Ліофілізована композиція 2-метилтієнобензодіазепіну і спосіб її приготування

1. Стійка аморфна ліофілізована композиція для парентерального введення, що містить оланзапін як активний інгредієнт, солюбілізатор та лактозу як стабілізатор, причому кількісне співвідношення оланзапіну до лактози становить від 1:1 до 1:50. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона вводиться шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що оланзапін знаходиться у аморфному стані. 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що солюбілізатором є винна кислота. 5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що оланзапін міститься у формі тартрату. 6. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що лактоза міститься у формі лактози моногідрату. 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл оланзапіну, від приблизно 22,5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл лактози моногідрату та від приблизно 0,35 мг/мл до приблизно 10 мг/мл винної кислоти. 8. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що вона містить 5 мг/мл оланзапіну, 1,7 мг/мл винної кислоти та 25 мг/мл лактози моногідрату. 2 (19) 1 3 80095 4 17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що лактоза міститься у формі лактози моногідрату. 18. Композиція, яка містить від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл оланзапіну, від приблизно 22,5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл лактози моногідрату та від приблизно 0,35 мг/мл до приблизно 10 мг/мл винної кислоти. 19. Композиція, що містить від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл оланзапіну, від приблизно 20,0 мг/мл до приблизно 50 мг/мл лактози моногідрату та від приблизно 0,35 мг/мл до приблизно 10 мг/мл винної кислоти. 20. Композиція за будь-яким із пп. 17-19, яка відрізняється тим, що вона є вільною від кристалічних форм оланзапіну. 21. Спосіб одержання композиції, який включає ліофілізацію розчину, що містить оланзапін, солюбілізатор та лактозу як стабілізатор. 22. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що згаданим розчином є водний розчин. 23. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що солюбілізатором є винна кислота. 24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що згаданим розчином є водний розчин. Цей винахід надає аморфну ліофілізовану композицію для парентерального введення, що містить 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепін, який у подальшому називають оланзапіном. Оланзапін демонструє великі потенційні можливості при лікуванні психотичних пацієнтів. Відомі певні композиції оланзапіну, опис яких наведено, наприклад, у [патентах США №5,229,382 та №5,919,485]. Цей винахід надає аморфну ліофілізовану композицію для парентерального введення, що містить оланзапін як активний інгредієнт, ретельно змішаний із солюбілізатором та стабілізатором. Оланзапін є сильнодіючим тієнобензодіазепіновим атиповим антипсихотичним агентом, що демонструє in vitro наномолярну спорідненість до серотонінових (5-НТ2А/2В/2С, 5-НТ3, 5-НТ6), допамінових (D1/D2/D3/D4/D5), мускаринових холінергічних (ml-m5), адренергічних (альфа-1) та гістамінових (НІ) рецепторів. Оланзапін, який вводять пероральним шляхом, застосовується зараз для лікування пацієнтів в усьому світі як ринковий продукт, і до цього часу лікуванню оланзапіном було піддано понад 5,6млн. пацієнтів. У деяких випадках, однак, ці пацієнти важко піддаються лікуванню з причини їх знаходження у клінічному стані, який може визначатись як тривожне збудження (гіперактивність, хаотична та/або негативна). Крім того, інші першопричинні стани, окрім психозу, можуть також спричинювати тривожне збудження пацієнта, наприклад (але без обмеження), післяопераційний делірій, розлади поведінки, пов'язані з розумовою відсталістю, депресивні розлади, розлади адаптації, зміни особистості, розлади, що супроводжуються тривогою. Парентеральному введенню антипсихотичних засобів для контролювання тривожного збудження віддається перевага у тих випадках, коли бажаним є швидке започаткування дії засобу або у тому разі, коли пацієнти є нездатними до перорального введення препаратів. Парентеральна фармакотерапія є клінічно відповідною у тому разі, коли рівень ворожості, збудження, небажання співпрацювати або відсутність контролю спонукань є такою, що існує ймовірність заподіяння шкоди собі або іншим чи знищення власності. Доступні на цей час внутрішньом'язові (lМ) композиції типових антипсихотичних засобів мають значні обмеження щодо безпечності та ефективності, оскільки спричинюють гостру дистонію (тривале скорочення м'язів голови, шиї або верхніх кінцівок), акатизію (стійкий руховий неспокій та напруженість м'я зів), відхилення від норми електрокардіографічних характеристик, таких як подовження інтервалу QTc, надмірний седативний ефект та злоякісний синдром, що викликається нейролептичними засобами (ригідність, гарячка, нестійкий рівень свідомості, нестабільність вегетативної нервової системи та підвищені рівні м'язових ферментів). Оланзапін є сильнодіючою сполукою, ефективною у невеликих дозах. Приймаючи до уваги сильнодіючу природу оланзапіну, обов'язковою умовою є відповідна постійність дози. Крім того, оланзапін є метастабільним і піддається гідролізу, зокрема, у розчині або вологому середовищі, при кімнатній температурі або навіть за умов охолодження. На додаток до цього, оланзапін є відносно нерозчинним у парентеральних розчинниках, придатних для ін'єкцій. Ліофілізовані продукти часто важко одержати у вигляді однорідної твердої маси, яка не розкладається, не прилипає до стінок флакону та пробки і відновлюється у повному об'ємі. Нерозчинений продукт становить особливу проблему у тому разі, коли мова йде про сильнодіючу сполуку, таку як оланзапін, із причини потенційних змін величини дози, які можуть статись у тому разі, якщо активний агент не повністю розчиняється під час відновлення. Таким чином, існує потреба у стійкій, однорідній, легко відновлюваній, швидкодіючій ін'єкційній композиції оланзапіну з відносно довгим строком збереження, придатній для застосування на важких для лікування, тривожно збуджених пацієнтах. Така композиція, за варіантом, якому віддається перевага, є ізотонічною і відновлюваною у невеликому ін'єкційному об'ємі. Заявники створили ін'єкційну аморфну ліофілізовану композицію, яка об'єднує оланзапін із придатним солюбілізатором та придатним стабілізатором і забезпечує необхідну фізичну та хімічну стійкість, легкість відновлення, однорідність, тривалий строк збереження та швидку дію, необхідну 5 80095 для лікування пацієнтів, що находяться у стані тривожного збудження. Заявники встановили, що ін'єкційна ліофілізована аморфна композиція оланзапіну забезпечує найкраще лікування пацієнтів, що знаходяться у стані тривожного збудження. Згадана композиція за варіантом, якому віддається перевага, є придатною для швидкого подолання тривожного збудження та порушеної поведінки, пов'язаної із тривожним збудженням, яке пов'язується із шизофренією, біполярними маніакальними та змішаними психозами, слабоумством та пов'язаними розладами і нейродегенеративними розладами. Згаданий термін "нейродегенеративні розлади", який використовується у цьому описі, означає стани, що пов'язуються з дегенеративною патологічною зміною нервових клітин, яка веде до припинення функціонування центральної нервової системи. Згаданий термін "лікування", який використовується у цьому описі, охоплює профілактику згаданих станів або зменшення інтенсивності симптомів захворювання чи ліквідування стану після його встановлення. Згаданий термін "ліофілізована композиція" означає сублімовану композицію, одержану способами, відомими у цій галузі, що містить як основні інгредієнти оланзапін, солюбілілізатор та стабілізатор. Вираз "швидкодіюча" означає парентеральну композицію, яка забезпечує ефективне полегшення або значне зменшення тривожного збудження у пацієнта, що знаходиться у стані тривожного збудження, впродовж періоду часу, який становить від приблизно 1хв до приблизно 12год після ін'єкції, за варіантом, якому віддається перевага, впродовж періоду часу, який становить від приблизно 5хв до приблизно 10год після ін'єкції, та за варіантом, якому віддається найбільша перевага, впродовж періоду часу, який становить від приблизно 15хв до приблизно 2год після ін'єкції. Згаданий термін "тривожне збудження" або "пацієнт, що находиться у стані тривожного збудження", який використовується у цьому описі, означає надмірну р ухову або словесну активність, яка, зазвичай, є непродуктивною та повторною. Основними психіатричними симптомами у цьому разі є ворожість, напруження, збудження, небажання співпрацювати та слабкий контроль спонукань. Тривожне збудження може мати місце при багатьох розладах. Це звичайна складова психотичних розладів, шизофренії, біполярного розладу (як маніакальних, так і змішаних станів), слабоумства і пов'язаних розладів та нейродегенеративних розладів. Симптоматика тривожного збудження є примітно однаковою при різних хворобливих станах, і його клінічний опис є добре визначеним. У четвертому виданні "Пораднику зі статистики та діагностики психічних порушень" (Diagnostic and Statistical Manual, DSM TV), психомоторне збудження визначається як "надмірна рухова активність ... яка є, зазвичай, непродуктивною та повторною" [DSM IV, Fourth Edition, Washington DC, American Psychiatric Association, p. 763, 1994]. Прикладами рухови х проявів тривожного збуджен 6 ня є гіперактивність, агресивність, фізична руйнівна діяльність та погрозлива жестикуляція. Інші автори описують словесні форми тривожного збудження як надмірне словесне або голосове проявлення, яке охоплює голосові вибухи, погрозливу мову, словесні образи та надмірне словесне висловлювання страждань [Кохен-Менсфілс (CohenMansfiels) та Біллінг (Billing), J. Am. Geriatr. Soc, 34:711-721, 1986; Ланц (Lanz) та Марін (Marin), J. Geriatr. Psychiatry Neurol., 9:107-119, 1996; Мінцер (Mintzer) та Браумен-Мінцер (Brawman-Mintzer), J. Clin. Psychiatry, 57 (s):55-63, 1996; Фьюгейт (Fugate) та інші, Arch. Phys. Med. Rehabil., 78:917923, 1996; Лінденмейєр (Lindenmayer), J. Clin. Psychiatry, 61 (suppl. 14):5-10, 2000]. У цьому винаході обсяг згаданого терміну "тривожне збудження" охоплює тривожне збудження, пов'язане із будь-якою визнаною формою психопатології, за варіантом, якому віддається перевага, тривожне збудження, яке пов'язується із шизофренією, біполярними маніакальними та змішаними станами, слабоумством та пов'язаними розладами і нейродегенеративними розладами. Конкретніше, згаданий термін "тривожне збудження" охоплює тривожне збудження, пов'язане із делірієм, слабоумством, амнезійними та іншими розладами пізнавальної здатності (DSM IV, стор. 123-164), розладами розумової діяльності, пов'язаними із загальним медичним станом (DSM IV, стор. 165-174), розладами, пов'язаними зі зловживанням наркотичними або лікарськими засобами (DSM IV, стор. 175-272), шизофренією та іншими психотичними розладами (DSM IV, стор. 273-316), депресивними розладами (DSM IV, стор. 317-392), розладами, що супроводжуються тривогою (DSM IV, стор. 393-444), розладами адаптації (DSM IV, стор. 623-628) або змінами особистості (DSM IV, стор. 629-674). Оланзапін форми II є найстійкішою відомою безводною формою оланзапіну і, таким чином, важливою для комерційної розробки фармацевтично прийнятних композицій. Форма II, однак, є непридатною для ліофілізованих композицій, оскільки вона важко розчиняється у традиційних парентеральних розчинниках. Відповідно до цього винаходу, заявники несподівано відкрили, що для стійкої швидкодіючої легковідновлюваної ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, з відповідно відтворюваною дозою, перевага віддається аморфному оланзапіну, зокрема, аморфному оланзапіну тартрату. Цей винахід надає стійку аморфну ліофілізовану композицію для парентерального введення, що містить оланзапін як активний інгредієнт, солюбілізатор та стабілізатор. Така композиція є особливо придатною для лікування тривожного збудження. Ще одним варіантом втілення цього винаходу є застосування згаданої композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування тривожного збудження. Ще одним варіантом втілення цього винаходу, якому віддається перевага, є фармацевтична композиція для застосування при лікуванні тривожного збудження у людини, що містить активний інгредієнт для лікування тривожного збудження, солюбілізатор та стабілізатор, яка 7 80095 відрізняється тим, що згаданим активним інгредієнтом є оланзапін. Цей винахід додатково надає композицію, що вводиться шляхом парентеральної внулрішньом'я зової ін'єкції. За ще іншим варіантом втілення цього винаходу, якому віддається перевага, оланзапін знаходиться у аморфному стані. Композицією за цим винаходом, якій віддається ще більша перевага, є композиція, де оланзапін знаходиться у формі тартрату. За варіантом, якому віддається перевага, солюбілізатором згаданої композиції є винна кислота, а стабілізатором є лактоза. За додатковим варіантом, якому віддається перевага, лактоза знаходиться у формі моногідрату лактози. Композиція, якій віддається перевага, містить від приблизно 1мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну, від приблизно 20мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно 0,35мг/мл до 10мг/мл винної кислоти. Композицією, якій віддається особлива перевага, є композиція, що містить від приблизно 1мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну, від приблизно 22,5мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно 0,35мг/мл до 10мг/мл винної кислоти. Додаткова перевага віддається композиції, що містить 5 мг/мл оланзапіну, 1,7мг/мл винної кислоти та 25мг/мл моногідрату лактози. За іншими варіантами цього винаходу, яким віддається перевага, кількість оланзапіну у згаданій композиції вибирають із групи, що включає 1мг/мл, 2,5мг/мл, 5мг/мл, 7,5мг/мл, 10мг/мл, 15мг/мл, 20мг/мл. Варіантом втілення цього винаходу, якому віддається особлива перевага, є композиція, що містить 20мг оланзапіну, 7мг винної кислоти та 100мг лактози. За додатковим варіантом втілення цього винаходу, заявники встановили, що композиція за цим винаходом є особливо придатною для лікування тривожного збудження, пов'язаного із розладами, вибраними з групи, що охоплює психотичні розлади, шизофренію, біполярний розлад (як маніакальні, так і змішані стани), слабоумство та пов'язані розлади і нейродегенеративні розлади. Особлива перевага віддається композиції для застосування з метою лікування тривожного збудження, яке пов'язується із розладами, що вибирають із групи, що охоплює делірій, слабоумство, амнезійні та інші розлади пізнавальної здатності (DSM IV, стор. 123-164), розлади розумової діяльності, пов'язані із загальним медичним станом (DSM IV, стор. 165-174), розлади, пов'язані зі зловживанням наркотичними або лікарськими засобами (DSM IV, стор. 175-272), шизофренію та інші психотичні розлади (DSM IV, стор. 273-316), депресивні розлади (DSM IV, стор. 317-392), розлади, що супроводжуються тривогою (DSM IV, стор. 393-444), розлади адаптації (DSM IV, стор. 623628) або зміни особистості (DSM IV, стор. 629674). Іншим аспектом цього винаходу є готовий виріб, що має в своєму складі пакувальний матеріал 8 та композицію, що містить оланзапін, де оланзапін є придатним для лікування тривожного збудження, і згаданий пакувальний матеріал має в своєму складі етикетку або пакувальну вкладку, на якій вказано, що згадана композиція містить оланзапін і може застосовуватись для лікування тривожного збудження. Згаданий термін "аморфний" означає фізичний стан, що не має структури кристалічних грат і може перевірятись дифракцією рентгенівських променів, ядерним магнітним резонансом твердого стану (SSNMR) та за допомогою інших допоміжних засобів, наприклад, шляхом спостереження за допомогою поляризаційного оптичного мікроскопа та диференційної сканувальної калориметрії (DSC). Порошкова дифракція рентгенівських променів може застосовуватись для визначення того, що ліофілізована композиція знаходиться у аморфному стані. Рентгенівські дифрактограми ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, одержують за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра Siemens D5000, спорядженого СиКа джерелом (l= 1,54056 Å) та напівпровідниковим детектором Kevex, що працює як мінімум при 35кВ та 30мА. Зразок сканують у межах від 4° до 35° при 2q з максимальною швидкістю сканування 0,05° при 2q на секунду. Типова рентгенівська дифрактограма аморфної ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, зображена на Фіг.1. 13 С-ЯМР (SSN MR) із поперечною поляризацією/обертанням під магічним кутом (CP/MAS) може застосовуватись для визначення того, що оланзапін у ліофілізованій композиції є стабілізованим у аморфному стані у вигляді тартрату. Спектри 13СЯМР (SSNMR) із поперечною поляризацією/обертанням під магічним кутом (CP/MAS) одержують за допомогою 400МГц ЯМР-спектрометра Varian Unity Inova, що працює на частоті вуглецю (100,573МГц) і споряджений повним комплектом напівпровідникової допоміжної апаратури та зондом (5мм Varian VT CP/MAS або 7,5мм Chemagnetics Т3). Параметри збирання даних: 90° ширина радіоімпульсу протону 5,0мкс, тривалість впливу 2,0мс, час повторення імпульсу 10с, частота обертання під магічним кутом 7,0КГц, спектральна ширина 50КГц та час збирання даних 50мс. Хімічні зсуви відносять до метилової групи гексаметилбензолу (d=17,3млн -1) шляхом заміни зразків. Ідентифікування оланзапіну тартрату базується на порівняльних даних хімічних зсувів, зібраних на ізоструктурних сольватах оланзапіну гемітартрату із застосуваннях таких самих експериментальних процедур для збирання SSNMR даних, як згадувалось вище. Типова SSNMR спектрограма, яка демонструє стабілізацію оланзапіну у аморфному стані у ви гляді тартрату, показана на Фіг.2. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, аморфний оланзапіну тартрат згаданої композиції буде вільним від кристалічних форм оланзапіну і містити менше ніж приблизно 1,5% загальних споріднених речовин, де згаданий термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки та продукти розкладу оланзапіну. 9 80095 Лактозі віддається перевага як стабілізатору. Оцінювались ліофілізовані комбінації, що містили альтернативні стабілізатори. Зразки аналізувались на вміст діючої речовини та споріднених речовин після приблизно двох та трьох тижнів зберігання при температурі 5°С, 25°С, 40°С/75% відносній вологості та 50°С. Композиції, що містили лактозу, на подив, мали більший вміст діючої речовини і менший ступінь розкладу, аніж композиції, що містили інші стабілізатори. Таким чином, лактоза є несподіваною та важливою складовою стійкої, ліофілізованої композиції,що містить оланзапін. Перевага віддається моногідрату лактози. До придатних солюбілізаторів належать органічні кислоти, наприклад, але без обмеження, винна кислота, хлористоводнева кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота та фосфорна кислота. Перевага віддається винній кислоті з приводу оптимальних характеристик розчинності, дисперсності, стійкості та сублімації. Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні доз, причому фактична введена доза залежить від стану, який піддається лікуванню. Наприклад, у разі лікування дорослих людей можуть застосовуватись дози від приблизно 0,25мг на добу до 50мг на добу, за варіантом, якому віддається перевага, від 1мг на добу до 30мг на добу та за варіантом, якому віддається найбільша перевага, від 1мг на добу до 20мг на добу. Конкретна доза оланзапіну, що вводиться за цим винаходом для одержання терапевтичних ефектів, буде, звичайно, визначатись конкретними обставинами, що мають відношення до цього випадку, у тому числі станом, який піддається лікуванню. Для лікування пацієнтів у стані тривожного збудження придатним є діапазон доз від 1мг на ін'єкцію до 20мг на ін'єкцію, за варіантом, якому віддається перевага, від 2,5мг на ін'єкцію до 12,5мг на ін'єкцію та за варіантом, якому віддається найбільша перевага, 10мг на ін'єкцію. Пацієнти у стані тривожного збудження можуть одержувати від однієї ін'єкції на добу до трьох ін'єкцій на добу, за варіантом, якому віддається перевага, одну ін'єкцію на добу. Слід розуміти, що може виникнути необхідність звичайного виправлення дози у залежності від віку та стану пацієнта. Ліофілізованою композицією за цим винаходом є композиція, що містить від приблизно 1мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну як активного інгредієнта (за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 1мг/мл до приблизно 10мг/мл), від приблизно 22,5мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно 0,35мг/мл до 10мг/мл винної кислоти. Ліофілізованою композицією за цим винаходом, якій віддається перевага, є композиція, що містить від приблизно 1мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну як активного інгредієнта (за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 1мг/мл до приблизно 10мг/мл), від приблизно 20мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно 0,35мг/мл до 10мг/мл винної кислоти. Надлишок винної кислоти відносно оланзапіну, за варіантом, якому віддається перевага, у діапазоні 10 від приблизно 1,67/1 до 0,5/1 у масовому відношенні оланзапіну/винної кислоти, є необхідним для підтримання розчинності оланзапіну. Особлива перевага віддається ліофілізованій композиції, що містить 5мг/мл оланзапіну як ефективну кількість активного інгредієнта, 1,7мг/мл винної кислоти та 25мг/мл моногідрату лактози. Крім того, така композиція за варіантом, якому віддається перевага, буде містити не більше ніж приблизно 0,1% до приблизно 1,5% загальних споріднених речовин, за варіантом, якому віддається більша перевага, не більше ніж приблизно 1,0% загальних споріднених речовин. На додаток до цього, такі композиції за варіантом, якому віддається перевага, будуть містити не більше ніж приблизно 4% вологи, за варіантом, якому віддається більша перевага, менше ніж приблизно 0,1% вологи. Згадана композиція за варіантом, якому віддається перевага, відновлюється у від приблизно 1,1мл до приблизно 2,2мл розчинника, за варіантом, якому віддається перевага, 2мл, з одержанням розчинів, що мають концентрації приблизно 5мг/мл та 10мг/мл і можуть розчинятись у фармацевтично прийнятному носії, наприклад, стерильній воді для ін'єкцій (WFI), де згадана стерильна вода факультативно містить фізіологічний розчин та/або стерильна вода містить цукри. Наприклад, для внутрішньом'язової ін'єкції, ліофілізована маса може розчинятись у 2мл стерильної води для ін'єкцій. Аналіз ліофілізованої композиції, що зберігалась за умов підвищеної стійкості впродовж приблизно року, продемонстрував фармацевтично прийнятний вміст діючої речовини та стійкість. Зразки, що зберігались при температурі 25°С, 40°С та 75% відносній вологості і 50°С, аналізувались на вміст діючої речовини та відсоток споріднених речовин через 39 днів, 77 днів, 109 днів, 202 дні та 343 дні. Матеріали для цього винаходу можуть куплятись або одержуватись за допомогою цілого ряду способів, добре відомих пересічним фахівцям у цій галузі. Оланзапін можна одержувати за описом, наведеним у [патенті США №5,229,382 ('382) на ім'я Чакрабарті (Chakrabarti)]. Ліофілізовану аморфну композицію за цим винаходом можна одержати шляхом сублімаційного сушіння розчину, що містить технічно чистий оланзапін, лактозу та солюбілізатор, під високим вакуумом для сублімування води. За варіантом, якому віддається перевага, ліофілізований розчин одержують шляхом розчинення приблизно 3,5мг/мл винної кислоти (солюбілізатор) та приблизно 50мг/мл лактози у придатному розчиннику, за варіантом, якому віддається перевага, воді або воді для ін'єкцій (WFI). Солюбілізатор та лактозу змішують і перемішують до їх розчинення. Одержаний розчин, за варіантом, якому віддають перевагу, охолоджують до температури від приблизно 2°С до приблизно 25°С, за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 6°С до приблизно 12°С, перед доданням оланзапіну. За альтернативним варіантом, лактоза може додаватись після додання оланзапіну. Оланзапін додають у кількості від приблизно 1мг/мл до при 11 80095 близно 10мг/мл, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 5мг/мл. рН, у разі потреби, перевіряють і регулюють. рН згаданого розчину повинен бути у діапазоні від приблизно 5,2 до приблизно 6,0, за варіантом, якому віддають перевагу, від 5,5 до 5,7. рН можна регулювати за допомогою НСl або NaOH. Після цього об'єм розчину доводять до необхідного за допомогою води для ін'єкцій. Початковий об'єм води для ін'єкцій повинен становити щонайменш 90% від загального об'єму для забезпечення прийнятного розчинення оланзапіну. Оскільки гідроліз є головним шляхом розкладу, критичне значення мають час витримування та температура розчину перед ліофілізацією. Ліофілізаційний розчин перед заповненням рекомендують охолоджувати до температури у межах від приблизно 2°С до 12°С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури нижче ніж 10°С. Розчин повинен бути заповненим і ліофілізація розпочата у межах часу від приблизно 1год до приблизно 48год після одержання розчину, за варіантом, якому віддають перевагу, у межах 24год. Перевага віддається циклу вторинного сушіння, достатнього для зменшення вмісту вологи у кінцевому продукті до рівня нижче ніж 0,6% з метою зведення розкладу оланзапіну до мінімального рівня і забезпечення оптимального строку збереження. Ліофілізована маса легко розчиняється у разі відновлення за допомогою фармацевтично прийнятного розчинника. У разі потреби, ліофілізаційний розчин перед ліофілізацією може піддаватись фільтрації. Процес фільтрації може включати, наприклад, стерилізаційну фільтрацію ліофілізаційного розчину для видалення мікроорганізмів або іншої забруднюючої речовини. У разі потреби, ліофілізаційний розчин перед ліофілізацією може піддаватись процесу розподілу. Процес розподілу включає, наприклад, у разі ліофілізації у флаконах, процес розподілу відповідного об'єму ліофілізаційного розчину перед ліофілізацією у флакони, з прийняттям до уваги концентрації оланзапіну для того, щоб продукт, розподілений по флаконах, містив необхідну кількість оланзапіну. Ліофілізовану композицію одержують шляхом послідовного охолодження та нагрівання. За варіантом, якому віддають перевагу, спосіб одержання ліофілізованої композиції включає послідовні стадії: (a) охолодження ліофілізаційного розчину до температури нижче -35°С впродовж щонайменше 1год; (b) нагрівання продукту стадії (а) до температури щонайменше -22°С впродовж щонайменше 8 год під тиском нижче атмосферного для видалення води; (c) нагрівання продукту стадії (b) до температури щонайменше 30°С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури у межах від приблизно 30°С до приблизно 40°С, впродовж періоду часу, достатнього для видалення води з водного розчинника і одержання твердого ліофілізованого продукту, за варіантом, якому віддають перевагу, 12 впродовж щонайменше 6год під тиском нижче атмосферного. Стадії (b) та (с) здійснюють під тиском нижче атмосферного, який становить менше ніж 125 мторр (16,7Па), за варіантом, якому віддають перевагу, він знаходиться у межах від приблизно 90 мторр (12,0Па) до приблизно 115 мторр (15,3Па). До параметрів способу ліофілізації, яким віддається перевага, належать параметри, за яких оланзапін заморожують охолодженням до температури нижче ніж -35°С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури у межах від приблизно -35°С до приблизно -45°С. Цю стадію охолодження здійснюють, за варіантом, якому віддають перевагу, впродовж 1-4год. Цей процес у подальшому називають "процесом первинного охолодження". Заморожений розчин, який одержують після процесу первинного охолодження, у подальшому нагрівають до температури у межах від приблизно -15°С до приблизно -25°С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури, яка перевищує або дорівнює -22°С, під тиском нижче атмосферного, за варіантом, якому віддають перевагу, у межах від приблизно 90 мторр (12,0Па) до приблизно 115 мторр (15,3Па). Цю стадію нагрівання, за варіантом, якому віддають перевагу, здійснюють до завершення впродовж 6-40год. Цей процес у подальшому називають "процесом первинного сушіння". Композицію, яку одержали після процесу первинного сушіння, сушать під високим вакуумом шляхом сублімування води за способами, відомими фахівцям у цій галузі. Таким чином одержують ліофілізовану композицію за цим винаходом. У разі необхідності, для видалення води може здійснюватись двоетапне сушіння з різною температурою та рівнем вакууму, за способами, відомими фа хівцям у цій галузі. Другий етап сушіння, наприклад, може здійснюватись при температурі у межах від приблизно 30°С до приблизно 40°С, за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 30°С до приблизно 35°С впродовж щонайменше 6год. За допомогою згаданого способу ліофілізації видаляють більшу частину ви хідного об'єму води, однак кінцева ліофілізована композиція може містити залишкову вільну воду, за варіантом, якому віддають перевагу, менше ніж 2,5%. Вміст води, як правило, може становити від приблизно 0,1% (мас.) до приблизно 2,5% (мас). За більш типовим варіантом, вміст води може становити від приблизно 0,2% до приблизно 0,6%. Конфігурація композиції (у ви гляді концентрованої дози) за цим винаходом являє собою герметизований контейнер, який містить певну кількість ліофілізованої фармацевтичної композиції за цим винаходом. Згадану конфігурацію (у вигляді концентрованої дози) одержують шляхом розміщення ліофілізованої композиції у контейнері (наприклад, скляних або пластикових пляшках, флаконах, ампулах, капсулах, шприцах) у кількості, достатній для лікування щонайменше одного ссавця. (Згаданий термін "ссавець", який використовується у цьому описі, означає клас Mammilla вищих хребе 13 80095 тних. Згаданий термін "ссавець" охоплює (але не обмежується) людину, а також споріднені важливі з ветеринарної точки зору види ссавців, одомашнених чотириногих, таких як мавпи, собаки, кішки, коні, вівці, свині, кози та корови). За варіантом, якому віддають перевагу, згаданий контейнер також має порожній простір достатнього розміру для надання можливості (і) додання водного розчинника, плюс (іі) додатковий простір, який дозволяє здійснювати перемішування та забезпечення повного розчинення ліофілізованої композиції у доданій кількості водного розчинника. Згаданий контейнер може споряджатись проникною верхівкою, наприклад, гумовою мембраною, за варіантом, якому віддають перевагу, бутилкаучуковою пробкою з низьким вмістом вологи, завдяки чому водний розчинник може додаватись шляхом проникнення через згадану мембрану за допомогою голки для підшкірних ін'єкцій з подальшим видаленням концентрату таким самим шляхом. Прикладом конфігурації композиції (у вигляді концентрованої дози) є скляний флакон місткістю від приблизно 5мл до приблизно 100мл, що містить від 1мг до 150мг оланзапіну у формі ліофілізованої фармацевтичної композиції. Об'єм порожнього простору над твердою композицією є достатнім для додання розчинника, наприклад, стерильної води для ін'єкцій, плюс простір для перемішування загального вмісту. Наслідком додання водного розчинника до конфігурації у вигляді концентрованої дози є одержання рідкого концентрату, який у подальшому може бути зручно використаним для одержання одиничних доз рідкої фармацевтичної композиції шляхом видалення повного вмісту для негайного застосування для внутрішньом'язової ін'єкції або для розбавлення для введення внутрішньовенним шляхом. Для внутрішньовенного застосування згаданий концентрат додають до внутрішньовенного (IV) контейнера, що містить відповідний водний розчинник. Придатними розчинниками є стандартні розчини для ін'єкцій (наприклад, 5% розчин декстрози або стерильна вода для ін'єкцій тощо). Типовими балонами для одиничної внутрішньовенної дози є звичайні скляні або пластикові контейнери, що мають вхідний та вихідний пристрої та стандартну (наприклад, 250мл та 500мл) ємність. Концентрований розчин ліофілізованої фармацевтичної композиції додають до балона для одиничної внутрішньовенної дози у кількості, достатній для одержання загальної дози від приблизно 1мг до приблизно 40мг оланзапіну. До ліофілізованих препаратів за цим винаходом можуть додаватись інші фармацевтично прийнятні додаткові агенти. У разі застосування ліофілізованого препарату для ін'єкцій, до нього можуть додавати ізотонічний агент, заспокійливий засіб чи інші додаткові агенти. Внутрішньом'язова ін'єкція є таким, якому віддається перевага, способом введення ссавцю, який піддається лікуванню, зокрема, у критичних ситуаціях. Конкретним прикладом є 5мл скляний флакон із гумовою пробкою, що має низький вміст вологи та низьку швидкість проникнення пари, у якому знаходиться фармацевтична композиція, що 14 містить 10мг оланзапіну, 3,5мг винної кислоти та 50мг моногідрату лактози. За варіантом, якому віддають перевагу, ліофілізовану фармацевтичну композицію за цим винаходом розбавляють водним розчинником, придатним для ін'єкцій, і одержують рідку одиничну дозовану лікарську форму для введення ссавцю. Швидкість всмоктування оланзапіну є більшою після парентерального введення, наприклад, внутрішньом'язовим шляхом, аніж у разі перорального введення тієї самої дози. Ефективність ліофілізованої аморфної композиції для парентерального введення, що містить оланзапін, призначеної для подолання тривожного збудження, випробували шляхом проведення рандомізованого подвійного сліпого дослідження з контролюванням за допомогою плацебо та активного компаратора на пацієнтах у стані тривожного збудження, наприклад, на пацієнтах із шизофренією, маніакально-депресивним психозом та слабоумством, пов'язаним із нейродегенеративними розладами. Групу пацієнтів становили люди різного віку, від молодих людей до людей похилого віку, що мали цілий ряд клінічних станів, у тому числі психотичні та непсихотичні пацієнти у стані тривожного збудження (від помірного до тяжкого). Полегшення тривожного збудження оцінювали за допомогою цілого ряду критеріїв, з включенням (але без обмеження) середньої зміни компоненти збудження від вихідного рівня за Шкалою Позитивних та Негативних Симптомів (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) (Кей (Kay) та інші, Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990). Додатковими критеріями ефективності є Шкала Оцінки Міри Тривожного Збудження та Спокою (Agitation-Calmness Evaluation Scale, ACES), Корріганівська Шкала Оцінки Збудженої Поведінки (Corrigan Agitated Behavior Scale) (Корріган Дж.Д. (Corrigan J.D), Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 11 (2):262-77, 1989) та Реєстр Тривожного Збудження Коена-Менсфідда (CohenMansfield Agitation Inventory) (Коен-Менсфілд (Cohen-Mansfield) та інші, Journal of Clinical Psychiatry, 57 (5): 190-8, 1996; Коен-Менсфілд (Cohen-Mansfield) та інші, Int. Psychogeriatrics, 4:221-240, 1992; Коен-Менсфілд (Cohen-Mansfield) та інші, Gerontology, 36 (3): 150-8, 1990). Результати досліджень підтверджують ефективність ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, при лікуванні тривожного збудження у різних групах пацієнтів. Шкала Оцінки Міри Тривожного Збудження та Спокою (ACES) розроблена таким чином, щоб диференціювати стани тривожного збудження, спокою та сну за допомогою спеціально розробленої 9-бальної шкали: 1=явно виражене тривожне збудження 2=помірне тривожне збудження 3=незначне тривожне збудження 4=нормальний стан 5=незначний спокій 6=помірний спокій 7=явно виражений спокій 8=глибокий сон 9=безпробудний сон 15 80095 Кількісні показники можуть коливатись у межах від 1 бала до 9 балів. Започаткування дії парентеральної, ліофілізованої, аморфної композиції, що містить оланзапін, досліджували через різні періоди часу у межах від 15хв до 2год після першої ін'єкції. Ліофілізована композиція, що містить оланзапін, продемонстрували чудове заспокоєння компоненти тривожного збудження за Шкалою Позитивних та Негативних Симптомів (PANSS) впродовж найкоротшого визначеного періоду часу (15 хв). Подальші приклади наведені з ілюстративною метою і не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг заявленого винаходу. Приклад 1 Оланзапін для ін'єкцій, 10мг, склад одиниці лікарського засобу (мг/флакон): Оланзапін, 10мг Лактози моногідрат, 50мг Кислота винна, 3,5мг Вода для ін'єкцій, достатня кількість до 2мл 16 10% розчин НСl та/або 10% розчин NaOH, достатня кількість для регулювання рН Одержання: 1. Внести воду для ін'єкцій до технологічного контейнера (приблизно від 75% (мас.) до 90% (мас.) від достатньої кількості). 2. Додати у воду винну кислоту і перемішувати до розчинення. 3. Додати до технологічного контейнера лактози моногідрат і перемішува ти до розчинення. 4. Додати оланзапін і перемішувати до розчинення (від 5хв до 60 хв). 5. Довести рН до 5,50-5,70 10% розчином NaOH та/або 10% розчином НСl, за потребою. 6. Додати воду для ін'єкцій у кількості, достатній для одержання кінцевої маси. 7. Перевірити рН; у разі потреби, повторно довести до рівня 5,50-5,70. 8. Профільтрувати розчин через 0,22мкм бактеріальний фільтр. 9. Заповнити до відповідного об'єму. 10. Висуши ти сублімуванням. 17 Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 80095 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601