Фармацевтичний препарат для місцевого нашкірного застосування

1. Фармацевтичний препарат для місцевого застосування, який містить фармацевтичну діючу речовину, яка являє собою сполуку, вибрану із групи, що включає рофлуміласт, солі рофлуміласту та N-оксид піридинового залишку рофлуміласту або його солей, разом з одним або декількома фармацевтичними носіями та/або допоміжними речовинами, придатними для місцевого застосування, та який являє собою напівтвердий фармацевтичний препарат, який містить як одну з допоміжних речовин поліетиленгліколь. 2. Фармацевтичний препарат для місцевого застосування за п. 1, у якому рофлуміласт являє собою сполуку формули І R1 H 2 3 81910 4 мікрорезервуарів вивільненням лікарської токсичну й алергічну контактну екзему, атопічний речовини. дерматит, себорейну екзему, простий лишай, 8. Застосування речовини, вибраної з сонячну еритему, свербіж в ділянці статевих рофлуміласту, однієї із солей рофлуміласту або Nорганів і заднього проходу, гніздову алопецію, оксиду рофлуміласту, або однієї з його солей для гіпертрофічні рубці, дискоїдний червоний вовчак, одержання фармацевтичного препарату для фолікулярні та великі піодермії, ендогенні й місцевого нашкірного застосування за п. 1, який екзогенні вугри, рожеві вугри й інші призначений для лікування дерматозів, що вибрані проліферативні, запальні й алергічні шкірні із групи, яка включає псоріаз (лускатий лишай), хвороби. Даний винахід стосується галузі фармацевтичної технології й, зокрема, фармацевтичного препарату для місцевого застосування, який містить як діючу речовину слабкорозчинний інгібітор PDE 4. Винахід стосується також способу одержання такого фармацевтичного препарату для місцевого застосування й його застосування для лікування шкірних й очних хвороб, а також захворювань дихальних шляхі в. Інгібітори циклонуклеотид-фосфодіестерази (PDE) (насамперед типу 4) зараз становлять особливий інтерес як нове покоління діючих речовин, придатних для лікування запальних захворювань, насамперед запалень дихальних шляхів, зокрема астми або обструкції дихальних шляхів (наприклад хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ)). Зараз велика кількість інгібіторів PDE4, включаючи лікарську форму для перорального застосування, яка містить як діючу речовину N-(3,5-дихлорпірид-4ил)-3-циклопропілметокси-4дифторметоксибензамід (МНН* (*МНН міжнародна непатентована назва) рофлуміласт), проходять інтенсивні клінічні випробування. Ця та інші сполуки з бензамідною структурою і їх застосування як інгібіторів циклонуклеотидфосфодіестерази (PDE) описані в [WO 95/01338]. В [WO 95/01338] подібні діючі речовини було запропоновано також використовува ти для лікування певних шкірних хвороб (наприклад дерматозів). В [WO 00/53182] було запропоновано застосовувати рофлуміласт або його N-оксид для лікування множинного склерозу. Для лікування шкірних хвороб фармацевтичну діючу речовину доцільно використовувати в складі фармацевтичного препарату, придатного для місцевого застосування. Однак фахівцям у даній галузі добре відомо, що пошук лікарських форм для місцевого застосування, які забезпечували б ефективне надходження в організм діючої речовини, яка має винятково низьку розчинність, може виявитися важкою для вирішення або навіть нездійсненною задачею. Так, зокрема, встановлена розчинність у воді інгібітора PDE 4 N(3,5-дихлорпірид-4-ил)-3-циклопропілметокси-4дифторметоксибензаміду (МНН рофлуміласт), який описаний в [WO 95/01338], становить лише 0,53мг/л при 21°С. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що фармацевтичні препарати для місцевого застосування, які містять інгібітор PDE 4 рофлуміласт, що має низьку розчинність, виявляють при їх локальному зовнішньому (нашкірному) застосуванні досить високу ефективність у лікуванні дерматозів. Крім цього несподівано було встановлено, що крім локальної дії подібні фармацевтичні препарати мають також винятково високу системну дію, порівнянну з дією, яка характерна для лікарських форм, призначених для перорального застосування. Відповідно до цього першим об'єктом даного винаходу є фармацевтичний препарат, який допускає можливість його місцевого застосування й який містить фармацевтичну діючу речовину разом з одним або декількома фармацевтичними носіями та/або допоміжними речовинами, придатними для місцевого застосування, при цьому така фармацевтична діюча речовина являє собою сполуку, вибрану із групи, яка включає рофлуміласт, солі рофлуміласту, N-оксид рофлуміласту і його солі. Рофлуміласт являє собою міжнародну непатентовану назву сполуки формули І у якій R1 означає дифторметоксигрупу, R2 означає циклопропілметоксигрупу й R3 означає 3,5-дихлорпірид-4-ил. Хімічна назва цієї сполуки звучить як N-(3,5дихлорпірид-4-ил)-3-циклопропілметокси-4дифторметоксибензамід (МНН рофлуміласт). Хімічна назва N-оксиду рофлуміласту звучить як 3циклопропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5дихлорпірид-4-ил-1-оксид)бензамід. Така сполука формули І, її солі, її N-оксид і її солі, а також застосування цих сполук як інгібіторів фосфодіестерази типу 4 (PDE4) описані в заявці [WO 95/01338]. До солей, які можуть утворювати сполуки формули І, належать залежно від схеми їх заміщення всі можливі кислотно-адитивні солі, але насамперед всі можливі солі з основами. Особливо при цьому можна відзначити фармакологічно прийнятні солі з неорганічними й органічними кислотами й основами, які звичайно використовують у фармацевтичній технології. Фармакологічно неприйнятні солі, які можуть утворюватися, наприклад, як первинні продукти при одержанні вказаних вище сполук у 5 81910 6 промисловому масштабі, відомими методами У першому варіанті здійснення винаходу переводять або перетворюють у їх запропонований у ньому фармацевтичний фармакологічно прийнятні солі. До відповідних препарат для місцевого застосування фармакологічно прийнятних солей належать, попредставлений у вигляді напівтвердої або м'якої перше, водорозчинні й водонерозчинні кислотнолікарської форми. Прикладами такої лікарської адитивні солі, утворені, наприклад, з такими форми служать, зокрема, мазі (наприклад мазькислотами, як соляна кислота, бромистоводнева розчин, суспензійна мазь), креми, гелі або пасти. кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, Кремами звичайно називають емульсії типу сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, "масло у воді" або "вода в маслі". Як масляну фазу D-глюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4в них переважно використовують жирні спирти, гідроксибензоїл)бензойна кислота, масляна наприклад лауриловий, цетиловий або кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова стеариловий спирт, жирні кислоти, наприклад кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, пальмітинову або стеаринову кислоту, рідкі або фумарова кислота, янтарна кислота, щавлева тверді парафіни або озокерит, воски з кислота, винна кислота, ембонова кислота, консистенцією від рідкої до твердої, наприклад стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, ізопропілміристат, природний або метансульфонова кислота або 1-гідрокси-2напівсинтетичний жир, наприклад тригліцериди нафтойна кислота, при цьому кислоти жирних кислот кокосового горіха, ствердлі масла, використовують для солеутворення в наприклад гідрогенізована арахісова або рицинова еквімолярних кількостях або в кількостях, які олія, або неповні складні ефіри гліцерину й жирних відрізняються від них, залежно від того, чи є кислот, наприклад моностеарат гліцерину або кислота одно- або багатоосновною, а також дистеарат гліцерину. До прийнятних емульгаторів залежно від конкретного типу солі, яку потрібно належать поверхнево-активні речовини, одержати. наприклад неіногенні ПАР, зокрема складні ефіри До відповідних фармакологічно прийнятним багатоатомних спиртів і жирних кислот або їх солям, по-друге, належать також утворені з етиленоксидні аддукти, такі як складні ефіри основами солі, які є найбільш переважними. Як полігліцерину й жирних кислот або складні ефіри приклад подібних основних солей можна назвати поліоксіетиленсорбітану й жирних кислот (TweenÒ , солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, фірма ІСІ), складні ефіри сорбітану й жирних магнію, титану, амонію, меглуміну або гуанідинію, кислот (SpanÒ , фірма ІСІ), такі, наприклад, як при цьому такі основи також використовують для сорбітанолеат та/або сорбітанізостеарат, стероли, солеутворення в еквімолярних кількостях або в а також прості ефіри поліоксіетилену й жирних кількостях, які відрізняються від них. спиртів або складні ефіри поліоксіетилену й Відносний вміст фармацевтичної діючої жирних кислот, або аніоногенні ПАР, зокрема речовини в запропонованому у винаході лужно-металеві сульфати жирних спиртів, фармацевтичному препараті (у відсотках за масою наприклад лаурилсульфат натрію, цетилсульфат в перерахунку на масу кінцевого фармацевтичного натрію або стеарилсульфат натрію, які звичайно препарату, мас.%) звичайно становить від 0,001 використовують у присутності вказаних жирних до 50мас.%. У переважному варіанті відносний спиртів, наприклад цетилового спирту або вміст фармацевтичної діючої речовини становить стеарилового спирту. До водної фази можна до 1мас.%. додавати серед інших речовини, які До фармацевтичних носіїв та/або допоміжних перешкоджають висиханню крему, наприклад речовин, які можна включати до складу лікарських багатоатомні спирти, такі як гліцерин, сорбіт, форм для місцевого застосування, відповідно до пропіленгліколь та/або поліетиленгліколі, а також винаходу переважно належать традиційні носії консерванти, запашні речовини (віддушки) і інші та/або допоміжні речовини, відомі фахівцям у добавки. даній галузі за їх застосуванням у Мазі можуть бути безводними й містять як фармацевтичних препаратах для зовнішнього основу парафіни, які придатні для місцевого (нашкірного) застосування (дерматологічних застосування і є рідкими (плавляться) при лікарських засобах). Як приклади при цьому можна температурі тіла й до яких належать насамперед назвати носії та/або допоміжні речовини, які малов'язкий парафін, а також вказані вище придатні для одержання присипок (пудр), природні або напівсинтетичні жири, наприклад емульсій, суспензій, спреїв, масел, мазей, жирних тригліцериди жирних кислот кокосового горіха, мазей, кремів, паст, гелів, пін або розчинів, а також ствердлі масла, наприклад гідрогенізована трансдермальних терапевтичних систем. арахісова або рицинова олія, неповні складні Запропонований у винаході фармацевтичний ефіри гліцерину й жирних кислот, наприклад препарат для місцевого застосування можна моностеарат і дистеарат гліцерину, силікони, одержувати добре відомими фахівцям у даній наприклад полідиметилсилоксани, зокрема галузі методами. гексаметилдисилоксан або октаметилтрисилоксан, Традиційні дерматологічні лікарські засоби й і, наприклад, жирні спирти, згадані вище для методи їх одержання, а також переважні носії кремів на водній основі й які підвищують та/або допоміжні речовини для індивідуальних водовбирну здатність, стероли, шерстяні воски, фармацевтичних препаратів описані, наприклад, у інші емульгатори та/або інші добавки. [книзі "Pharmazeutische Technologie" (Sucker, Гелі поділяються на водні гелі, безводні гелі й Fuchs, Speiser, вид-во Georg Thieme Verlag, 1978, гелі з низьким вмістом води, і вони складаються із cтop.629 і далі)]. гелеутворюючого матеріалу, який набухає. 7 81910 8 Особливий інтерес представляють насамперед контролює або регулює надходження в шкіру прозорі гідрогелі на основі неорганічних або лікарської речовини, наявність липкого шару (шару органічних макромолекул. До макромолекулярних клею, який активується при короткочасному неорганічних компонентів з гелеутворюючими притисканні) і наявність захисного шару, який властивостями належать переважно водні або видаляють. У деяких випадках той самий елемент водовбирні (гігроскопічні) силікати, такі як може одночасно виконувати більше однієї функції, алюмосилікати, наприклад бентоніт, наприклад відповідна клейова матриця може виконувати функцію резервуара з лікарською алюмосилікати магнію, наприклад Veegum Ò фірми речовиною, елемента, який контролює або Vanderbilt Exp. Corp., або колоїдний кремнезем, регулює надходження в шкіру лікарської речовини, наприклад AerosilÒ фірми Degussa. Як й липкого шару. З погляду фармацевтичної макромолекулярні органічні речовини технології ТТС класифікують на різні типи залежно використовуються, наприклад, природні, від особливостей реалізації в них функції, яка напівсинтетичні або синтетичні полімери. Природні контролює або регулює вивільнення лікарської й напівсинтетичні полімери являють собою похідні, речовини, тобто залежно від способу, за наприклад, полісахаридів з різними вуглеводними допомогою якого контролюється або регулюється ланками, таких як целюлоза, крохмаль, трагакант, надходження лікарської речовини в шкіру. Як аравійська камедь, агар, желатин, альгінова приклад при цьому можна назвати ТТС із кислота і її солі, наприклад альгінат натрію і його контрольованим за рахунок проникнення через похідні, (нижч.)алкілцелюлоза, наприклад метилмембрану вивільненням лікарської речовини або етилцелюлоза, карбокси- або гідрокси(система регульованої за допомогою мембрани (нижч.)алкілцелюлоза, наприклад карбоксиметилдоставки лікарської речовини), ТТС із або гідроксипропілцелюлоза. Синтетичні контрольованим за рахунок дифузії через гелеутворюючі полімери являють собою матрицю вивільненням лікарської речовини й ТТС ненасичені заміщені аліфатичні сполуки, такі як із контрольованим за допомогою мікрорезервуарів вініловий спирт, вінілпіролідон, акрилова або вивільненням лікарської речовини. метакрилова кислота. Як приклад таких полімерів ТТС із контрольованим за рахунок можна назвати похідні полівінілового спирту, такі проникнення через мембрану вивільненням як Polyviol Ò фірми Wacker, полівінілпіролідони, такі лікарської речовини відрізняються наявністю як KollidonÒ фірми BASF або PolyplasdonÒ фірми полімерної мембрани із співполімеру General Aniline, поліакрилати й поліметакрилати, Ò полівінілацетату й вінілацетату (ChronomerÒ ), який такі як Rohagit S фірми Rohm and Haas. До регулює проникнення лікарської речовини з складу гелів можна включати традиційні добавки, резервуара в шкіру. Лікарська речовина спочатку такі як консерванти або запашні речовини міститься в резервуарі у вигляді твердих частинок (віддушки). або у вигляді дисперсії або розчину. Полімерну Пасти являють собою креми або мазі, до мембрану можна з'єднувати з резервуаром складу яких входять згадані вище компоненти, а різними методами (екструзією, інкапсуляцією, також подрібнені до стану пудри порошкоподібні мікроінкапсуляцією). ТТС із контрольованим за компоненти, які абсорбують секрет, такі як оксиди рахунок дифузії через матрицю вивільненням металів, наприклад оксид титану або оксид цинку, лікарської речовини мають порівняно більш просту а також тальк та/або алюмосилікати, призначення структур у. У ТТС подібного типу відсутній окремий яких полягає у зв'язуванні вологи або секрету. елемент, який регулює надходження в шкіру В одному із переважних варіантів здійснення лікарської речовини. Замість цього вивільнення винаходу запропонований у ньому лікарської речовини регулюється ліпофільною або фармацевтичний препарат для місцевого гідрофільною полімерною матрицею та/або застосування являє собою напівтвердий липким шаром. Залежно від властивостей матриці фармацевтичний препарат, який містить як одну з ТТС подібного типу можна поділити на ТТС із допоміжних речовин поліетиленгліколь, зокрема матрицею в гелеподібному вигляді й ТТС, які поліетиленгліколь 400. представляють собою тверді полімерні ламінати. В іншому варіанті здійснення винаходу Резервуар з лікарською речовиною в таких ТТС запропонований у ньому фармацевтичний утворений матрицею за рахунок розчинення в ній препарат для місцевого застосування лікарської речовини (монолітна система) або за представлений у вигляді трансдермальної рахунок гомогенного диспергування в ній твердих терапевтичної системи (ТТС), наприклад у вигляді частинок лікарської речовини. ТТС матричного системи, описаної в ["Pharmazeutische Technologie: типу можна виготовляти змішуванням частинок Moderne Arzneiformen", з Wissenschaftliche лікарської речовини із в'язкою рідиною або Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1997, стор.81 і напівтвердим полімером при кімнатній далі]. Принциповими характерними рисами ТТС є температурі з наступним зшиванням полімерних надходження в шкіру строго визначеної кількості ланцюгів. Інша можливість полягає також у лікарської речовини, сумарна доза лікарської змішуванні лікарської речовини при підвищеній речовини, яка міститься в них, загальна площа температурі з розм'якшеним полімером (метод ділянки шкіри, яка покривається ними, і площа змішування в гарячому розплаві) або в змішуванні ділянки, що можливо відрізняється від її, на якій в між собою двох компонентів (розчинених в шкіру вивільняється лікарська речовина, наявність органічному розчиннику) з наступним видаленням покривного шару (основи), непроникного для розчинника у вакуумі (випарюванням розчинника). лікарської речовини, наявність резервуара з Для формування отриману масу можна розливати лікарською речовиною, наявність елемента, який 9 81910 10 у відповідні форми, розподіляти рівним шаром за мазей відповідно до винаходу можна допомогою спеціальних пристосувань (раклей) або використовува ти мазеві основи, які мають наступні екструдува ти. У ТТС із контрольованим за властивості: стерильність або винятково низький допомогою мікрорезервуарів вивільненням вміст мікроорганізмів, відсутність подразливої дії, лікарської речовини (система доставки хороша активність, забезпечення гомогенного мікрокапсульованої лікарської речовини, MDDрозподілу діючої речовини або її розчину в об'ємі принцип від англ. "microsealed drug delivery") мазі, піддатливість (м'якість), здатність швидко множину комірок або відділень, які містять діючу розподілятися у вигляді тонкої плівки по поверхні речовину, мікроскопічних розміром від 10 до очного яблука, хороша адгезія до поверхні очного 200мкм занурено в матрицю, яка одночасно яблука, хороша стабільність і мінімальне виконує функцію резервуара з лікарською погіршення гостроти зору. З урахуванням цього речовиною й елемента, який регулює його для приготування очних мазей відповідно до надходження в шкіру. Подібні ТТС через наявність винаходу переважно використовувати у них матриці фактично належать до систем вуглеводень- або холестеринвмісні мазеві основи. матричного типу. Для виготовлення таких систем При використанні вазеліну до нього для лікарську речовину спочатку диспергують разом з зменшення його в'язкості переважно додавати водою й 40%-ним поліетиленгліколем 400 в рідкий парафін. Для ефективного й рівномірного ізопропілпальмітаті, який виконує функцію розподілу препарату по поверхні очного яблука речовини, що сприяє проникненню. Отриману відповідно до винаходу переважно готувати дисперсію за особливою технологією склади обмеженої в'язкості. Так, зокрема, в'язкість високоінтенсивного диспергування занурюють у препарату при 32°С переважно повинна бути в'язкий силіконовий еластомер, який одночасно меншою 1000мПа·с, а його межа плинності піддають каталітичній полімеризації. Надавати переважно повинна становити менше 300мПа. У необхідну форму матриці, яка містить лікарську суспензійних мазях розмір 90% частинок діючої речовину, можна, зокрема, її переведенням у речовини відповідно до винаходу переважно розплавлений стан або екструзією, після чого її повинен бути менше 10мкм, і не повинні бути можна вже описаним вище методом з'єднувати з присутні частинки розміром більше 90мкм. До елементом-носієм. Залежно від фізико-хімічних складу мазей-емульсій типу "вода в маслі" властивостей лікарських речовин і необхідного відповідно до винаходу переважно включати профілю їх вивільнення матрицю можна покривати консерванти, такі як бензалконійхлорид, тіомерсал шаром біосумісного полімеру, змінюючи з його або фенілетиловий спирт. допомогою механізм і швидкість вивільнення Приклади лікарської речовини. Одержання запропонованих у винаході В іншому варіанті здійсненім винаходу лікарських форм запропонований у ньому фармацевтичний Приклад 1 препарат для місцевого застосування Склад з розрахунку на 550 грам: представлений у вигляді лікарської форми для поліетиленгліколь 400 440,00г очей (офтальмологічних лікарських засобів). Як Carbopol 934Ò 8,25г приклад подібних лікарських форм подібного типу рофлуміласт 1,375г можна назвати розчини для промивання очей розчин гідроксиду натрію q.s. (ванночки для очей) або примочки для очей, (які очищена вода в кількості, якої не закладають під повіку) очні плівки, очні мазі, очні вистачає до 550,00г спреї, очні краплі, препарати для внутрішньоочних Для приготування лікарської форми діючу ін'єкцій і мазі для повік. У переважному варіанті речовину розчиняють у вказаній кількості запропонована у винаході лікарська форма являє поліетиленгліколю при температурі порядку 60собою очну мазь або очні краплі. Очні краплі 70°С. Далі додають приблизно 90 грам очищеної відповідно до винаходу переважно являють собою води й змішують до гомогенності, після чого в цій водні або масляні суспензії діючої речовини. Щодо суміші за допомогою високошвидкісної мішалки до цього переважно, щоб розмір 90% всіх частинок гомогенності диспергують Carbopol 934Ò . Потім використовуваної діючої речовини становив при повільному перемішуванні додають розчин менше 10мкм. гідроксиду натрію до досягнення значення рН 6,5В складі водних суспензій як їх стабілізатори 7,5. Далі додають решту кількість води, якої не додатково до консервантів (наприклад вистачає до кінцевої маси, і перемішують до хлоркрезолу, сполук фенілртути, фенілетанолу, гомогенності. бензалконійхлориду або сумішей індивідуальних Приклад 2 компонентів), а також додатково до Склад з розрахунку на 550 грам: застосовуваного за певних умов для надання рофлуміласт 1,65г ізотонічності хлориду натрію переважно поліетиленгліколь 400 440,00г використовува ти, наприклад, заміщені целюлози поліетиленгліколь 4000 у кількості, якої не (наприклад метилцелюлозу, вистачає до 550,0г гідроксипропілметилцелюлозу), полівініловий Для приготування лікарської форми обидва спирт, полівінілпіролідон. У випадку очних крапель поліетиленгліколі нагрівають до 70°С з на масляній основі як таку відповідно до винаходу одержанням прозорого розплаву. Далі додають переважно використовувати рицинову олію, діючу речовину, також одержуючи прозорий арахісову олію або тригліцериди із середньою розчин. Препарат охолоджують до кімнатної довжиною ланцюга. Для приготування очних температури при повільному перемішуванні. 11 81910 12 Приклад 3 моностеарат гліцерину 8,00г Склад з розрахунку на 550 грам: Cremophor A6Ò (фірма рофлуміласт 1,10г BASF) 2,00г Tego Care 150Ò 27,50г поліетиленгліколь 400 62,50г (Th. Goldschmidt) очищена вода в кількості, якої не нейтральне масло (Miglyol вистачає до 100,00г Лікарську форму вказаного складу одержують 812Ò ] 1137,50г аналогічно до прикладу 4. поліетиленгліколь 400 275,00г Приклад 8 цетостеариловий спирт 11,00г рофлуміласт 0,10г очищена вода в кількості, якої не вистачає до 550г нейтральне масло (Miglyol 812Ò ) 16,00г Для приготування лікарської форми спочатку моностеарат гліцерину 8,00г одержують прозорий розчин нейтрального масла, Cremophor A6Ò (фірма BASF) 4,00г цетостеарилового спирту й Tego Care 150Ò при поліетиленгліколь 400 62,50г температурі приблизно 70°С. До цього розчину очищена вода 100,00г потім за допомогою високошвидкісної мішалки Лікарську форму вказаного складу одержують примішують поліетиленгліколь із розчиненим у аналогічно до прикладу 4. ньому рофлуміластом. До ліпідної фази додають Приклад 9 воду, нагріту до 70°С. Після цього суміш Склад очної мазі (кількість із розрахунку на гомогенізують за допомогою гомогенізатора 1000 грам): Тurrах. На завершення препарат перемішують до рофлуміласт 1г охолодження (до кімнатної температури). цетиловий спирт 4г Приклад 4 високов'язкий парафін 200г Склад з розрахунку на 100 грам: білий вазелін 795г рофлуміласт 0,25г Одержання: Спочатку при температурі нейтральне масло (Miglyol порядку 70°С одержують прозорий розплав цетилового спирту, високов'язкого парафіну й 812Ò ) 16,00г білого вазеліну. Після цього примішують моностеарат гліцерину 8,00г мікронізований рофлуміласт (з розміром 90% Cremophor А6Ò (фірма частинок менш 10мкм) і за допомогою BASF) 4,00г гомогенізатора типу Ultra-Turrax готують гомогенну поліетиленгліколь 400 62,50г дисперсію. Суспензію охолоджують при очищена вода в кількості, якої не перемішуванні до кімнатної температури й вистачає до 100,00г розфасовують у відповідні туби. Для приготування лікарської форми всі Приклад 10 компоненти (крім води) разом нагрівають до Склад розчину для очей у вигляді емульсії температури порядку 70-80°С з одержанням (кількість із розрахунку на 1000 мілілітрів): прозорого розчину. Після цього при перемішуванні рофлуміласт 1,5г додають воду й отриманий таким шляхом тригліцериди із середньою препарат охолоджують при перемішуванні до довжиною ланцюга 100,0г кімнатної температури. лецитин 12,0г Приклад 5 гліцерин 25,0г Склад з розрахунку на 100 грам: тіомерсал 0,1г рофлуміласт 0,25г очищена вода в кількості, якої не рідкий парафін 15,00г вистачає до 1000мл шерстяний віск 5,00г Одержання: Спочатку при температурі 30-40°С білий вазелін у кількості, якої не у тригліцеридах із середньою довжиною ланцюга й вистачає до 100г гліцерині розчиняють рофлуміласт, а потім Для приготування лікарської форми лецитин. Після цього при інтенсивному одержують прозорий розплав рідкого парафіну, перемішуванні додають очищену воду й потім шерстяного воску й білого вазеліну при гомогенізують доти, поки розмір краплинок температурі порядку 80°С. Потім додають дисперсної фази не стане менший 500нм. Далі при мікронізовану діючу речовину й препарат перемішуванні розчиняють тіомерсал. Отриману перемішують до охолодження до кімнатної емульсію фільтрують через фільтр із розміром пор температури. 0,45мкм і розфасовують у відповідні ємності. Приклад 6 Приклад 11 рофлуміласт 0,10г Склад назальної мазі (кількість із розрахунку рідкий парафін 10,00г на 1000 грам): шерстяний віск 5,00г рофлуміласт 1г білий вазелін у кількості, якої не цетиловий спирт 4г вистачає до 100 г шерстяний віск 50г Лікарську форму вказаного складу одержують високов'язкий парафін 200г аналогічно до прикладу 5. білий вазелін 745г Приклад 7 Одержання: Спочатку при температурі рофлуміласт 0,10г порядку 70°С одержують прозорий розплав нейтральне масло (Miglyol цетилового спирту, високов'язкого парафіну, 812Ò ) 16,00г 13 81910 14 шерстяного воску й білого вазеліну. Далі На виголену ділянку шкіри щурів (самців щурів примішують мікронізований рофлуміласт (з Wistar) площею 4см 2 наносили препарат із розміром 90% частинок менше 10мкм) і за прикладу 5, який містить [14С]-рофлуміласт. допомогою гомогенізатора типу Ultra-Turrax Концентрацію радіоактивного ізотопу визначали в готують гомогенну дисперсію. Суспензію плазмі через 1год, 4год, 8год, 24год і в сечі (0охолоджують при перемішуванні до кімнатної 24год) (n=5). Діючу речовину у всіх випадках температури й розфасовують у відповідні туби. вводили в дозі 1,77мг/кг. Дослідження фармакокінетичних властивостей Результати: фармацевтичних препаратів для місцевого препарат із прикладу 5: Сmах: 0,331мг еквУл, застосування AUC (0-24год): 4,99 (мг екв./л-год). Порівняння фармакокінетичних показників Результати, нормовані на 1мг/кг: запропонованих у винаході фармацевтичних препарат із прикладу 5: Сmах: 0,187, AUC: препаратів для місцевого застосування з 2,82. лікарською формою для перорального Порівняння з кінетичними показниками після застосування перорального введення діючої речовини в дозі Приклад А 1мг/кг: На виголену ділянку шкіри щурів (5 самців Сmах: 0,225мг екв./л, AUC (0-24год): 3.10 (мг щурів Wistar) площею 4см 2 наносили препарат із екв./л-год). прикладу 7 і препарат із прикладу 8, які містять Результати порівняння виведення діючої [14С]-рофлуміласт. Концентрацію радіоактивного речовини із сечею: ізотопу визначали в плазмі через 1год, 4год, 8год, препарат із прикладу 5: 22,0% від дози, 24год і в сечі (0-24год) (n=5). Діючу речовину у всіх лікарська форма для перорального випадках вводили в дозі 1,7мг/кг. застосування: 18,4% від дози. Результати: Висновки препарат із прикладу 7: Сmах: 0,214мг екв./л, Наведені вище дані свідчать про те, що AUC (0-24год): 4,13 (мг екв./л-год), рофлуміласт абсорбується із препарату вказаного препарат із прикладу 8: Сmах: 0,214мг екв./л, в прикладi 5 складу навіть трохи краще, ніж із AUC (0-24год): 3,99 (мг екв./л-год). препарату вказаного в прикладі 7 або прикладі 8 Результати, нормовані на 1мг/кг: складу. Протягом 24год після введення діючої препарат із прикладу 7: Сmах: 0,126, AUC: речовини із сечею виводиться 22% від загальної її 2,43, кількості, що також ненабагато відрізняється від Препарат із прикладу 8: Сmах: 0,126, AUC: кількості діючої речовини, яка виводиться із сечею, 2,35. після нашкірного застосування препарату із Порівняння з кінетичними показниками після прикладу 7 або 8. Порівняння з лікарською перорального введення діючої речовини в дозі формою для перорального застосування свідчить 1мг/кг: про те, що незалежно від складу препарату для Сmах: 0,225мг еквУл, AUC (0-24год): 3,10 (мг місцевого застосування показники Сmах й AUC, а екв./л-год). також показники виведення діючої речовини із Відношення AUC-показника (для препарату із сечею мають близькі значення. прикладу 7) до AUC-показника (для лікарської Запропоновані у винаході лікарські форми форми для перорального застосування) становить можуть використовуватися для лікування й 78%, а відношення AUC-показника (для препарату профілактики всіх ти х захворювань, при яких із прикладу 8) до AUC-показника (для лікарської показане застосування інгібіторів PDE4. Вибірні форми для перорального застосування) становить інгібітори циклонуклеотид-фосфодіестерази (PDE) 76%. (насамперед типу 4), по-перше, придатні для Результати порівняння виведення діючої застосування як бронхіальні терапевтичні засоби речовини із сечею: (для лікування обструкції дихальних шляхів, препарат із прикладу 7: 19,4% від дози, оскільки вони мають розширювальну дію, а також препарат із прикладу 8: 18,0% від дози, мають здатність підвищувати частоту дихання й лікарська форма для перорального стимулювати ди хання) і для усунення еректильної застосування: 18,4% від дози. дисфункції, оскільки вони мають Висновки судинорозширювальну дію, а, по-друге, придатні Після черезшкірного введення щурам [14С]насамперед для лікування захворювань, головним рофлуміласту в дозі 1,7мг/кг вся мічена чином запального характеру, опосередковуваних радіоактивним ізотопом діюча речовина досить такими медіаторами, як гістамін, PAF-фактор добре проникає через шкіру, і її концентрація в (фактор активації тромбоцитів), похідні плазмі досягає максимального рівня, що дорівнює арахідонової кислоти, зокрема лейкотриєни й 0,214мг екв./л, через 4год незалежно від складу простагландини, цитокіни, інтерлейкіни, хемокіни, використовуваного препарату. У перерахунку на a-, b- і g-інтерферон, фактор некрозу пухлини всю мічену радіоактивним ізотопом діючу (TNF-фактор) або вільні радикали кисню, а також речовину AUC-показники й показники виведення протеази, наприклад захворювань дихальних діючої речовини із сечею після її черезшкірного шляхів (для профілактики астми), шкіри, введення лише незначно відрізняються від тих же центральної нервової системи, кишечнику, очей і показників, отриманих після перорального суглобів. Відповідно до цього запропоновані у введення діючої речовини. винаході фармацевтичні препарати можуть Приклад Б використовува тися в медицині й ветеринарії, 15 81910 16 наприклад, для лікування й профілактики хвороби. Запропоновані у винаході фармацевтичні наступних захворювань: гострих й хронічних препарати переважно використовувати для (насамперед запальних і викликаних алергенами) лікування псоріазу й атопічного дерматиту. захворювань дихальних шляхів різної етіології Відповідно до цього винахід стосується також (бронхіту, алергічного бронхіту, бронхіальної застосування рофлуміласту, солей рофлуміласту, астми, ХОЗЛ), дерматозів (насамперед N-оксиду рофлуміласту або його солей для проліферативного, запального й алергічного одержання фармацевтичного препарату для характеру), таких, наприклад, як псоріаз (лускатий місцевого нашкірного застосування, призначеного лишай), токсична й алергічна контактна екзема, для лікування захворювань шкіри, при яких атопічний дерматит, себорейна екзема, простий показане застосування інгібіторів PDE 4. Подібний лишай, сонячна еритема, свербіж в ділянці фармацевтичний препарат переважно статевих органів і заднього проходу, гніздова використовува ти для лікування дерматозів алопеція, гіпертрофічні рубці, дискоїдний червоний (насамперед проліферативного, запального й вовчак, фолікулярні й великі піодермії, ендогенні й алергічного характеру), таких, наприклад, як екзогенні вугри, рожеві вугри й інші псоріаз (лускатий лишай), токсична й алергічна проліферативні, запальні й алергічні нашкірні контактна екзема, атопічний дерматит, себорейна хвороби, захворювань, в основі яких лежить екзема, простий лишай, сонячна еритема, свербіж надлишкове вивільнення TNF-фактора й в ділянці статевих органів і заднього проходу, лейкотриєнів, наприклад захворювань артритного гніздова алопеція, гіпертрофічні рубці, дискоїдний типу (ревматоїдного артриту, ревматоїдного червоний вовчак, фолікулярні й великі піодермії, спондиліту, остеоартриту й інших артритних ендогенні й екзогенні вугри, рожеві вугри й інші станів), захворювань імунної системи (СНІДу, проліферативні, запальні й алергічні шкірні множинного склерозу), шоку різних типів хвороби. [септичного шоку, ендотоксинового бактеріальноДаний винахід стосується далі способу токсичного шоку, грамнегативного сепсису, лікування ссавців, включаючи людину, які синдрому токсичного шоку й РДСД страждають від одного з вищевказаних (респіраторного дистрес-синдрому дорослих)] і захворювань. Цей спосіб відрізняється тим, що в розлитих запалень в ділянці шлунково-кишкового організм пацієнта-ссавця, який страждає від тракту (хвороби Крона й виразковий коліт), відповідного захворювання, у терапевтично захворювань, в основі яких лежать алергічні ефективній й фармакологічно прийнятній кількості та/або хронічні аномальні імунологічні реакції в вводять фармацевтичну діючу речовину, яку ділянці верхніх дихальних шля хів (у фарингіальній вибрано із групи сполук, яка включає рофлуміласт, ділянці, ділянці носа) і суміжних ділянках (в ділянці солі рофлуміласту, N-оксид рофлуміласту і його навколоносових пазух, ділянці очей) і як приклад солі, і яку вводять в організм у складі яких можна назвати алергічний риніт/синусит, запропонованого у винаході фармацевтичного хронічний риніт/синусит, алергічний кон'юктивіт, препарату для місцевого застосування. кон'юктивіт, викликаний бактеріями, вірусами або Захворюваннями, для лікування яких переважно грибами, запальні стани після внутрішньоочної застосовувати запропонований у винаході спосіб, імплантації лінз, запалення зорового нерва є захворювання шкіри, зокрема дерматози (неврит зорового нерва), кератит, синдром "сухих (насамперед проліферативного, запального й очей" (сухий кератит), увеїт, гла укома, набряк алергічного характеру), такі, наприклад, як псоріаз сітківки, пігментний ретиніт, діабетична (лускатий лишай), токсична й алергічна контактна ретинопатія й поліпи носа, а також хвороб серця, екзема, атопічний дерматит, себорейна екзема, для лікування яких можуть використовуватися простий лишай, сонячна еритема, свербіж в інгібітори PDE й як приклад яких можна назвати ділянці статевих органів і заднього проходу, серцеву недостатність, або хвороб, для лікування гніздова алопеція, гіпертрофічні рубці, дискоїдний яких інгібітори PDE можуть використовуватися червоний вовчак, фолікулярні й великі піодермії, завдяки наявності в них розслаблюючої дії на ендогенні й екзогенні вугри, рожеві вугри й інші тканині і як приклад яких можна назвати проліферативні, запальні й алергічні шкірні еректильну дисфункцію або ниркову й сечовідну хвороби. Запропонований у винаході спосіб коліку, зв'язану із нирковими конкрементами, або ж відрізняється тим, що введення діючої речовини в захворювань ЦНС, таких, наприклад, як депресії організм полягає в її нашкірному застосуванні, або артеріосклеротичне недоумство. тобто в нанесенні запропонованих у винаході Запропоновані у винаході фармацевтичні фармацевтичних препаратів для місцевого препарати найбільш придатні для лікування застосування на шкіру або слизові оболонки. захворювань шкіри, зокрема дерматозів В іншому переважному варіанті у винаході (насамперед проліферативного, запального й пропонується спосіб лікування ссавців, включаючи алергічного характеру), таких, наприклад, як людину, які страждають від очної хвороби, при якій псоріаз (лускатий лишай), токсична й алергічна показане застосування інгібіторів PDE4. Подібна контактна екзема, атопічний дерматит, себорейна очна хвороба переважно вибрану із групи, яка екзема, простий лишай, сонячна еритема, свербіж включає алергічний кон'юктивіт, кон'юктивіт, в ділянці статевих органів і заднього проходу, викликаний бактеріями, вірусами або грибами, гніздова алопеція, гіпертрофічні рубці, дискоїдний запальні стани після внутрішньоочної імплантації червоний вовчак, фолікулярні й великі піодермії, лінз, запалення зорового нерва (неврит зорового ендогенні і екзогенні вугри, рожеві вугри й інші нерва), кератит, синдром "сухи х очей" (сухий проліферативні, запальні й алергічні нашкірні кератит), увеїт, гла укому, набряк сітківки, 17 81910 18 пігментний ретиніт і діабетичну ретинопатію. організм полягає в її нашкірному застосуванні, Очною хворобою, для лікування якої переважно тобто в нанесенні запропонованих у винаході застосовувати запропонований у винаході спосіб, фармацевтичних препаратів для місцевого є алергічний кон'юктивіт, кон'юктивіт, викликаний застосування на шкіру або слизові оболонки. бактеріями, вірусами або грибами, запальні стани Запропоновані у винаході лікарські форми після внутрішньоочної імплантації лінз або увеїт. містять фармацевтичну діючу речовину в дозі, яку Запропонований у винаході спосіб відрізняється звичайно застосовують для лікування того або тим, що введення діючої речовини в організм іншого конкретного захворювання. Дозування полягає в обробці ока запропонованим у винаході діючої речовини відповідає порядку величин, препаратом. традиційно прийнятому для інгібіторів PDE, при Хороша системна доступність, яка цьому добову дозу можна вводити в організм несподівано спостерігається при місцевому однією або декількома разовими дозами. застосуванні запропонованих у винаході Традиційні дозування діючої речовини описані, фармацевтичних препаратів, дозволяє додатково наприклад, в [WO 95/01338]. Добова доза діючої використовува ти їх для системного лікування й речовини при системній терапії (при пероральному тим самим для лікування всіх інших захворювань, застосуванні) у нормі становить від 0,001 до 3мг при яких показане застосування інгібіторів PDE 4, на кілограм ваги тіла. Переважні запропоновані у насамперед вищевказаних захворювань. винаході лікарські форми для місцевого Відповідно до цього винахід стосується також застосування містять рофлуміласт у разовій дозі, застосування рофлуміласту, солей рофлуміласту, що становить від 0,005 до 5мг, переважно від 0,01 N-оксиду рофлуміласту або його солей для до 2,5мг, найбільше переважно від 0,1 до 0,5мг. Як одержання фармацевтичного препарату для приклад запропонованих у винаході місцевого нашкірного застосування, призначеного фармацевтичних препаратів можна назвати для системного лікування захворювань, при яких лікарські форми, кожна з яких містить рофлуміласт показане застосування інгібіторів PDE 4. До у разовій дозі, що становить 0,01мг, 0,1мг, 0,125мг, подібних захворювань переважно належать гострі 0,25мг або 0,5мг. й хронічні (насамперед запальні й викликані алергенами) захворювання дихальних шляхів різної етіології (бронхіт, алергічний бронхіт, бронхіальна астма, ХОЗЛ), а також захворювання артритного типу (ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит й інші артритні стани). Запропоновані у винаході фармацевтичні препарати найбільш придатні, крім того, для застосування серед тих пацієнтів, які страждають від вищевказаних захворювань й у яких є проблеми із прийомом фармацевтичних препаратів, призначених для перорального застосування, наприклад у лежачих пацієнтів, у пацієнтів, які знаходяться у відділенні інтенсивної терапії, у пацієнтів з порушеннями ковтальної функції й у ді тей. Даний винахід стосується далі способу лікування ссавців, включаючи людину, які страждають від одного з вищевказаних захворювань. Цей спосіб відрізняється тим, що в організм пацієнта-ссавця, який страждає від відповідного захворювання, у терапевтично ефективній й фармакологічно прийнятній кількості вводять фармацевтичну діючу речовину, яку вибрано із групи сполук, яка включає рофлуміласт, солі рофлуміласту, N-оксид рофлуміласту і його солі, і яку вводять в організм у складі запропонованого у винаході фармацевтичного препарату для місцевого застосування. Захворюваннями, для лікування яких переважно застосовувати запропонований у винаході спосіб, є гострі й хронічні (насамперед запальні й викликані алергенами) захворювання дихальних шляхів різної етіології (бронхіт, алергічний бронхіт, бронхіальна астма, ХОЗЛ), а також захворювання артритного типу (ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит й інші артритні стани). Запропонований у винаході спосіб відрізняється тим, що введення діючої речовини в