Феноксифенілсульфонілгалоїд та спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу

1 Феноксифенілсульфонілгалоїд la) (IV) R де R3 являє собою фтор, хлор або бром, а R4 представляє хлор або бром, із сполукою формули (V) формули (V) (На) де R являє собою Н, Li, Na, К, Mg або ІЧЬЦ 2 Похідна феноксифенілсульфонілу формули \—./ ОН (III) де m є цілим числом від 1 до З, R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкіл 3 Сполука згідно з пунктом 2, де R2 представляє фтор 4 Сполука згідно з пунктом 3, де R2 знаходиться у положенні 4 фенільного кільця 5 Спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу формули (III) (R2)r де m є цілим числом від 1 до З, R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкіл, у присутності основи і розчинника при температурі від 0°С до приблизно 150°С 6 Спосіб згідно з пунктом 5, де згадана основа є трет-бутоксидом калію, а згаданим розчинником є N-метилпіролідинон 7 Спосіб згідно з пунктом 5, який додатково включає взаємодію згаданої сполуки формули (III) із основою в розчиннику при температурі від приблизно 50°С до приблизно 100°С з утворенням сполуки формули (II) (III) де m є цілим числом від 1 до З, R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкіл, при якому проводять взаємодію сполуки формули (IV) де m є цілим числом від 1 до З, R являє собою Н, Li, Na, К або ІЧЬЦ, і R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкіл 8 Спосіб згідно з пунктом 7, де згадана основа є гідроксидом натрію, а згаданим розчинником є етанол 9 Спосіб згідно з пунктом 7, який додатково включає взаємодію сполуки формули (II) О со 1^ го о> ю (ID де m є цілим числом від 1 до З, R являє собою Н, Li, Na, К або ІЧЬЦ, і R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкіл, з галогенуючим агентом у розчиннику при температурі від 0°С до приблизно 80°С з утворенням сполуки формули (І) 59373 4 де R1 являє собою галоген і m є цілим числом від 1 до З 10 Спосіб згідно з пунктом 9, де R1 являє собою хлор 11 Спосіб згідно з пунктом 9, де R2 являє собою фтор 12 Спосіб згідно з пунктом 9, де R2 знаходиться в положенні 4 фенільного кільця 13 Спосіб згідно з пунктом 9, де згаданим галогенуючим агентом єтюнілхлорид 14 Спосіб згідно з пунктом 9, який додатково включає додавання каталізатора і розчинника 15 Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданим каталізатором є диметилформамід, а згаданим розчинником є толуол Даний винахід стосується способу одержання феноксифенілсульфонілгалогенідів, що застосовні у якості проміжних сполук для одержання інгібіторів матричних металопротеїназ і їх проміжних сполук Як відомо, інгібітори матричних металопротеїназ (ММП) застосовні для лікування патологічного стану, який вибирається з групи, що містить артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, гострого респіраторного дистрес-синдрому, астми, хронічного обструктивного захворювання легенів, хвороби Альцгеймера, токсичного ефекту при пересадці органів, кахексії, алергічних реакцій, алергічної контактної пперчутливості, раку, язв тканин, рестенозу, перюдонту, інших захворювань уродженого булезного епідермолізу, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичної бляшки), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінального відділу аорти й аневризму відділу аорти головного мозку), застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, удару (інсульту), церебральної ішемії, травми голови, ушкодження спинного мозку, нейродегенеративних захворювань (гострих І хронічних, аутоімунних захворювань, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферичної нейропатм, болі, церебральної амілоідної анпопатм, посилення інтелектуальних або пізнавальних здатностей, бічного амютрофічного склерозу, множинного склерозу, анпогенезу очей, ушкодження рогівки, появи плям на рогівці, ненормального загоєння ран, ОПІКІВ, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлини, метастазування пухлини, рубців рогівки, склериту, СНІДу сепсису, септичного шоку й інших захворювань, що характеризуються інгібуванням металопротеїнази або експресії ADAM (включаючи ФНО-а) Крім того, продукти, що можуть бути отримані зі сполук і за способами даного винаходу, можуть використовуватися в комбінованій терапії зі стандартними нестероідними протизапальними лікарськими засобами (тут далі НПЛЗ), інгібіторами СОХ-2 і анальгетиками для лікування артриту й у комбінації з цитотоксичними лікарськими препаратами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платин, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими як вшкристин, при лікуванні раку Інгібітори матричних металопротеїназ ВІДОМІ з літератури Зокрема, РСТ Publication WO 96/33172, опублікована 24 жовтня 1996р, стосується циклічних арилсульфоніламшопдроксамових кислот, що застосовні у якості інгібіторів мМП Патент США 5672615, РСТ Publication WO 97/20824, РСТ Publication WJ 98/08825, РСТ Publication 98/27069 і РСТ Publication WO 98/34918, опублікована 13 серпня 1998р , озаглавлена "АрилсульфоНІЛЬНІ ПОХІДНІ пдроксамових кислот" - усі відносяться до циклічним пдроксамових кислот, що застосовні в якості інгібіторів мМП РСТ Publications WO 96/27583 і WO 98/07697, опубліковані 7 березня 1996р і 26 лютого 1998р , ВІДПОВІДНО, стосуються арилсульфо-нілпдроксамових кислот РСТ Publication WO 98/03516, опублікована 29 січня 1998р , відноситься до фосфінатів, що мають активність мМП РСТ Publication WO 98/34915, опублікована 13 серпня 1998р, озаглавлена "Nпдрокси-р-сульфонілпропюнамідні ПОХІДНІ", ВІДНО СИТЬСЯ до пропюнілпдроксамідів, що застосовні у якості шпбіторівмМП РСТ Publication WO 98/30768, опублікована 6 серпня 1998р, озаглавлена "ПОХІДНІ арилсульфоніламшопдроксамової кислоти", відноситься до N-незаміщених арилсульфоніламінопдроксамових кислот РСТ Publication WO 98/33566, опублікована 16 липня 1998р, озаглавлена "ЦИКЛІЧНІ сульфонові ПОХІДНІ", ВІДНОСИТЬСЯ до циклічних сульфонових пдроксамових кислот у якості інгібіторів мМП Заявка США на попередній патент 60/55208, подана 8 серпня 1997р , відноситься до біарилпдроксамових кислот у якості шпбіторівмМП Заявка США на попередній патент, серійний №60/55207, подана 8 серпня 1997р, озаглавлена "ПОХІДНІ арилоксисульфоніламшопдроксамової кислоти, відноситься до арилоксиарилсульфонілпдроксамових кислот у якості шпбіторівмМП Заявка США на попередній патент 60/62766, подана 24 жовтня 1997р, озаглавлена "Використання селективних інгібіторів мМП-13 для лікування остеоартриту й інших опосередковуваних мМП розладів", відноситься до використання селективних інгібіторів мМП-13 для лікування запалення й інших захворювань Заявка США на попередній патент № 60/68261, подана 19 грудня 1997р, відноситься до використання інгібіторів мМП для лікування анпогенезу й інших захворювань Кожна з вищезгаданих публікацій і заявок включена сюди у виді посилання в повному об'ємі У цьому винаході відкритий прийнятний спосіб одержання (4-фторфеноксифеніл)сульфонілхлориду у три стадії з 4хлорсульфонілхлориду Даний винахід стосується сполуки формули 59373 включає взаємодію зазначеної сполуки формули III із основою, переважно гідроксидом натрію, у розчиннику, переважно етанолі, при температурі від приблизно 50 °С до приблизно 100°С с утворенням сполуки формули (її) де R являє собою Н, Li, Na, K або NH4, переважно Na, К або Mg, найбільш переважно Na, m є цілим числом від 1 до 3, і R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (С-і-Сб)алкокси або перфтор (С-і-Сз) алкіл Даний винахід також стосується способу, що включає взаємодію сполуки, формули О RO де R являє собою Н, Li, Na, К, Mg або NH4, переважно Na, К або Mg, найбільш переважно Na ІНШІ кращі сполуки цього винаходу включають сполуки формули ї О (III) де m є цілим числом від 1 до З, де R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб) алкіл, (С-і-Сб) алкокси або перфтор (С-і-Сз) алкіл переважно фтор, найбільш переважно, коли R знаходиться в 4-положенні фенільного кільця Даний винахід стосується також способу одержання сполуки формули (ні) де m є цілим числом від 1 до З, де R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб) алкіл, (С-і-Сб) алкокси або перфтор (С-і-Сз) алкіл, що містить взаємодію сполуки формули де R3 являє собою фтор, хлор або бром, a R4 являє собою хлор або бром, із сполуками формули ОН (V) де m є цілим числом від 1 до 3, a R являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб) алкіл, (С-і-Сє) алкокси або перфтор (С-і-Сз) алкіл, у присутності основи, переважно третбутоксиду калію, і розчинника, переважно Nметилпіролідинону, при температурі від 0°С до приблизно 150°С Даний винахід стосується також способу, що де m є цілим числом від 1 до З, R являє собою Н, Li, Na, K, Mg або NbU, переважно Na, К або Mg, найбільш переважно, Na, і R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (С-і-Сб) алкокси або перфтор (С-і-Сз) алкіл, з агентом, що галогенує, переважно тюнілхлоридом, у розчиннику при температурі від приблизної С до приблизного С з утворенням сполуки формули де m є цілим числом від 1 до З, R1 являє собою галоген, переважно хлор, a R2 являє собою фтор, хлор, бром, (С-і-Сб)алкіл, (Сг Сє) алкокси або перфтор (С-і-Сє) алкіл, переважно фтор, хлор, бром, більш переважно фтор, найбільш переважно коли R2 знаходиться в 4положенні фенільного кільця Переважно, вищезгадану взаємодію здійснюють у присутності каталізатора, переважно диметилформаміду, і розчинника, переважно толуолу Наступні схеми реакцій ілюструють одержання сполук даного винаходу Якщо не зазначено інакше, R, R1, R2, R3 і R4 на схемах реакцій і в описі, що йде далі, мають ті ж визначення, що і вище 59373 8 Схема 1 Схема 2 (продовження) N H R6' R Схема 2 RBO V! VI! ReO Схема 1 стосується одержання сполук формули І, де R1 являє собою атом галогену Сполуки формули І застосовні у якості проміжних сполук, що можуть бути перетворені в інгібітори матричних металопротеїназ формули XI за способами схеми 2 На схемі 1, сполуки формули І одержують із сполуки формули II реакцією з агентом, що галогенує, переважно у присутності розчинника і каталізатора ВІДПОВІДНІ агенти, що галогенують, включають оксалілхлорид, тюнілхлорид, оксихлорид фосфору пентахлорид фосфору, переважно тюнілхлорид ВІДПОВІДНІ каталізатори включають диметилформамід ВІДПОВІДНІ розчинники включають толуол, метиленхлорид або гексан, переважно толуол Вищевказану реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 70°С, переважно в інтервалі між 25°С і приблизно 60°С Сполуки формули II, де R являє собою водень, ЛІТІЙ, натрій, калій або амоній (тобто Н, Li, Na, K або ІЧЬЦ), переважно натрій, можуть бути отримані із сполук формули III реакцією з основою в розчиннику Фахівцю в цій області зрозуміло, що коли R являє собою Li, Na, К або ІЧЬЦ, сполука формули II є іонною сполукою, а група R має позитивний заряд, і сусідній атом кисню має негативний заряд ВІДПОВІДНІ VIII *\ D C ОСНОВИ включають гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, переважно гідроксид натрію ВІДПОВІДНІ розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, третбутанол або воду, і їх суміші, переважно етанол Вищевказану реакцію здійснюють при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С, переважно в інтервалі між 60°С і приблизно 80°С Сполука формули III може бути отримана реакцією сполуки формули IV із сполукою формули V у присутності основи в розчиннику ВІДПОВІДНІ ОСНОВИ включають зв'язані алкоксидні або карбонатні основи, такі як трет-бутоксид калію, третамілоксид натрію або карбонат калію, переважно трет-бутоксид калію Більш переважно використовувати два еквіваленти трет-бутоксид у калію ВІДПОВІДНІ розчинники включають М 59373 10 метилпіролідинон, диметилформамід, диметиласобою (Сі-Сє)алкіл ВІДПОВІДНІ ОСНОВИ включають цетамід або д игл їм, переважно Nфторид тетрабутиламонію, карбонат калію, треметилпіролідинон Вищезгадану реакцію здійснютинні аміни і карбонат цезію, переважно фторид ють при температурі від приблизно 0°С до приблитетрабутиламонію ВІДПОВІДНІ розчинники включазно 150°С, переважно в інтервалі між 25°С і приють тетрапдрофуран, ацетонітрил, трет-бутанол, близно 130°С Найбільш переважно проводити трет-амілові спирти, N.N-диметилформамід, перереакцію при температурі, рівній приблизно 25°С важно тетрапдрофуран Вищезгадану реакцію протягом приблизно 1 години, і потім температура здійснюють при температурі від приблизно -10°С підвищується до приблизно 130°С протягом придо приблизно 60°С, переважно в інтервалі між 0°С близно 12 годин і приблизно 22°С (тобто кімнатній температурі) Сполуку формули VIII одержують у виді сумішей Сполуки формул IV і V комерційне доступні геометричних ізомерів з олефіновим подвійним або можуть бути отримані методами, добре відозв'язком, немає необхідності у ПОДІЛІ ЦИХ ізомерів мими фахівцю в даній області Схема 2 стосується до одержання сполук, що Сполуки формули VII можуть бути отримані інгібують, матричних металопротеї-наз, формули реакцією сполук формули VI із сполуками формуXI, де F 6 і R7 мають значення, що визначені для ? ли І, отриманими за схемою 1, у присутності осноВІДПОВІДНИХ груп F 2 і R3 У Публікаціях РСТ WO ? ви в розчиннику ВІДПОВІДНІ ОСНОВИ включають 96/27583 і WO 98/07697, опублікованих 7 березня триетиламш, дизопропілетиламш, переважно три1996р і 26 лютого 1998р, ВІДПОВІДНО Сполуки етиламш ВІДПОВІДНІ розчинники включають толуол формули VI можна одержати ВІДПОВІДНО ДО метоабо метиленхлорид, переважно толуол дів, описаними в публікації РСТ WO 96/27583 і WO Кінцеві продукти формули XI можуть також 98/07697, опублікованих 7 березня 1996р і 26 люпіддаватися омиленню з одержанням вільної кистого 1998р Ці публікації включені сюди у якості лоти, використовуючи основу, таку як гідроксид посилання в повному об'ємі натрію, у протонному розчиннику, такому як етанол, метанол або вода, або суміші, такій як вода і На схемі 2, сполуки зазначеної формули XI етанол, вода і толуол або вода і ТГФ Кращою сисодержують із сполук формули IX реакцією з агентемою розчинників є вода і толуол Реакцію протом, що хлорує, таким як оксаліхлорид або тюнілводять протягом від ЗО хвилин до 24 годин, перехлорид, переважно з оксалілхлоридом, і каталітиважно протягом приблизно 2 годин чною КІЛЬКІСТЮ, переважно приблизно 2%, N,Nдиметилформаміду в інертному розчиннику, такоСполуки формули XI, що є по природі основму як метиленхлорид або толуол, з утворенням in ними, здатні до утворення широкого ряду різномаsitu хлорангідриду кислоти формули X, що потім нітних солей із різними неорганічними й органічреагує з утвореним in situ силілованим пдроксиними кислотами Хоча такі солі повинні бути ламіном Утворений in situ силілований пдроксифармацевтичне прийнятними для уведення тваламін одержують реакцією пдрохлориду пдроксиринам, часто у практиці спочатку бажано виділити ламіну або сульфату пдроксиламіну, переважно сполуку формули XI із реакційної суміші у виді фапдрохлориду пдроксиламіну з триметилсилілхлормацевтичне неприйнятної солі, потім просто перидом у присутності основи, такої як піридин, 2,6ретворити останню знову в сполуку у виді вільної лутидин або дмзопропілетиламін, переважно піриоснови обробкою лужним реагентом, а потім передину у якості розчинника ВІДПОВІДНИЙ утворений m творити вільну основу у фармацевтичне прийнятsitu силілований пдроксиламш вибирають із Ону кислотноадитивну сіль Кислотноадитивні солі триметилсиліл пдроксиламіну, N,0основних сполук даного винаходу легко утворюються обробкою основної сполуки, а власне кажубістриметилсилілпдроксиламіну або їхніх сумішей чи, еквівалентною КІЛЬКІСТЮ обраної мінеральної Реакцію здійснюють при температурі від приблизабо органічної кислоти в середовищі водяного но 0°С до приблизно 22°С (тобто кімнатній темперозчинника або у відповідному органічному розратурі) протягом від приблизно 1 до приблизно 12 чиннику, такому як метанол або етанол Після годин, переважно протягом приблизно 1 години обережного випарювання розчинника одержують Сполуки формули IX можуть бути отримані із бажану сіль у виді твердої речовини сполук формули VIII відновленням у полярному розчиннику ВІДПОВІДНІ агенти, що відновлюють, Кислоти, що використовуються для одержання включають паладієві каталізатори, такі як відновфармацевтичне прийнятних кислотноадитивних лення воднем над паладієм на вугіллі, або воднем солей основних сполук даного винаходу є такими, над гідроксидом паладію на вугіллі переважно відщо утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, новленням воднем над паладієм на вугіллі ВІДПОтобто солі, що містять фармакологічно прийнятні ВІДНІ розчинники включають тетрапдрофуран, меаніони, такі як пдрохлорид, пдробромід, пдройотанол, етанол і ізопропанол і їхні суміші, дид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або переважно етанол Вищезгадану реакцію здійснюкислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий ють при температурі, рівній приблизно 22°С (тобто цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, кімнатній температурі) протягом від 1 до 7 днів, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульпереважно протягом приблизно 2 днів фонат або памоат [тобто 1,1'-метилен-біс-(2пдрокси-3-нафтоат)] Сполуки формули VIII можуть бути отримані із сполук формули VII, де R5 необов'язково заміщеТі сполуки формули XI, що по природі є кислоний бензилом, шляхом реакції приєднання Міхаетними, здатні утворювати основні солі з різними ля до пропіолатного складного ефіру у присутності фармакологічно прийнятними катіонами Приклади основи в полярному розчиннику ВІДПОВІДНІ пропітаких солей включають солі лужних металів або олати мають формулу H-C^C-CC^R8, де R8 являє солі лужноземельних металів, і особливо натрієвої 11 59373 і калієвої солі Усі ЦІ СОЛІ одержують звичайними методами ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО використовуються у якості реагентів для одержання фармацевтичне прийнятних основних солей даного винаходу, являють собою ті, що утворюють нетоксичні солі основ з описаними тут кислотними сполуками формули XI Ці нетоксичні солі основ включають ті, що є похідними таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій і магній і т д Ці солі можуть бути легко отримані обробкою ВІДПОВІДНИХ кислотних сполук водяним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і потім випарюванням отриманого розчину до сухості, переважно при зниженому тиску Альтернативно вони можуть бути також отримані змішуванням розчинів кислотних сполук і бажаних алкоксидів лужних металів у нижчих спиртах і потім випарюванням отриманого розчину до сухості таким же способом, як зазначено вище У кожному випадку переважно використовувати стехіометричні КІЛЬКОСТІ реагентів, щоб забезпечити повне проходження реакції і максимальні виходи продукту Здатність сполук формули XI або їх фармацевтичне прийнятних солей (тут далі називаних активними сполуками) придушувати матричні металопротеїнази або продукувати чинник некрозу пухлин (ЧНП) і, отже, виявляти свою ефективність у відношенні лікування захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ або продукування чинника некрозу пухлин, може бути визначена за допомогою тестів in vitro, добре відомих фахівцю Одним із визнаних тестів, які демонструють ефективність кінцевих продуктів, отриманих за способами даного винаходу, є "тест на інгібування людської колагенази" БІОЛОГІЧНИЙ тест Інгібування людської колагенази (ММП-1) Людську рекомбінантну колагеназу активують трипсином, використовуючи наступне відношення Юмкг трипсину на ЮОмкг колагенази Трипсин і колагеназу шкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім добавляють п'ятикратний надлишок (50мкг/10мкг трипсину) інгібітору трипсину соєвих бобів Готують ЮмМ стандартні розчини інгібіторів у диметил-сульфоксиді і потім роблять розведення, використовуючи наступну схему Потім двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації добавляють утрьох повтореннях у ВІДПОВІДНІ осередки 96-осередкового мікротитровального планшету для флюоресцентних досліджень Кінцева концентрація інгібітору буде в розведенні 1 4 після додавання ферменту і субстрату Позитивні контролі (фермент, без інгібітору) поміщають в осередках D1-D6, а розчини порівняння (без ферменту, без інгібіторів) поміщають в осередках D7-D12 Колагеназу розбавляють до концентрації 400нг/мл і 25мкл і потім добавляють у ВІДПОВІДНІ осередки мікропланшету для флуоресцентних досліджень Кінцева концентрація колагенази в тесті складає 100нг/мл Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AiaLys(NMA)-NH2) готують у виді 5мМ стандартного розчину в диметилсульфоксиді і потім розводять 12 до 20мМ буфером для дослідження Дослідження починають додаванням 50мкл субстрату в осередок мікротитровального планшету з одержанням кінцевої концентрації, рівної ЮмкМ Реєстрація флуоресценції (ЗбОнм збудження, 460нм випромінювання) робиться в момент часу 0 і потім через 20-хвилинні інтервали Це дослідження проводиться при кімнатній температурі зі звичайним терміном дослідження, рівним 3 годинам Потім будують графік зміни флуоресценції в залежності від часу як для розчинів порівняння, так і для зразків, що містять колагеназу (наносять середні значення за даними трьох визначень) Момент часу, у який одержують гарний сигнал (розчин порівняння) і який доводиться на лінійну частину кривої (звичайно біля 120 хвилин) вибирається для визначення значень ICso Нульовий момент часу використовується у якості порівняння для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення відраховуються з результатів для часу 120 хвилин За даними будують залежності зміни концентрації інгібітору від % контролю (флюоресценція інгібітору, поділена на флюоресценцію чистої колагенази, помножена на 100) ICso визначають як концентрацію інгібітору, що дає сигнал, який становить 50% контрольного Якщо встановлено, що ІС5о