Поліморфні форми 5-[4-[2-[n-метил-n-(2-піридил)аміно]етокси] бензил] тіазолідин-2,4-діон малеату

1. Поліморфна форма І 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу 3 75370 (ііі) виділення кристалів форми II 5-[4-[2-[N-метилN-(2-піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4діон малеату. 9. Поліморфна форма III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу O N N O COOH S NH CH3 . COOH O , та її стереоізомери, які характеризуються наступними даними ДСК: ендотерма плавлення при 126,41°С (починаючи з 122,06°С). 10. Поліморфна форма за п. 9, яка характеризується тим, що має піки РДП 2 : 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34 та 33,90. 11. Поліморфна форма за п. 9, яка характеризується тим, що має піки спектра 14 поглинання: 3429, 2949, 2738, 1747, 1704, 1641, 1617, 1513, 1464, 1352, 1244, 1117, 1069, 862, 777, 717, 657 та 589 см-1. 12. Поліморфна форма за п. 9, яка характеризується тим, що її виготовлення включає наступні стадії: (і) змішування 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату з метанолом і нагрівання з утворенням розчину, (іі) фільтрацію розчину та охолодження до кімнатної температури; та (ііі) виділення кристалів форми III 5-[4-[2-[N-метилN-(2-піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4діон малеату. 13. Поліморфна форма IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу Даний винахід стосується нових поліморфних/псев-дополіморфних форм 5-[4-[2-[N-метил-N(2-П1ридил)ам1но] етокси]бензил]тіазолідин-2,4діон малеату та його стереоізомерів, які мають формулу (1) . Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить нову поліморфну форму або суміш нових поліморфних форм та фармацевтично прийнятний носій. Поліморфні форми за даним винаходом є більш активними як антидіабетичний засіб порівняно з відомим на цей час 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеатом. Даний винахід також стосується способу оде 4 O N N O COOH S NH CH3 . COOH O , та її стереоізомери, які характеризуються наступними даними ДСК: ендотерма плавлення при 125,39°С (починаючи з 121,03°С). 14. Поліморфна форма за п.13, яка характеризується тим, що має піки РДП 2 : 7,40, 8,80, 9,54, 14,98, 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 20,22, 20,48, 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40 та 31,94. 15. Поліморфна форма за п.13, яка характеризується тим, що має піки спектра 14 поглинання: 3433, 2930, 1753, 1705, 1642, 1617, 1512, 1467, 1351, 1244, 1162, 1061, 864, 765, 714, 658 та 526 см-1. 16. Поліморфна форма за п.13, яка характеризується тим, що її виготовлення містить наступні стадії: (і) змішування 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату з 1,4 діоксаном і нагрівання з утворенням розчину, (іі) фільтрацію розчину та охолодження до кімнатної температури; та (ііі) виділення кристалів форми IV 5-[4-[2-[N-метилN-(2-піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4діон малеату. 17. Застосування поліморфної форми за будьяким з пп. 1, 5, 9 або 13 для виготовлення ліків для лікування несприйнятливості до інсуліну. 18. Фармацевтична композиція, що містить поліморфну форму за будь-яким з пп. 1, 5, 9 або 13. ржання різних поліморфних/псевдополіморфних 5[4-[2-[N-метил-N-(2пiридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеатів, які мають формулу (1), наведених нижче. Поліморфні форми, одержані за способом згідно даного винаходу, є більш активними як антидіабетичний засіб. Поліморфні форми 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату формули (1), визначеної вище, зменшують вміст глюкози в крові і дають позитивні результати при ішемічній хворобі серця та атеросклерозі. З багатьох лікарських засобів, корисних при лікуванні діабетичних захворювань, похідні тіазолідиндіону є широко відомими та розглядаються як набагато більш ефективні компоненти в порівнянні з сульфонілсечовинами. Стосовно 5-[4-[2-[Nметил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату, що є одним з представників тіазолідинді 5 75370 6 онів, який виявив еуглікемічний ефект, повідомлядин, сульфатіазол, індометацин та інші являють лося в 1988 році групою Beecham, Великобританія собою деякі важливі приклади фармацевтичних (ЕР 0306228 А1), і з тих пір ця речовина викликає препаратів, що виявляють поліморфізм. Поліморінтерес в даній галузі. фізм лікарських засобів є областю, яка на цей час Нові поліморфні форми 5-[4-[2-[N-метил-N-(2представляє великий інтерес, що є очевидним з піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон численних виданих патентів. Як деякі з них, момалеату формули (1), визначеної вище, є корисжуть бути згадані наступні: патент США 5700820 ними при зниженні ваги тіла і при лікуванні та/або описує шість поліморфних форм троглітазона, в профілактицітаких захворювань, як підвищений патенті США 5248699 обговорюється п'ять полікров'яний тиск, ішемічна хвороба серця, атероморфних форм хлоргідрату сертраліну, патент ЕР склероз, інсульт, захворювання периферичних 014590 описує чотири поліморфні форми френтисудин та пов'язані з ними порушення. Нові полізолу. В патентах ЕР 490648 та ЕР 022527 розгляморфні форми 5-[4-[2-[N-метил-N-(2дається поліморфізм в лікарських засобах, в них піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон обговорюються шість поліморфних форм троглітамалеату формули (1) згідно даного винаходу, мозону, публікація WO 97/27191 також стосується жуть бути використані при лікуванні певних захвопитання поліморфізму в лікарських засобах. рювань нирок, включаючи гломерулонефрит, глоЄвропейський патент №0306338, міжнародна мерулосклероз, нирковий синдром, нефросклероз публікація WO 94/25026 та заявка на патент США при підвищеному артеріальному тиску, нефропа№5646169 описують, що за допомогою рентгенівтію. Нові поліморфні форми 5-[4-[2-[N-метил-N-(2ського кристалографічного аналізу були визначені піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон взаємопов'язані конфігурації діастереоізомерів, і малеату формули (1) також корисні при лікуванні що готується опис кристалічної та молекулярної та/або профілактиці несприйнятливості до інсуліну структури 5-[4-[2-[N-метил-N-(2(діабет 2 типу), несприйнятливості до лептину, піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон зниженої толерантності до глюкози, дисліпідемії, малеату. Надані відомості не торкаються питання порушень, пов'язаних з синдромом X, таких, як про можливість/спостереження того, що 5-[4-[2-[Nпідвищений кров'яний тиск, ожиріння, несприйнятметил-N-(2ливість до інсуліну, ішемічна хвороба серця та інші піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон серцево-судинні порушення. Такі нові поліморфні малеат існує в різних поліморфних формах. До форми 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-піридил)аміно]цього часу не існує опублікованих робіт, що стосуетокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату формувалися б таких спостережень. Той факт, що поліли (1) можуть бути також корисні як інгібітори альморфізм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2дозоредуктази, для покращення пізнавальних фупіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон нкцій при недоумстві, для лікування ускладнень малеату не вивчався раніше, разом з присутнім на при діабеті, при порушеннях, пов'язаних з активацей час інтересом в галузі поліморфізму в лікарсьцією ендотеліальних клітин, лікуванні псоріазу, ких засобах, спонукали авторів даного винаходу полікістозу яєчників (PCOS), запальних захворюзайнятися цим дослідженням. вань кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистроОстаннім часом в усьому світі проводяться фії, панкреатиту, атеросклерозу, ретинопатії, ксандослідження з метою запобігання/лікування хронітоми, запалень та для лікування раку. Нові чних ускладнень при діабеті. 5-[4-[2-[N-метил-N-(2поліморфні форми 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеат розглядається сьогодні як один з найбільш малеату формули (1) згідно даного винаходу, коефективних антидіабетичних лікарських засобів, рисні при лікуванні та/або профілактиці вищезаякий, як багатоцільова активна речовина, здійснює значених захворювань в комбінації/сумісно з одвплив не тільки при діабеті, але також сприяє зниним або більше інгібіторами коферменту ГМГ КоА женню рівня тригліцеридів і також допомагає при редуктази, гіполіпідемічнизгаданих вище супутніх ускладненнях. Дійсно, вками/гіполіпопротеїнемічними агентами, такими, як заний 5-[4-[2-[N-метил-N-(2похідні фібрової кислоти, нікотинова кислота, хопіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон лестирамін, колестипол, пробукол. малеат виступає як другий кандидат на лікарський Останній напрямок, що виник недавнім часом засіб еуглікемічного класу антидіабетичних ліків. в фармацевтичній промисловості, спрямований на З метою створення нових поліморфних форм вивчення поліморфізму та дослідження відмінносдля зниження рівня холестерину та зниження ваги тей в активності різних поліморфних форм лікартіла, які володіють корисною дією при лікуванні ського засобу. Термін поліморфізм згідно даного та/або профілактиці захворювань, пов'язаних з винаходу стосується різних фізичних форм, криспідвищеним рівнем ліпідів, атеросклерозом, заталічних форм, кристалічхворювань коронарних артерій, синдрому X, зниних/рідкокристалічних/некристалічних (аморфних) женої толерантності до глюкози, несприйнятливоформ. Дане питання викликало найбільший інтесті до інсуліну, що призводить до діабету 2 типу та рес після того, як помітили, що багато антибіотипов'язаним з цим ускладнень при діабеті, для лікуків, антибактеріальних речовин, транквілізаторів вання захворювань, в яких несприйнятливість до тощо виявляють поліморфізм, і декілька/одна поінсуліну являє собою патофізіологічний механізм ліморфних форм лікарського засобу виявляють та для лікування підвищеного кров'яного тиску, з чудову біо-корисність і, таким чином, володіють покращеною ефективністю, активністю, а також набагато більшою активністю в порівнянні з іншибільш низькою токсичністю, автори спрямували ми поліморфами. Сертралін, френтизол, ранітисвої дослідження на одержання нових поліморф 7 75370 8 них форм, ефективних при лікуванні вищезазначевипромінювання міді Κ ( =1,5418Α) та зразок них захворювань. Зусилля в цьому напрямку призсканували між 3-45 градусами 2 . вели до одержання поліморфних форм формули Для диференційної скануючої калориметрії ви(1). користовували прилад Shimadzu DSC-50, обладІнша мета даного винаходу полягає в розробці наний регулятором. Дані оброблялися на персополіморфних форм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2нальному комп'ютері з процесором Pentium з піридил)аміно]етокси]бензил] тіазолідин-2,4-діон використанням програмного забезпечення малеату, їх стереоізомерів, їх фармацевтично Shimadzu TA-50. Зразки, зважені в алюмінієвих прийнятних сольватів та фармацевтичних компочашках, нагрівали від кімнатної температури до зицій з вмістом їх або їх сумішей, які можуть воло220°С, при цьому швидкість нагріву становила діти агоністичною активністю проти PRAR та/або 5°С/хв. Порожні алюмінієві чашки використовували PRAR , і необов'язково додатково інгібувати ГМГ для порівняння. При проведенні аналізу комірки КоА редуктазу. ДСК постійно продували сухим азотом, при цьому Ще одна мета даного винаходу полягає в розшвидкість продування становила 30мл/хв. робці нових поліморфних форм 5-[4-[2-[N-метил-NФіг.1 показує типову термограму форми І, оде(2-піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон ржану при диференційній скануючій калориметрії. малеату, їх стереоізомерів, їх фармацевтично Фіг.2 показує типову термограму форми II, прийнятних сольватів та фармацевтичних компоодержану при диференційній скануючій калоримезицій з вмістом їх або їх сумішей, які мають підвитрії. щену інтенсивність впливу і не володіють токсичФіг.3 показує типову термограму форми III, ною дією або володіють зниженою токсичною дією. одержану при диференційній скануючій калоримеЩе одна мета даного винаходу полягає в розтрії. робці способу одержання нових поліморфних Фіг.4 показує типову термограму форми IV, форм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2одержану при диференційній скануючій калоримепіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон трії. малеату, їх стереоізомерів, фармацевтично приФіг.5 зображує характерну рентгенівську дифйнятних сольватів. рактограму форми І. Ще одна мета даного винаходу полягає в розФіг.6 зображує характерну рентгенівську дифробці фармацевтичної композиції з вмістом нових рактограму форми II. поліморфних форм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2Фіг.7 зображує характерну рентгенівську дифпіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон рактограму форми III. малеату, сольвати або їх сумішей в комбінації з Фіг.8 зображує характерну рентгенівську дифпридатними носіями, розчинниками, розріджуварактограму форми IV. чами та іншими середовищами, які звичайно заНа Фіг.9 представлена сумісна діаграма рентстосовуються при приготуванні таких композицій. генівських дифрактограм форм І, II, III, IV. Даний винахід пов'язаний із спостереженням, Фіг.10 показує типовий спектр поглинання інфщо 5-[4-[2-[N-метил-N-(2рачервоних променів формою І в броміді калію. піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон Фіг.11 показує типовий спектр поглинання інфмалеат виявляє поліморфізм, про який не повідорачервоних променів формою II в броміді калію. млялось до цього часу. Поліморфні форми І, II, III, Фіг.12 показує типовий спектр поглинання інфIV одержують з різних розчинників, подібних до рачервоних променів формою III в броміді калію. етилового спирту, ацетону, метилового спирту та Фіг.13 показує типовий спектр поглинання інф1,4-діоксану. рачервоних променів формою IV в броміді калію. За допомогою досліджень рентгенівським диОдним з об'єктів даного винаходу є нова поліфракційним методом на порошку було знайдено, морфна форма І 5-[4-[2-[N-метил-N-(2що форми І, II, III, IV є кристалічними за своєю піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон природою. малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, Диференційна скануюча калориметрія поліщо характеризується наступними даними: морфної форми І показує ендотерму плавлення ДСК: ендотерма плавлення при 100,53°С (попри 100,53°С. Форма II показує ендотерму плавчинаючи з 88,65°С) (Фіг.1). лення при 127,67°С. Форма III показує ендотерму Рентгенівська дифракція на порошку (2 ): плавлення при 126,41°С та форма IV показує ен10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, дотерму плавлення при 125,39°С. 21,84, 22,36, 22,46, 23,90, 24,04, 24,72, 25,30, Всі поліморфні форми виявилися ідентичними 25,98, 27,44, 29,70 (Фіг.5). в розчині, що є очевидним з даних ядерного магніІЧ (см-1): 3435 (ср), 2997 (сл), 2773 (ср), 1750 тного резонансу (ЯМР), даних УФ-спектрів та мас(ср), 1701 (с), 1620 (ср), 1510 (ср), 1362 (ср), 1332 спектрів. З іншого боку, методи, що використову(ср), 1237 (сл), 1165 (ср), 864 (с), 764 (сл), 717 (ср), ються для вивчення твердих тіл, такі, як диферен654 (ср), 540 (сл) (Фіг.10). ційна скануюча калориметрія (ДСК), рентгенівська Іншим об'єктом даного винаходу є нова полідифрактометрія на порошку (РДП) та інфрачервоморфна форма II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2на спектроскопія (ІЧ) виявляють відмінності між піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон даними формами. малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, Рентгенограму дифракційних смуг на порошку що характеризується наступними даними: одержували на дифрактометрі моделі Rigaku ДСК: ендотерма плавлення при 127,67°С (поD/Max 2200, який було обладнано горизонтальним чинаючи з 123,17°С) (Фіг.2). гоніометром /2 конфігурації. Використовували РДП (2 ): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 9 75370 10 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84, 26,72, 27,18, малеату з використанням відомих способів та роз29,30, 29,54, 29,84, 33,26 (Фіг.6). чинення в ацетоні; ІЧ (см-1): 3424 (сл), 3040 (сл), 2947 (ср), 2720 (іі) нагрівання розчину на паровій бані до тих (ср), 1751 (ср), 1702 (с), 1641 (ср), 1618 (ср), 1574 пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; (сл), 1541 (сл), 1412 (сл), 1382 (сл), 1359 (ср), 1326 (ііі) фільтрація прозорого розчину та охоло(ср), 1265 (сл), 1242 (с), 1213 (сл), 1162 (с), 1067 дження до кімнатної температури на протязі 18 (сл), 1031 (сл), 865 (с), 773 (с), 713 (с), 667 (ср), годин; 576 (сл), 539 (ср) (Фіг.11). (iv) виділення одержаної форми II 5-[4-[2-[NЩе одним об'єктом даного винаходу є нова метил-N-(2поліморфна форма III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату. малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб що характеризується наступними даними: одержання нової поліморфної форми III 5-[4-[2-[NДСК: ендотерма плавлення при 126,41°С (пометил-N-(2чинаючи з 122,06°С) (Фіг.3). піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату, що має формулу І, характеристики якої РДП (2 ): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, описані вище, що включає наступні стадії: 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, (і) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(228,34, 33,90 (Фіг.7). піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон ІЧ (см-1): 3429 (ср), 2949 (ср), 2738 (ср), 1747 малеату з використанням відомих способів та роз(сл), 1704 (с), 1641 (ср), 1617 (ср), 1513 (с), 1464 чинення в метанолі; (ср), 1352 (ср), 1244 (с), 1178 (с), 1069 (ср), 862 (іі) нагрівання розчину на паровій бані до тих (сл), 777 (сл), 717 (ср), 657 (ср), 589 (сл) (Фіг.12). пір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; Ще одним об'єктом даного винаходу є нова (ііі) фільтрація прозорого розчину та охолополіморфна форма IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2дження до кімнатної температури на протязі 18 піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон годин; малеату та її стереоізомери, які мають формулу І, (iv) виділення одержаної форми III 5-[4-[2-[Nщо характеризується наступними даними: метил-N-(2ДСК: ендотерма плавлення при 125,39°С (попіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон чинаючи з 121,03°С) (Фіг.4). малеату. РДП (2 ): 7,40, 8,80, 9,54, 14,98, 15,32, 15,82, Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб 16,90, 17,70, 18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 20,22, одержання нової поліморфної форми IV 5-[4-[2-[N20,48, 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, метил-N-(224,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, малеату, що має формулу І, характеристики якої 30,84, 31,40, 31,94 (Фіг.8). описані вище, що включає наступні стадії: ІЧ (см-1): 3433 (ср), 2930 (ср), 1753 (сл), 1705 (і) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2(с), 1642 (сл), 1617 (ср), 1512 (с), 1467 (сл), 1351 піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (ср), 1244 (ср), 1162 (ср), 1061 (сл), 864 (с), 765 (с), малеату з використанням відомих способів та роз714 (сл), 658 (ср), 526 (сл) (Фіг.13). чинення в 1,4-діоксані; Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб (іі) нагрівання розчину на паровій бані до тих одержання нової поліморфної форми І 5-[4-[2-[Nпір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; метил-N-(2(ііі) фільтрація прозорого розчину та охолопіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон дження до кімнатної температури на протязі 18 малеату, який має формулу І, характеристики якої годин; описані вище, що включає наступні стадії: (iv) виділення одержаної форми IV 5-[4-[2-[N(і) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату з використанням відомих способів та розмалеату. чинення в етанолі; Стереоізомери сполук, які входять в обсяг да(іі) нагрівання розчину на паровій бані до тих ного винаходу, можуть бути одержані при викориспір, поки тверді речовини не розчиняться повністю; танні реагентів в їх чистій енантіомерній формі (ііі) фільтрація прозорого розчину та охоловідповідно до способу, що дозволяє таку можлидження до кімнатної температури на протязі 18 вість, або вони можуть бути одержані при взаємогодин; дії реагентів в присутності каталізаторів в їх чистій (iv) виділення одержаної форми І 5-[4-[2-[Nенантіомерній формі, або шляхом розділення суметил-N-(2мішей стереоізомерів звичайними способами. Депіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон які переважні способи включають використання малеату. мікробного розділення. Розділення діастереомерЩе одним об'єктом даного винаходу є спосіб них солей відбувається там, де це може бути заодержання нової поліморфної форми II 5-[4-[2-[Nстосовано, за допомогою хіральних кислот, таких метил-N-(2як мигдалева кислота, сульфокамфокислота, винпіридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон на кислота, молочна кислота та подібні до них, або малеату, що має формулу І, характеристики якої за допомогою хіральних основ, таких як бруцин, описані вище, що включає наступні стадії: хінінові алкалоїди та їх похідні, та подібних речо(і) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2вин. Звичайно застосовувані способи описані піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон 11 75370 12 [Jaques et al. у виданні "Enantiomers, Racemates ня бажаної дози, в інтервалі, обумовленому вище. and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)]. Для пеТаким чином, для перорального введення поліретворення кислоти на амід можуть застосовуваморфна форма може змішуватися з придатним тися звичайні умови перебігу реакцій, діастереоітвердим або рідким носієм або розріджувачем для зомери можуть розділятися або за допомогою того, щоб одержати капсули, таблетки, порошки, фракційної кристалізації, або за допомогою хромасиропи, розчини, суспензії і тому подібне. Фарматографії та стереоізомери сполуки формули (1) цевтичні композиції можуть, при бажанні, містити можуть бути одержані гідролізом чистого діастедодаткові компоненти, такі як підсолоджувачі, реомерного аміду. ароматизатори, наповнювачі і тому подібне. Для Даний винахід також стосується фармацевтипарентерального введення поліморфні форми чної композиції, що містить будь-яку поліморфну можуть змішуватися з стерильним водним або форму від І до IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2органічним середовищем для того, щоб одержувапiридил)амiно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон ти розчини або суспензії, придатні для ін'єкції. Намалеату формули (1), та фармацевтично прийнятприклад, можуть застосовуватися розчини в кунний носій. жутній або арахісовій олії, водний пропіленгліколь Даний винахід також стосується фармацевтитощо, а також водні розчини фармацевтично причної композиції, що містить суміш будь-яких полійнятних кислотно-адитивних солей, розчинних у морфних форм від І до IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2воді, або солей з основами цих сполук. Також для пiридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон ін'єкцій можуть застосовуватися водні розчини, в малеату формули (1), та фармацевтично прийнятяких активний компонент розчинений в полігідрокний носій. сильованій рициновій олії. Розчини, приготовані Фармацевтична композиція може мати звитаким чином, можуть далі вводитися внутрішньочайну форму, таку як таблетки, капсули, порошки, венно, інтраперитонеально, підшкірно або внутрісиропи, розчини, суспензії і тому подібне, може шньомуязово, при цьому внутрішньом'язове ввемістити речовини, що надають певного запаху, дення є переважним для людей. підсолоджувачі і таке інше, такі речовини можуть Для назального введення композиція може міміститися в придатних твердих або рідких носіях, стити поліморфні форми даного винаходу, розчиабо розріджувачах або придатних стерильних сенені або суспендовані в рідкому носії, зокрема, у редовищах для того, щоб одержувати розчини або водному носії. Застосовується така композиція у суспензії, придатні для ін'єкцій. Подібні композиції вигляді аерозолю. Носій може містити добавки, звичайно містять від 1 до 25%, переважно від 1 до такі як агенти для підвищення розчинності, тобто 15% по вазі активного компонента, а решта компопропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, зиції являє собою фармацевтичноприйнятні носії, підсилювачі всмоктування, такі як лецитин (фосрозріджувачі або розчинники. фатидилхолін) або циклодекстрин, або консерванПоліморфні форми формули (1), визначені ти, такі як парабени. вище, в клінічних умовах застосовувались на ссаТаблетки, драже або капсули з вмістом тальку вцях, включаючи людину, з використанням при та/або зв'язуючої речовини, яке містить вуглеводи цьому перорального, назального, пульмонарного, або щось подібне, є найбільш придатними для трансдермального або парентерального, ректальбудь-якого перорального застосування. Переважного, із сповільненим вивільненням, підшкірного, но, щоб носії для таблеток, драже або капсул внутрішньовенного, внутрішньоуретрального, внувключали лактозу, кукурудзяний та/або картоплятрішньом'язового, інтраназального шляху введенний крохмаль. Можна використовувати сироп або ня, або через очні розчини, мазі. Введення пероеліксир у випадках, коли можна застосовувати ральним шляхом є переважним, оскільки воно є підсолоджений наповнювач. більш зручним і виключає можливі больові відчутНижче наводиться приклад типового способу тя і подразнення, що виникають при ін'єкції. Однак, таблетування. в тому випадку, якщо пацієнт не може проковтнути Приклад таблетування: ліки або спостерігається погане всмоктування піса) 1) активний компонент 30г ля перорального введення, спричинене хворобою 2) лактоза 95г або іншим порушенням, то необхідно вводити ліки 3) кукурудзяний крохмаль 30г парентерально. Денна доза становить приблизно 4) карбоксиметилцелюлоза 44г від 0,01 до 100мг/кг ваги тіла пацієнта або перева5) стеарат магнію 1г жно від 0,01 до приблизно 30мг/кг ваги тіла, неза200г на 1000 таблеток лежно від шляху введення, при цьому ліки застоКомпоненти 1-3 рівномірно змішують з водою совуються або одноразово, або в кілька прийомів. та гранулюють після висушування при зниженому Однак, оптимальна доза для лікування конкретнотиску. Компоненти 4 і 5 ретельно перемішують з го пацієнта буде визначатися лікарем, відповідагранулами, пресують таблетувальною машиною та льним за лікування, звичайно спочатку застосовуодержують 1000 таблеток, де кожна таблетка місються маленькі дози, які потім збільшуються, і тить 30мг активного компоненту. таким чином визначається найбільш придатна б) 1) активний компонент 30г доза. 2) фосфат кальцію 96г Придатні фармацевтично прийнятні носії яв3) лактоза 40г ляють собою тверді наповнювачі або розріджувачі 4) кукурудзяний крохмаль 30г та стерильні водні чи органічні розчинники. Актив5) полівінілпіролідон 3,5г ний компонент присутній в таких фармацевтичних 6) стеарат магнію 1,5г композиціях в кількості, достатній для забезпечен200г на 1000 таблеток 13 75370 14 Компоненти 1-4 рівномірно зволожують вод1г 5-[4-[2-[N-метил-N-(2ним розчином компоненту 5 та гранулюють після піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон висушування при зниженому тиску. Далі додають малеату, одержаного за способом, описаним в компонент 6, гранули пресують таблетувальною прикладі 1, додають до 50мл ацетону і нагрівають машиною та одержують 1000 таблеток, де кожна на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина таблетка містить 30мг активного компоненту. повністю не розчиниться. Розчину дозволяють Даний винахід детально описаний в наведених охолонути до кімнатної температури на протязі 18 нижче прикладах, які наводяться лише для ілюстгодин для того, щоб одержати поліморфну форму рації, і ніяким чином не повинні толкуватися як II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2обмежуючі обсяг винаходу. піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон Приклад 1 малеату, з виходом 60% та чистотою >99%. Суміш 5-[4-[2-[N-метил-N-(2Приклад 4 піридил)аміно]етокси]бензил тіазолідин-2,4-діон 1г 5-[4-[2-[N-метил-N-(2малеату (60г, 0,19М) та малеїнової кислоти (22,8г, піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон 0,19М) нагрівають із зворотним холодильником малеату, одержаного за способом, описаним в при перемішуванні в ізопропанолі (1,0л) до тих пір, прикладі І, додають до 10мл метанолу і нагрівають поки не утвориться прозорий розчин (1-2 години). на паровій бані до тих пір, поки тверда речовина Реакційній масі дозволяють охолонути до кімнатповністю не розчиниться. Прозорому розчину доної температури при перемішуванні на протязі 15зволяють охолонути до кімнатної температури на 20 годин. Білу або білу з відтінком кристалічну репротязі 18 годин для того, щоб одержати поліморчовину відфільтровують, промивають ізопропанофну форму III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон лом (3 100мл) та петролейним ефіром (2 100мл), малеату, з виходом 75% та чистотою >99%. висушують до одержання білої або білої з відтінПриклад 5 ком речовини (84,5г, вихід 92%). 1г 5-[4-[2-[N-метил-N-(2Приклад 2 піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон 1г 5-[4-[2-[N-метил-N-(2малеату, одержаного за способом, описаним в піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон прикладі 1, додають до 10мл 1,4-діоксану і нагрімалеату, одержаного за способом, описаним в вають на паровій бані до тих пір, поки тверда реприкладі 1, додають до 10мл етанолу і нагрівають човина повністю не розчиниться. Прозорому розна паровій бані до тих пір, поки тверда речовина чину дозволяють охолонути до кімнатної темпераповністю не розчиниться. Прозорому розчину дотемператури на протязі 18 годин для того, щоб зволяють охолонути до кімнатної температури на одержати поліморфну форму IV 5-[4-[2-[N-метилпротязі 18 годин для того, щоб одержати поліморN-(2-піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4фну форму І 5-[4-[2-[N-метил-N-(2діон малеату, з виходом 70% та чистотою >99%. піридил)аміно]етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон малеату, з виходом 80% та чистотою >99%. Приклад 3 15 75370 16 17 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 75370 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601