Спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім ожирінням

Реферат: Спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім ожирінням включає гіпотензивну й гіполіпідемічну терапію, та додаткове введення кораксану. UA 79721 U (12) UA 79721 U UA 79721 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до внутрішніх хвороб. Актуальність предмету корисної моделі пов'язана з широкою розповсюдженістю, у тому числі й серед осіб працездатного віку, ішемічної хвороби серця (ІХС), доля якої в Україні складає третину в структурі кардіоваскулярного профілю й на яку припадає 67,5 % причин смертності й інвалідності від серцево-судинних хвороб. Показано, що збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) є несприятливим маркером прогнозу у хворих на ІХС. До факторів ризику цього захворювання відносять й абдомінальний (центральний) тип ожиріння (Ож), 50 % пацієнтів з яких мають ознаки ІХС. Патогенетичний зв’язок Ож з серцево-судинними захворюваннями призводить до збільшення частоти інфарктів міокарда (ІМ) та інсультів у хворих з надлишковою масою тіла. Тому вельми важливими є спроби розробки способів лікування даної поєднаної (коморбідної) патології. Існує спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, який включає призначення ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) [Everhart J.E. Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM / J.E. Everhart, DJ. Petitt, P.H. Benneth // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 235-240]. Однак призначення лише низьких доз (75-81 мг/добу) аспірину сприяє вірогідному зниженню судинного ризику (на 15 %), нефатального інфаркту міокарда (на 34 %) і нефатального інсульту (на 25 %). Більш високі ж дози його пов'язані зі збільшеним ризиком шлунково-кишкових кровотеч. Відомий також спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, що передбачає додаткове призначення до аспірину тієнопірідинів (тіклопідину чи клопідогрелю) в дозі 75 мг/добу протягом 9-12 місяців поспіль після інфаркту [Montague C.T. Depend and sexspecific differevces in human leptin mRVA expression: implications for the control of regional fat distribucion / C.T. Montague, J. prins, B. Sanders // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 342-347]. Але при використанні цього способу частота випадків серцево-судинної смерті, ІМ чи інсульту зменшується тільки на 20 % і лише у хворих з ІМ без елевації сегмента ST. У зв'язку з цим був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, який включає призначення β-адреноблокаторів [Pickup J.C. Is Tipe II diabetes mellitus a disease of innate immune system? / Pickup J.C, Crook // Diabetologia.1998. - Vol. 41. - P. 1241-1248]. Однак, при застосуванні монотерапії β-блокаторами мають місце зміни стану метаболізму, переважно ліпідного профілю й інсулінорезистентності, спостерігаються нові випадки цукрового діабету, зниження кровотоку в м’язах і погіршення внутрішньоклітинної утилізації глюкози. До того ж β-блокатори можуть сприяти збільшенню маси тіла внаслідок зниження енергетичних витрат, а також зниженню секреції інсуліну, що призводить до несприятливих метаболічних порушень гомеостазу глюкози й дисліпідемії. Нарешті, небажаними ефектами β-блокаторів є бронхоконстрикторна дія й погіршення провідності в міокарді. Тому був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож шляхом застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) [Mathew J., Sleight P., Lonn E. et al. Reduction of cardiovascular risk by regression of electrocardiographic markers of left ventricular hypertrophy by angiotensin-convertingenzyme inhibitor ramipril // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 1615-1621]. Але призначення ІАПФ приводить до зниження серцево-судинного ризику максимум на 2022 %, а комбінації низьких доз периндопрілу й індапаміду додатково до іншої антигіпертензивної терапії хворих з цукровим діабетом 2 типу в поєднанні з артеріальною гіпертензією (АГ) - до зменшення макро- і мікросудинних подій лише на 9 %, загальної смертності - на 14 %, серцевосудинної смертності - на 18 %, що асоціювалися зі зниженням AT на 5,6/2 мм. рт. ст. Тому був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож шляхом призначення діуретиків [Wolf-Maier К. Hypertension Treatment and Control in Five European Countries, Canada, and the United States / K. Wolf-Maier, R.Cooper, H.Kramer [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 10-17]. Однак негативними ефектами монотерапії діуретиками є несприятливий вплив на обмін глюкози, ліпідів і пуринів; у випадках збільшення їх дози значно підвищується ймовірність розвитку побічних явищ: втрата калію, підвищення рівня й активності системи ренін-ангіотензин у крові. Тому був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож шляхом додаткового призначення гіполіпідемічних препаратів (статинів), які суттєво знижують не лише ризик прогресування атеросклерозу та його ускладнень, але й сприяють регресу ознак IXC [Lovegrove J.F. Moderate fish-oil supplementation reverses lowplatelet, long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids stati and reduced plasma triacylglycerol 1 UA 79721 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 concentracions in Dritish Indos Asians / J.A. Lovegrove, S.S. Lovegrove, S.V. Lesauvage // Fmer. J. Clin. Nutr. - 2004. Vol. - 79. - P. 974-982]. Але призначення наприклад одного з найвідоміших статинів, аторвастатину в дозі 10 мг/добу протягом 3,3 років у пацієнтів з АГ знижувало ризик розвитку нефатального ІМ й серцево-судинної смертності тільки на 36 %, фатального й нефатального інсульту - на 27 %, серцево-судинних ускладнень - на 21 %. Тому був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож шляхом призначення антагоністів кальцію тривалої дії [Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drug. // J. Hypertens. - 2006. - 24. - P. 3-10]. Однак короткодіючі дигідропіридинові похідні можуть справляти негативний вплив на перебіг артеріальної гіпертензії: є дані про збільшення ризику інфаркту міокарда й підвищення смертності в осіб похилого віку при застосуванні ніфедипіну короткої дії. Усі антагоністи кальцію, крім амлодипіну й фелодипіну, протипоказані при серцевій недостатності із систолічною дисфункцією, оскільки мають виразну негативну інотропну дію. Тому був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож шляхом призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II [Turnbull F. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the rennin-angiotensin system / F. Turnbull, B.Neal, M.Preffer // J.Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 951-958]. Але призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II забезпечує відносно незначне зниження ризику ІХС, яке, до того ж, залежить від зниження AT. У зв'язку з цим був запропонований спосіб лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, який включає призначення нітратів короткої дії за вимогою, антиагрегантів, β-адреноблокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) й/або блокаторів Са-каналів дигідропіридинового ряду, діуретиків і гіполіпідемічних препаратів [Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії // Артериальная гипертензия.-2009. - № 1 (3). - С. 38-75]. Цей спосіб є найбільш ефективним з існуючих і тому вибраний як прототип. До недоліків прототипу належить те, що в деяких хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, ще зберігаються досить значна ЧСС, величина такого показника кардіогемодинаміки, як індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), а також знижена величина фракції викиду (ФВ), які є наслідком неповного відновлення кардіогемодинаміки при даній коморбідній патології. В основу корисної моделі поставлено задачу підвищення ефективності відомого способу лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, а саме прискорення досягнення більш повноцінної ремісії основної хвороби, зокрема нормалізації в них ЧСС і проявів порушень кардіогемодинаміки, а також водночас зменшення тенденції до надмірної маси тіла. Поставлена задача вирішується шляхом додаткового призначення до стандартної гіпотензивної й гіполіпідемічної терапії хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож як антиангінальний й протиішемічний препарат кораксан. Кораксан (івабрадін) - селективний та специфічний інгібітор If-каналів синусового вузла, що контролюють спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовому вузлі й регулюють ЧСС. Вплив кораксану на серцеву діяльність не зачіпає час проведення імпульсів по внутрішньопередсердним, передсердно-шлуночковим і внутрішньошлунковим провідним шляхам, а також скорочувальну здатність міокарда. Процеси реполяризації шлуночків під дією цього препарату залишаються без змін. Основною фармакологічною особливістю кораксану є його здатність дозозалежного зниження ЧСС, без ризику розвитку тяжкої брадікардії, що погано переноситься. При призначенні препарату в рекомендованих дозах зменшення ЧСС складає приблизно 10 уд./хв. в спокої й при фізичному навантаженні. У результаті знижується робота серця й зменшується потреба міокарда в кисні. Антиангінальна й протиішемічна ефективність кораксану була продемонстрована в декількох сліпих, рандомізованих дослідженнях і, зокрема при застосуванні препарату в дозах 5 мг і 7,5 мг 2 рази/добу протягом 1-4 місяців, відмічалась у відношенні всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до лімітуючого приступу стенокардії, час до початку приступу стенокардії й час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм нижче ізолінії), супроводжувалася зниженням частоти розвитку приступів стенокардії приблизно на 70 %, підтверджувалась і для пацієнтів у віці 65 років і старше й була пов'язана з дозозалежним зниженням ЧСС, а також зі значним зменшенням робочого здобутку (ЧСС • систолічний артеріальний тиск (CAT)), причому як у спокої, так і при фізичному навантаженні. Вплив на величину AT й загальний периферичний опір судин був незначним і клінічно не вираженим. У дослідженнях клінічної ефективності 2 UA 79721 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препарату ефекти кораксану повністю зберігалися протягом 3- і 4-місячних періодів лікування. Під час останнього ознаки розвитку фармакологічної толерантності були відсутні, а після завершення лікування синдрому відміни не відмічалося. Стійке зниження ЧСС було продемонстровано в пацієнтів, які приймали кораксан як мінімум протягом 1 року. Ніякого впливу на метаболізм глюкози чи ліпідів при цьому не спостерігалося. У хворих на цукровий діабет кораксан демонструє ефективність і безпеку, як і в інших, порівнюваних за чисельністю, груп пацієнтів. Кораксан зареєстрований в Україні (реєстраційне посвідчення № UA/3 905/01/02) і дозволений до клінічного використання як лікарський препарат Наказом МОЗ України № 318 від 28.04.2012 р Пропозиція авторів корисної моделі базується на вперше встановленій нами в клініці закономірності, що додаткове введення хворим з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож як антиангінальний й протиішемічний препарат кораксан забезпечує в патогенетичному плані відновлення кардіогемодинаміки, зокрема зменшення величин показників ІММЛШ, кінцевого діастолічного об'єму (КДО), кінцевого систолічного об'єму (КСО), кінцевого діастолічного розміру (КДР), кінцевого систолічного розміру (КСР), хвилинного об'єму кровообігу (ХОК), а також збільшення значення ФВ, а в клінічному відношенні сприяє досягненню стійкої й тривалої ремісії основного захворювання, суттєвому зменшенню ЧСС та індексу маси тіла (ІМТ) і, таким чином, обумовлює досягнення задачі корисної моделі. Крім цього введення кораксану не має протипоказань, не спричиняє будь-яких небажаних побічних ефектів, у тому числі алергічних реакцій, і тому кораксан може призначатися тривало, а при необхідності й повторними курсами, у залежності від досягнутого ефекту. Раніше з метою корекції ЧСС, вивчених показників кардіогемодинаміки й маси тіла у хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож кораксан не використовувався. Заявлений спосіб здійснюють таким чином. Хворим з наявністю постінфарктного кардіосклерозу й супутнього Ож, які потребують корекції ЧСС, показників кардіогемодинаміки й маси тіла, поряд зі стандартними гіпотензивним й гіполіпідемічними препаратами, що призначаються в середньотерапевтичних дозах, додатково вводять як антиангінальний й протиішемічний засіб кораксан усередину по 7,5 мг 2 рази на день протягом 3 місяців поспіль, після чого його відміняють у разі ЧСС менше 45 ударів за хвилину чи продовжують вводити по 5 мг 2 рази на день у разі ЧСС менше 50 ударів за хвилину й по 7,5 мг на день у разі ЧСС більше 50 ударів за хвилину протягом ще 3 місяців поспіль до наступного візиту пацієнтів, при якому препарат відміняють у разі ЧСС менше 45 ударів за хвилину й продовжують призначати по 7,5 мг на день постійно у разі ЧСС більше 50 ударів за хвилину. Лабораторними критеріями ефективності додаткового призначення кораксану є зниження величини ЧСС, значень показників ІММЛШ, КДО, КСО, КДР, КСР, ХОК та ІМТ, а також збільшення величини ФВ, що свідчить про досягнення повноцінної ремісії основного захворювання, відновлення кардіогемодинаміки при коморбідній патології, що вивчається. Саме додаткове введення як антиангінальний й протиішемічний засіб кораксан сприяє в патогенетичному плані позитивним зсувам вищезгаданих показників кардіогемодинаміки, а в клінічному відношенні - досягненню стійкої й тривалої ремісії постінфарктного кардіосклерозу, а також зменшенню вираженості Ож. Вищевказані дози й курси додаткового введення кораксану хворим з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, були підібрані нами досвідним шляхом. Саме при такій кратності введення кораксану забезпечується максимальне зниження величини ЧСС, показників ІММЛШ, КДО, КСО, КДР, КСР, ХОК та ІМТ, а також збільшення значення ФВ. Отже новим є як препарат (кораксан), який нами вперше використовується в лікуванні хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, так і схема застосування кораксану при даній коморбідній патології. При розробці заявленого способу було обстежено дві групи хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож, які підлягали проведенню лікування в зв'язку з наявністю порушень з боку ЧСС, показників кардіогемодинаміки й маси тіла: основна (50 осіб), якій проводили терапію за допомогою заявленого способу (стандартну гіпотензивну й гіполіпідемічну в поєднанні з кораксаном), і група зіставлення (50 осіб), яким проводили лікування, згідно з відомим способом-прототипом (лише стандартне гіпотензивне й гіполіпідемічне). Обидві групи пацієнтів, які знаходилися під наглядом, були рандомізовані за віком, статтю, основним і супутнім діагнозом (наявністю постінфарктного кардіосклерозу, стадією гіпертонічної хвороби й хронічної серцевої недостатності (ХСН), функціональним класом (ФК) стенокардії напруження, а також ступенем вираженості Ож). Діагноз постінфарктного кардіосклерозу ставили за даними виписного епікризу інфарктного й кардіологічного відділень 1-ї міської клінічної багатопрофільної лікарні м. Луганська, Ож - анамнезу й результатів антропометричного 3 UA 79721 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дослідження, що включало визначення ІМТ і маркерів абдомінального Ож - окружності талії (ОТ) й відношення останньої до окружності стегон (ОС) - ОТ/ОС. ФК стенокардії напруження встановлювали, згідно з класифікацією Канадського Товариства Кардіологів. Стенокардію напруження верифікували з урахуванням наявності ангінозних нападів, що виникали при фізичному навантаженні й зникали при припиненні навантаження чи прийомі нітрогліцерину, а також позитивної проби з дозованим фізичним навантаженням (виникнення ангінозного болю й/або горизонтальної депресії сегмента ST на 1 мм і більше). Термін спостереження за хворими складав до 1 року. Вік обстежених (чоловіків) коливався від 55 до 74 років. У всіх обстежених пацієнтів в анамнезі був перенесений інфаркт міокарда (IМ): у 89 - з зубцем Q, у 32 - передньої локалізації, у 52 - задньої й в 16 - циркулярний. Давнина IМ до включення хворих у спостереження була більше 3 місяців. Крім цього 79 пацієнтів перенесли IМ 1 раз, 18-2 рази й 33 рази. Стабільна стенокардія напруження ФК І спостерігалась у 12 пацієнтів, ФК II - у 81 особи й ФК III -у 7 хворих. АГ (згідно з Рекомендаціями Української Асоціації Кардіологів 2008 й 2011 року) І ступеня була в 4 пацієнтів, II ступеня - у 87 осіб і III ступеня -у 9 хворих. У всіх 100 осіб з постінфарктним кардіосклерозом було виявлено Ож (згідно з класифікацією Ож за ІМТ ВОЗ, 1997 p.): І ступеня - у 77, II - у 19 й III - у 4 пацієнтів. Клінічні прояви ХСН І стадії також мали місце в усіх хворих з постінфарктним кардіосклерозом. У хворих, які були під наглядом, проведені загальноприйняті клінічні, інструментальні й лабораторні методи дослідження. Лікування хворих, згідно з клінічними рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2007 р.), проводили нітратами короткої дії за вимогою, антиагрегантами, β-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) й/або блокаторами Са-каналів дигідропіридинового ряду, діуретиками й гіполіпідемічними засобами. Як антиагрегант призначали кардіомагніл у дозі 75 мг на добу; як високоселективний β 1-адреноблокатор бісопролол у дозі 5 мг на добу чи небіволол у дозі 5 мг на добу; як ІАПФ - еналаприл у дозі 1020 мг на добу, при неефективності - у комбінації з гідрохлортіазидом у дозі 12,5 мг і 25 мг; як блокатор Са-каналів - амлодипін у дозі 5 мг на добу; як діуретик - тіазидоподібні, враховуючи метаболічні й нефропротекторні ефекти (індапамід - у дозі 2,5 мг на добу, індапамід-ретард - у дозі 1,5 мг на добу або торасемід - у дозі від 5 до 10 мг на добу); як гіполіпідемічний засіб аторвастатин у дозі 10-20 мг на добу в залежності від рівня холестерину, тригліцеридів і холестерину ліпопротеїдів низької щільності. До початку проведення лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож в обох групах, які були під наглядом, - основній, що додатково отримувала кораксан відповідно до заявленого способу, і групі зіставлення, в якій терапія здійснювалася згідно зі способомпрототипу, була однотипова клінічна симптоматика, що характеризувалася наявністю кардіалгії у вигляді короткочасних або тривалих ниючих болів в ділянці серця (давлючого - 59 %, стискуючого - 23 %, пекучого - 8 %, ниючого - 6 % й колючого - 4 % характеру) з різноманітною іррадіацією (в ліву руку - 48 %, праву руку - 10 %, ліве плече - 15 %, під ліву лопатку й в спину 13 %, шию - 4 %) частіше після фізичної або емоційної напруги (94 %; у 87 % пацієнтів, які приймали нітрогліцерин, больовий напад проходив через 2-3 хвилини), підвищеної стомлюваності (у 64 % пацієнтів), розладів сну (58 %), відчуття нестачі повітря (53 %, частіше після фізичного навантаження), зниження настрою (44 %), емоційної лабільності (39 %), пастозності гомілок наприкінці дня (36 %), неспокою (34 %), головного болю, що супроводжувався запамороченням (29 %), дратівливості (24 %), "серцебиття" чи "завмирання" серцевої діяльності (21 %) й шуму у вухах (15 %). Порівняння клінічних показників до початку лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож показало, що між групами, які були під наглядом, не було вірогідних розбіжностей. При аналізі скарг хворих з постінфарктним кардіосклерозом і супутнім Ож у динаміці їх лікування відмічено, що через 6 місяців останнього стан пацієнтів, які отримували як стандартну гіпотензивну й гіполіпідемічну терапію, так і таку з додаванням кораксану суттєво покращився, але кількість і вираженість скарг осіб, лікування яких здійснювалося відповідно до заявленого способу, тобто з додаванням кораксану, стали вірогідно меншими в порівнянні з хворими групи зіставлення, а саме: біль у ділянці серця (на 30 %, Р