hal обозначает хлор или бром, R3 обозначает C1-C6-алкильный остаток, и затем, циклизуя соединения общей формулы V с тиомочевиной, с получением соединений общей формулы VI: 4 41362 3. 5-/7-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-4бензо[b]фуранилметил/-2,4-тиазолидиндион, 4. 5-/7-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-4бензо[b]тиофенилметил/-2,4-тиазолидиндион, 5. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7индолилметил/-2,4-тиазолидиндион, 6. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7бензо[b]фуранилметил/-2,4-тиазолидиндион, 7. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7бензо[b]тиофенилметил/-2,4-тиазолидиндион, 8. 5-/8-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-5хинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион, 9. 5-/8-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-5изохинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион, 10. 5-/5-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/8-изохинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион, 11. 5-/5-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/8-хинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион, 12. 5-/1-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/4-изохинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион, 13. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/1-изохинолинилметил/-2/4-тиазолидиндион, 14. 5-/4-/2-(5-метил-2-(4-метилфенил)-4-оксазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 15. 5-/4-/2-(5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 16. 5-/4-/2-(5-метил-2-(4-пиридил)-4-оксазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 17. 5-/4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)метокси/-1нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 18. 5-/4-/3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)пропионил/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 19. 5-/4-/3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-гидроксипропил/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 20. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)ацетил/1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 21. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-тиазолил)этокси/-1нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион, 22. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-имидазолил)этокси/-1-нафтилметил-/2,4-тиазолидиндион. Пример 1. 5-/4-2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-1-нафтил-метил/-2,4-тиазолидиндион. а) 8,6 г (0,05 моля) 4-гидроксинафталин-1-альдегида, 13,07 г (0,05 моля) 5-метил-2-фенил-4-(2бромэтил)-оксазола и 3,4 г (0,05 моля) NаОЕt нагревают в 100 мл этанола в течение 16 часов с обратным холодильником. Затем концентрируют, остаток поглощают дихлорэтаном, сушат и концентрируют. После кристаллизации из изопропанола получают 5,2 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-нафталин-1-альдегида с температурой плавления 130°-133°С. b) 5,07 г (0,014 моля) полученного выше соединения, 3,87 г (0,042 моля) тиазолидиндиона и 0,28 мл пиперидина нагревают в 150 мл этанола в течение 8 часов с обратным холодильником. После охлаждения осадок отделяют отсасыванием, промывают эфиром и в течение короткого времени нагревают с 50 мл ледяной уксусной кислоты до 50°С. После добавления 100 мл эфира снова отсасывают, и остаток промывают эфиром. Получают 3,28 г 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-нафтилметилен/-2,4-тиазолидиндиона с температурой плавления 248°-250°С. с) 456 мг полученного выше соединения каталитически гидрируют в 40 мл тетрагидрофурана в присутствии 200 мг Pd/С (10%) в течение 36 часов при 50°С и давлении 6 бар. После отделения катализатора и концентрирования растворителя получают после кристаллизации из этанола 265 мг целевого соединения с температурой плавления 188°-191°С. Пример 2. а) Аналогично примеру 1 получают, исходя из 5-метил-2-(4-пиридил)-4-(2-бромметил)оксазола, целевое соединение 5-/4-/2-/5-метил-2-(4-пиридил)-4-оксазолил/этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион с температурой плавления 238°С (разл.). b) Аналогично примеру 1 получают, исходя из 5-метил-2-(2-тиенил)-4-(2-бромметил)оксазола, целевое соединение 5-/4-/2-/5-метил-2-(2-тиенил)4-оксазолил/этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион с температурой плавления 159°-162°С (разл.). Пример 3. 5-/4-/2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7-бензо[b])тиофенилметил/-2,4-тиазолидиндион. а) 5,15 г (0,034 моля) 4-гидроксибензо[b]тиофена растворяют в 130 мл метилэтилкетона и смешивают с 9,4 г (0,068 моля) К2СО3 и 20 г (0,068 моля) 5-метил-2-фенил-4-(2-бромэтил)оксазола. Исходную смесь кипятят в течение 72 часов с обратным холодильником, упаривают, поглощают уксусным эфиром и трижды встряхивают с 2 н NаОН. После обработки углем и упаривания органической фазы производят кристаллизацию из уксусного эфира/изогексана. Получают 8,8 г 4-/2-(5метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/бензо[b]тиофена с температурой плавления 130°-132°С. b) 10 г (30 ммолей) предыдущего соединения нитруют в 30 мл ледяной уксусной кислоты 1,3 мл (3 ммоля) 100%-ной азотной кислоты при охлаждении. Через 1 час добавляют при 25°С воду, экстрагируют уксусным эфиром, упаривают, и остаток хроматографически очищают над силикагелем (подвижная фаза: гептан/метилэтилкетон 4:1). Получают 4,1 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7-нитробензо[b]тиофена с температурой плавления 148°-149°С. с) 3,1 г (8,06 ммоля) полученного выше соединения гидрируют в 150 мл тетрагидрофурана 0,6 г Рd/С 10%. После удаления катализатора и отгонки растворителя получают 2,8 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7-аминобензо[b]тиофена, который перерабатывают без дальнейшей очистки. d) 2,85 г (8,2 ммоля) предыдущего соединения суспендируют в 80 мл ацетона и 3 мл 48%-ой НВr. В эту суспензию прикапывают при 0°С 0,55 г NaNO2 в 4 мл воды. Через 15 минут прикапывают 10,3 мл метилового эфира акриловой кислоты и затем при 10°С добавляют 20 мг CuBr. Исходная смесь нагревается до 30°С, и ее поддерживают еще 1 час при этой температуре. Затем смесь упаривают, поглощают уксусным эфиром, промывают водой, обрабатывают углем и снова упаривают. Остаток хроматографически очищают над силикагелем (подвижная фаза: гептан/метилэтилкетон 4:1). Получают 1,2 г метилового эфира 3-/4-/2-(5метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/бензотиофен8-ил/-бром-пропионовой кислоты с температурой плавления 99°-100°C. 5 41362 е) 1 г (2 ммоля) полученного выше соединения кипятят в 25 мл этанола с 0,23 г тиомочевины и 0,16 г ацетата натрия в течение 6 часов с обратным холодильником. Затем смесь упаривают, и остаток смешивают со смесью вода/эфир/изогексан и отсасывают. Твердый остаток затем кипятят с 20 мл 2 н НСl и 30 мл моноэтилового эфира этиленгликоля 5 часов с обратным холодильником. После упаривания смешивают с раствором бикарбоната, осадок отсасывают и растирают с уксусным эфиром. Получают 0,6 г целевого соединения с температурой плавления 200°-202°С. Пример 4. Описание фармакологического испытания. Описываемые ниже исследования проводились на оb/оb-мышах. Мышь оb/оb - это модель с характеристиками: гиперфагия, гипергликемия, гиперинсулинемия и периферийная резистентность к инсулину. Поэтому данная модель особенно пригодна для проверки веществ, обладающих некоторым действием на периферийную резистентность к инсулину, которая, согласно современным воззрениям, является одной из причин возникновения диабета типа II. В вышеназванной модели испытывались соединения примеров 1, 2а, 2b и 3. С этой целью оb/оb-мышам, которых кормили, ежедневно вводили перорально в течение 5 дней 100 мг/кг соответствующего вещества, а контрольной группе давали только метилцеллюлозу (агент растворения). На 5-ый день животных умерщвляли и с полученной кровью определяли концентрацию глюкозы в крови, а также концентрацию инсулина. Концентрацию глюкозы в крови определяли с помощью ЕРОS-анализатора 5060® фирмы "Eppendorf Gerätebau", Гамбург, кинетическим методом гексокиназы (Schmidt, E.H., Klin. Wsehr. 39, 1244, 1961). Концентрацию инсулина определяли радиоиммуноанализом (Pharmacia Insulin – RIA 100) фирмы "Pharmacia Diagnostics AB", Уппсала, Швеция. Результаты приведены в прилагаемой таблице. Показатели Глюкоза кровиконК и ИнсулинконК представляют собой значения контрольной группы через 5 дней, колонки Глюкоза крови и Инсулин представляют величины, полученные при введении веществ. Отчетливо видно действие соединений примеров 1, 2а, 2b и 3, уменьшающее содержание глюкозы в крови и инсулина. Таблица Соединение Глюкозакон.К в крови Глюкоза в крови пример № 202±14 3 ИнсулинконК 498±34 105±1** 193±16 1 Инсулин 84±9** 387±36 129±3** 248±41 59±6** 324±46 2a 187±17 2b 135±13** З66±45 366±45 95±13** **) = р 0,01 чает поэтому нормализацию концентрации глюкозы в крови после приема пищи. 2. Инсулин. Проведенное в тот же момент времени определение концентрации инсулина дало следующие результаты: - ВМ 13.1246 76% - ВМ 13.1258 56%. Как показывают результаты этих исследований, фармакологическая эффективность ВМ 13.1258, в пересчете на дозу, несколько меньше, чем эффективность ВМ 13.1246. 3. Кинетика. Для оценки терапевтической эффективности на базе уровня глюкозы и инсулина в крови проводились исследования по кинетике обоих веществ в стационарном состоянии после 8-дневного приема, соответственно, по 10 мг/кг один раз в день. При этом получены следующие максимальные уровни в крови (КMAX): - ВМ 13.1246 13700 нг/мл - ВМ 13.1258 1147 нг/мл. Эти исследования при отнесении результатов к уровню в крови позволяют сделать вывод Сравнение фармакологии и токсикологии ВМ 13.1246 и ВМ 13.1258 Фармакология. Для фармакологических исследований применяли оb/ob-мышей, которых исследовали не натощак. С этой целью животные получали соответствующие вещества в виде суспензий тилозы ежедневно один раз в день утром в течение 5 дней. Изучавшаяся параллельно с этим контрольная группа получала лишь тилозу перорально. Через 2 часа после последнего приема вещества животных умерщвляли; определяли концентрацию глюкозы в крови методом гексокиназы в гемолизате, значения инсулина получали с помощью Р1А (Pharmacia). Результаты. 1. Глюкоза в крови. При дозе 10 мг/кг/день были рассчитаны следующие данные терапевтической активности: - ВМ 13.1246 100% - ВМ 13.1258 86%. Процентная эффективность при этом отнесена к значению глюкозы в крови недиабетического коллектива; 100%-ая эффективность озна 6 41362 скорее о более высокой эффективности ВМ 13.1258 в сравнении с ВМ 13.1246. Токсикология. За критическую величину для терапевтического применения тиазолидиндионов следует принять их потенциальную токсичность. Решающей характеристикой пригодности тиазолидиндиона для применения в качестве терапевтического средства является, поэтому, спектр их терапевтического действия. Для оценки спектра терапевтического действия обоих исследуемых веществ проводились, поэтому, наряду с фармакологическими экспериментами, претоксикологические исследования на крысе. С этой целью животные получали соответствующее вещество утром в форме суспензии тилозы, которые вводили с помощью глоточного зонда в течение 30 дней. Через 24 часа после последней дачи вещества животных умерщвляли и определяли обычные клинические и клинико-химические параметры. Сверх того, соответствующие органы исследовались гистологически. Результаты. Применялись следующие дозировки: - ВМ 13.1246 10 мг/кг/день и 50 мг/кг/день - ВМ 13.1258 1000 мг/кг/день (2x500). После 4-недельного применения ВМ 13.1246 уже при одной дозе 10 мг/кг/день обнаружились явные признаки общей токсичности. Были получены, между прочим, следующие результаты осмотра: - изменение клинико-химических параметров; - двусторонее расширение желудочка сердца; - множественные воспалительные инфильтраты в сердечной мышце; - увеличение относительного веса сердца; - гидроторакс; - уменьшение клеточного содержимого в костном мозге. В противоположность этому данные осмотра, полученные после 4-недельного приема по 1000 мг/кг ВМ 13.1258, незначительны и были распознаны лишь потому, что на основе опыта с этим классом веществ на них обращалось особое внимание. Поэтому доза 1000 мг/кг ВМ 13.1258 наилучшим образом отмечает границу переносимости этого вещества у данного вида животных. Резюме. Фармакологические свойства ВМ 13.1246 и ВМ 13.1258 изучались на ob/ob-мышах. На этой животной модели NIDDM oбa вещества имели спектр действия, который позволяет сделать вывод о влиянии на периферическую резистентность к инсулину. В расчете на дозу терапевтическая эффективность ВМ 13.1246, в сравнении с ВМ 13.1258, была незначительно выше, однако при отнесении к уровню в крови можно было вывести некоторое превосходство ВМ 13.1258. Тем не менее, результаты претоксикологических исследований обоих веществ неожиданно показали значительные различия, несмотря на большое сходство строения этих веществ. В то время, как после 4-недельной дачи 10 мг/кг ВМ 13.1246 можно было наблюдать явные признаки общей токсичности, при введении ВМ 13.1258 в дозе 1000 мг/кг отмечались лишь незначительные данные, которые, в лучшем случае, маркируют границу переносимости, если вообще их принимать во внимание. Это означает, что ВМ 13.1258 обладает существенно более широким спектром терапевтического действия, чем ВМ 13.1246. ВМ 13.1246. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/бензил/-2,4-тиазолидиндион; ВМ 13.1258. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-8-бензотиофенметил/-2,4-тиазолидиндион. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 7