Бензогетероцикли і їх застосування як мек інгібіторів

1. Бензогетероцикли формули (І) 2 3 71597 4 С3-6-циклоалкіл або (С2-4-aлкіл)NRLRM; за умови, діетиламіноетил; і RB являє собою Н; або де R B що R7 і R8 разом мають не більше ніж 14 атомів метил і RA - феніл. вуглецю, за виключенням RL, RM, RJ і RK. 15. Сполука за п. 1, де W являє собою NR ARB або RG - С1-4-алкіл, феніл, 2-піридил, 3-піридил, NR2NRARB. 4-піридил, С3-4-алкеніл, С3-4-алкініл, С3-616. Сполука за п. 1, де W являє собою NR2(CH2)2циклоалкіл, (CO)ORp, (С2-4-алкіл)NRLRM, 4NR AR B або O(CH 2)2-3NR AR B. (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (СО)(СН2)2-417. Сполука за п. 1, де W являє собою NR2OR1. NRLRM або (СН2)1-2Аr, де Ar - феніл, 2-піридил, 18. Сполука за п. 1, де W являє собою OR1. 3-піридил, 4-піридил; 19. Сполука за п. 1, де Z являє собою формулу (v). R9 – С1-4-алкіл, феніл, 2-піридил, 3-піридил, 20. Сполука за п. 19, де Х1 являє собою NR8, a 4-піридил, С2-4-алкеніл, С2-4-алкініл, С3-6R7 - Н. циклоалкіл, (CO)ORp, (C2-4-алкіл)NRLRM, 21. Сполука за п. 1, що має структур у 7-фтор-6-(4(CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (СО)NRLRM, (CO)(CH2)2-4йод-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-5NRLRM або (СН2)1-2Ar', де Ar' - феніл, 2-піридил, 3карбонової кислоти. піридил або 4-піридил; 22. Сполука за п. 1, вибрана з групи 7-фтор-6-(4RP - Н, С1-6-алкіл, феніл, С3-4-алкеніл, С3-4-алкініл, йод-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-5С3-6-циклоалкіл або (CH2)2-4NRLRM; карбонова кислота; 7-фтор-6-(4-йод-2R10 - H, метил, галоген або NO2; метилфеніламіно)бензооксазол-5-карбонова кисR11 - Н, метил, галоген або NO2; лота; 7-фтор-6-(4-йод-2кожен з RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL і RM незалежно метилфеніламіно)бензотіазол-5-карбонова кисловибраний з Н, С1-4-алкілу, С3-4-алкенілу, С3-4та; 7-фтор-6-(4-йод-2алкінілу, С3-6-циклоалкілу і фенілу; кожен з NRCRD, метилфеніламіно)бензо[1,2,5]тіадіазол-5NRERF, NRJRK і NRLRM може також незалежно бути карбонова кислота; 7-фтор-6-(4-йод-2морфолінілом, піперазинілом, піролідинілом або метилфеніламіно)бензо[1,2,5]оксадіазол-5піперидинілом; і карбонова кислота; 7-фтор-6-(4-йод-2кожен з RH, RN, RO - незалежно Н, метил або етил; метилфеніламіно)-2-(2-гідроксіетил)-1Нде, кожен вищенаведений вуглеводневий радикал бензоімідазол-5-карбонова кислота; 7-фтор-6-(4або гетероциклічний радикал є необов'язково зайод-2-метилфеніламіно)-2-(2-диметиламіноетил)міщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з 1Н-бензоімідазол-5-карбонова кислота; 7-фтор-6галогену, С1-4-алкілу, С3-6-циклоалкілу, С3-4(4-йод-2-метилфеніламіно)-1алкенілу, С3-4-алкінілу, фенілу, гідроксилу, аміно, ацетилбензоімідазол-5-карбонова кислота; 8(аміно)сульфонілу і NO2, причому кожен замісник фтор-7-(4-йод-2-метилфеніламіно)хіноксалін-6алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл або феніл є, у карбонова кислота і 7-фтор-6-(4-йод-2свою чергу, необов'язково заміщеним 1-3 замісниметилфеніламіно)-1Н-бензотриазол-5-карбонова ками, незалежно вибраними з галогену, С1-2кислота; і відповідні гідроксамові кислоти і циклопалкілу, гідроксилу, аміно і NO2; ропілметилгідроксамати. або їх фармацевтично прийнятні солі або С 1-723. Фармацевтична композиція, що містить сполуестери. ку за п. 1 і фармацевтичнo прийнятний носій. 2. Сполука за п. 1, де Q являє собою формулу (і). 24. Спосіб лікування проліферативного захворю3. Сполука за п. 2, де R 3 являє собою Н або фтор. вання, при якому вводять пацієнту, що потребує 4. Сполука за п. 3, де R4 являє собою фтор, хлор такого лікування, фармацевтично ефективну кільабо бром. кість композиції, що містить сполуку за п. 1. 5. Сполука за п. 1, де R 10 являє собою водень, 25. Спосіб за п. 24, де згадане проліферативне метил, фтор або хлор. захворювання вибране з псоріазу, рестенозу, ауто6. Сполука за п. 1, де R11 являє собою метил, імунної хвороби та атеросклерозу. хлор, фтор, нітро або водень. 26. Спосіб лікування раку, при якому вводять паці7. Сполука за п. 6, де R 11 являє собою Н. єнту, що потребує такого лікування, фармацевтич8. Сполука за п. 6, де R 11 являє собою фтор. но ефективну кількість композиції, що містить спо9. Сполука за п. 5, де кожен з R10 і R11 являє собою луку за п. 1. фтор. 27. Спосіб за п. 26, де згаданий рак є МЕК обумо10. Сполука за 1, де R1 являє собою Н, метил, вленим. етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, фенетил, 28. Спосіб за п. 26, де рак являє собою рак прямої аліл, С3-5-алкеніл, С3-6-циклоалкіл, (С3-5кишки (колоректальний рак), рак шийки матки (цециклоалкіл)С 1-2-алкіл, (С3-5 гетероциклічний радирвікальний рак), рак молочної залози, рак яєчників, кал)С1-2-алкіл або (CH2)2-4NRCRD. рак мозку, гостр у лейкемію, рак шлунку, недрібно11. Сполука за п. 10 де R1 являє собою Н або (С3-4клітинний рак легені, рак підшлункової залози або циклоалкіл)С 1-2-алкіл. рак нирки. 12. Сполука за п. 1, де R2 являє собою Н або ме29. Спосіб лікування або полегшення наслідків тил. інсульту або серцевої недостатності, при якому 13. Сполука за п. 1, де R A має принаймні один гідвводять пацієнту, що потребує такого лікування, роксильний замісник. фармацевтично ефективну кількість композиції, 14. Сполука за п. 1, де RA являє собою Н, метил, що містить сполуку за п. 1. етил, ізобутил, гідроксіетил, феніл, 2-піперидин-130. Спосіб лікування або зниження симптомів віділетил, 2,3-дигідроксипропіл, 3-[4-(2-гідроксіетил)торгнення ксенотрансплантанта, при якому ввопіперазин-1-іл]-пропіл, 2-піролідин-1-ілетил або 2дять в трансплантований орган, кінцівки, шкіру або 5 71597 6 кістковий мозок пацієнта фармацевтично ефекти32. Спосіб лікування раку, при якому (а) вводять вну кількість композиції, що містить сполуку за п. 1. пацієнту, що потребує такого лікування, фармаце31. Спосіб лікування остеоартритів або ревматоїдвтичнo ефективну кількість композиції, що містить ного артриту, або вірусної інфекції, або кістозного сполуку за п. 1 і (б) проводять терапію, вибрану з фіброзу, або гепатомегалії, або кардіомегалії, або променевої терапії і хіміотерапії. хвороби Альцгеймера, або ускладнень діабету, 33. Спосіб за п. 32, де згадана хіміотерапія вклюабо септичного шоку, або астми, при якому ввочає мітотичний інгібітор. дять пацієнту, що потребує такого лікування, фар34. Спосіб за п. 33, де згадана хіміотерапія вклюмацевтичнo ефективну кількість композиції, що чає мітотичний інгібітор, вибраний із групи: паклімістить сполуку за п. 1. таксель, доцетаксель, вінкристин, вінбластин, вінорельбін і вінфлунін. Даний винахід стосується бензогетероциклів, таких як бензогетероарили, з фармакологічною активністю. Область винаходу МЕК ензими являють собою кінази двоїстої специфіки, залучені, наприклад, у імуномодуляцію, запалення і захворювання, зв'язані з проліферацією, такі як рак і рестеноз. Захворювання, зв'язані з проліферацією, обумовлені дефектом - у внутрішньоклітинній сигнальній системі або в механізмі сигнальної трансдукції деяких білків. Дефекти включають змінення або внутрішньої активності, або клітинної концентрації одного чи декількох сигнальних білків у сигнальному каскаді. Клітина може продукувати фактор росту, який підкоряє її власні рецептори, у результаті утворюється автокринична петля, яка продовжує стимуляцію проліферації. Мутації або надмірне вироблення внутрішньоклітинних сигнальних білків може привести до фальшивих мітогенних сигналів усередині клітини. Деякі з найбільш загальних мутацій приводять до генного кодування білка, відомому як Ras, G- білок, який активований, коли зв'язаний з GTP і інактивований, коли зв'язаний з GDP. Вищезгадані рецептори фактору росту і багато інших мітогенних рецепторів, коли вони активовані, приводять до Ras перетворення від GDP-зв'язаного положення до GTPзв'язаного положення. Цей сигнал є абсолютною передумовою для проліферації в більшості типів клітин. Дефекти в такій сигнальній системі, особливо в деактивованому Ras-GTP комплексі, типові для раку і приводять до сигнального каскаду нижче постійно активованого Ras. Активований Ras приводить у свою чергу до активації каскаду серин/треонін кіназ. Одна з груп кіназ, відома тим, що потребує активного Ras-GTP для своєї власної активації, є Raf-сімейством. Вони у свою чергу активують МЕК (наприклад, МЕК1 і МЕК2), які потім активують МАР кіназу, ERK (ERК1 і ERK2). Активація МАР кінази мітогенами виявляється суттєвою для проліферації; значна активація цієї кінази є достатньою, щоб викликати клітинну трансформацію. Блокада спадного Ras сигналу, наприклад при використанні домінантного негативного Raf-1 білка, може цілком інгібувати мітогенез, породжений або з рецепторів поверхні клітин, або з пухлинородинних Ras мутантів. Хоча Ras не містить у собі протеїн - кіназу, він бере участь в активації Raf і інших кіназ, найбільше ймовірно через механізм фосфорилування. Один раз проактовані Raf і інші кінази фосфорилують МЕК на два близько розташованих залишки серину S218 і S222 у випадку МЕК-1, що є необхідною умовою для активації МЕК як кінази. МЕК у свою чергу фосфорилує МАР кіназу на тирозин Y185 і залишок треоніну Т183, розділені однією амінокислотою. Це подвійне фосфорилування активує МАР кіназу, принаймні, у 100 разів. Активована МАР кіназа може потім каталізувати фосфорилування великого числа білків, включаючи деяке число факторів транскрипції й інші кінази. Сукупність цих фосфорилувань МАР кіназ є мітогенно активною для сигнальних білків, таких як кіназа, фактор транскрипції чи інший клітинний білок. На доповнення до Raf-1 і МЕКК, інші кінази активують МЕК, і МЕК сам по собі, виявляється сигнальною інтегруючою кіназою. Сучасне розуміння полягає в тому, що МЕК виявляє високу специфічність для фосфорилування МАР кінази. Фактично не один субстрат для МЕК не відрізняється від МАР кінази, дотепер це було показано на ERK, і МЕК не фосфорилує білки, засновані на послідовно фосфорилованій МАР кіназі, або фосфорилує денатуровану МАР кіназу. МЕК також виявляється міцно зв'язаним з МАР кіназою перш ніж фосфорилує її; вважають, що фосфорилуванні МАР кінази МЕК може зажадати попередньо сильної взаємодії між двома білками. Можливо, обидві ці вимоги і незвичайна специфічність МЕК припускають, що можуть існувати достатні розходження в їх механізмах дії стосовно інши білкових кіназ, які селективно інгібують МЕК, ймовірно діючі через алостеричні механізми, а не через звичайну блокаду АТР єднального сайта. Суть винаходу Винахід стосується сполуки нижченаведеної формули (І): де W-OR1, NR2OR1 , NRARB, NR2NRARB, O(CH 2)24NR AR B або NR 2(CH 2)2-4NR AR B R1- H, C1-8-алкіл, С3-8-алкеніл, С3-8-алкініл, С3-8циклоалкіл, феніл, (феніл)С 1-4-алкіл, (феніл)С 3-4алкеніл, (феніл)С 3-4-алкініл, (С3-8-циклоалкіл)С 1-4 7 71597 8 алкіл, (С3-8-циклоалкіл) С3-4-алкеніл, (С3-8піридил чи 4-піридил, С2-4-алкеніл, С2-4-алкініл , С3циклоалкіл)С 3-4-алкініл, С3-8 гетероциклічний ради6-циклоалкіл, чи (С 2-4-алкіл)NR LRм за умови, що R 7 кал, (С3-8 гетероциклічний радикал)C1-4-алкіл, (С3-8 і R8 разом мають не більш ніж 14 атомів вуглецю, гетероциклічний радикал)С 3-4-алкеніл, (С3-8 гетебез RL, RM, Rj і RK роциклічний радикал)С3-4-алкініл чи (CH2)2-4NRCRD. RG - С1-4-алкіл, феніл, 2-піридил, 3-піридил, 4R2 - Η, С1-4-алкіл, феніл, С3-6-циклоалкіл, С3-6 піридил, С3-4-алкеніл, С3-4-алкініл, С3-6-циклоалкіл, гетероциклічний радикал, чи (С3-6 циклоал(CO)OR p, (C2-4-алкіл)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2кіл)метил. 4NR LR M ,(CO)NR LR M , (СО)(СН 2)2-4-NR LR M чи (СН 2)1RA - Η, С1-6-алкіл, С3-8-алкеніл, С3-8-алкініл, 2Аr, де Аr- феніл, 2-піридил, 3-піридил чи піридил. С3-8-циклоалкіл, феніл, (С3-8-циклоалкіл)C1-4-алкіл, R9 - C1-4-алкіл, феніл, 2-піридил, 3-піридил, (С3-8-циклоалкіл)С 3-4-алкеніл, (С3-8-циклоалкіл)С 3-44-піридил, С2-4-алкеніл, С2-4-алкініл, С3-6алкініл, С3-8 гетероциклічний радикал, (С3-8 гетероциклоалкіл, (CO)OR P, (C2-4-алкілNRLRM, (CO)NR N циклічний радикал)С 1-4-алкіл, (аміносульфо(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4-NRLRM, чи ніл)феніл, [(аміно-сульфоніл)феніл] С1-4-алкіл, (СН2)1-2Аr', де Аr' - феніл, 2-піридил, 3-піридил чи (аміносульфоніл)С 1-6-алкіл, (аміносульфоніл)С 3-64-піридил. циклоалкіл, [(аміносульфоніл)С 3-6-циклоалкіл]С 1-4Rp - Η, C1-6-алкіл, феніл, С3-4-алкеніл, С3-4алкіл або (CH2)2-4NRCRD. алкініл, С3-6-циклоалкіл чи (CH2)2-4NRLRM· RB - Η, С1-8-алкіл, С3-8-алкеніл, С3-8-алкініл, С3R10 - Η, метил, галоген чи ΝO2. R11 - Η, метил, галоген чи ΝO2. 8-циклоалкіл чи феніл. Q - одна з наступних формул (і)-(ііі): Кожний з Rc, RD,RE,RF,RI, Rj, Rk, RL і RM незалежно обрані з групи, що включає Н, C1-4-алкіл, С3-4-алкеніл, С3-4-алкініл, С3-6-циклоалкіл і феніл; кожний з NRCRD, NRERF, NRjRk і NRLRM може так само незалежно бути морфолінілом, піперазинілом, піролідинілом, чи піперадинілом. Кожний з RH,RN,RO - незалежно Н, метил чи етил. Нарешті, кожен вищенаведений вуглеводнеде R3 - Η чи F; вий радикал чи гетероциклічний радикал є необоR4 - галоген, NO2, SO2NRo(CH2)2-4NRERF, в'язково заміщеним 1-3 замісниками, незалежно SO2NRERF чи (СО)Т. обраними з групи галоген, С1-4-алкіл, С3-6Τ – С1-8-алкіл, С3-8-циклоалкіл, (NRЕRF)С1-4циклоалкіл, С2-4-алкеніл, С2-4-алкініл, феніл, гідроалкіл, ORF, -NR o(CH2)2-4NRЕRF чи NRERF. ксил, аміно, (аміно)сульфоніл і NO2, де кожен заΖ - одна з наступних формул (iv)-(viii): місник алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл чи феніл є у свою чергу необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, С1-2-алкіл, гідроксил, аміно і NO2. На додаток до перерахованих ви ще сполук винахід також стосується їх фармацевтично прийнятних солей або С1-7 ефірів. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає (а) бензогетероцикл (наприклад, формули (І)) і (в) фармацевтично прийнятний носій. де Далі винахід стосується способу лікування один з R5 і R6 - Η чи метил і інший з R 5 і R6 - Η, проліферативних захворювань, таких як рак, ресС1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, феніл, бензил теноз, псоріаз, аутоімунна хвороба й атеросклечи -M-E-G. роз. Інші аспекти винаходу включають способи Μ - О, CO, SO2 , NRj, (CO)NRH, NRH(CO), лікування МЕК-обумовлених (включаючи rasNPH(SO2), (SO 2)NRH чи СН 2. обумовлені) ракових захворювань, або солідного, або кровотворного. Приклади раку включають рак Ε - (CH2)1-4 чи (CH2)m(CH2)p, де 1 £ (для кожного m і р)