Композиція (варіанти) і спосіб лікування мікробних і паразитних інфекцій у великої рогатої худоби і інших тварин

1. Композиція для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить (а) сполуку, що вибирають з групи, яка містить сполуку Формули І: F 2 (19) 1 3 82359 4 розчинник вибирають з групи, що містить N-метил2-піролідон, 2-піролідон і їх комбінації. 14. Композиція згідно з пунктом 10, яка містить другий розчинник. 15. Композиція згідно з пунктом 14, в якій другий розчинник вибирають з групи, яка містить воду, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, триацетин, диметилізосорбід, етанол, ізопропанол, гліцерин, 1,2-пропандіол, етери гліколю, бензиловий спирт і їх комбінації. 16. Композиція для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить: а) макролідний антибіотик, що вибирають з групи, яка містить Тілмікозин і Тулатроміцин; б) ендектоцидну сполуку, що має протипаразитну активність; і в) принаймні один носій. 17. Композиція згідно з пунктом 16, в якій ендектоцидною сполукою є авермектин, і де авермектин є сполукою, що вибирають з групи, яка містить Івер мектин, Дорамектин, Абамектин, Селамектин, Емамектин, Еприномектин, Моксидектин і Мілбеміцин. 18. Композиція згідно з пунктом 17, яка містить авермектин в кількості від приблизно 0,03% в/о до приблизно 20% в/о. 19. Композиція згідно з пунктом 16, в якій принаймні одним носієм є розчинник. 20. Композиція згідно з пунктом 19, яка містить розчинник в кількості від приблизно 15% в/о до приблизно 80% в/о. 21. Композиція згідно з пунктом 19, в якій розчинник вибирають з групи, яка містить піролідоновий розчинник, N,N-диметилацетамід, N,Nдиметилформамід, ДМСО, ацетон, гліцеринформаль, воду, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, триацетин, диметил-ізосорбід, етанол, ізопропанол, гліцерин, 1,2-пропандіол, етери гліколю, монотіогліцерин, бензиловий спирт і їх комбінації. Винахід стосується композицій і способів лікування бактеріальних інфекцій, паразитних інфекцій і зараження паразитами у тварин. Більш особливо, винахід стосується композиції, що містить антибіотик і засіб для знищення паразитів для використання при лікуванні бактеріальних інфекцій, паразитних інфекцій і зараження паразитами у тварин, таких як велика рогата худоба, вівці і свині. Всі посилання, що сюди включені, приводяться у всій своїй повноті як посилання. Площадки або загони для відгодівлі великої рогатої худоби зазвичай використовуються при відгодівлі телят в Сполучених Штатах, Канаді і інших регіонах світу. Коли велика рогата худоба прибуває в ці загони, їй зазвичай вводять засіб для знищення паразитів для того щоб винищити внутрішніх і зовнішніх паразитів, яких вони підхоплюють на пасовиськах заражених личинками глистів, де телята пасуться перед їх переведенням у загін. Знищення внутрішніх і зовнішніх паразитів в цей час руйнує паразитний цикл і попереджає їх розповсюдження до інших тварин в загоні як телят, так і інших тварин, оскільки виключається ймовірність одержання паразитів в загоні оскільки вони їдять їжу вільну від паразитів в стійлах або яслах. Без використання засобу для знищення паразитів, внутрішні і зовнішні паразити є одним з найбільш економічно-важливих негативних чинників, що впливає на поголів'я скота. Шкідливі глисти провокують виникнення змін від зменшення продуктивності тварин до їх смерті. Перша черга терапії при лікуванні паразитних глистів часто проводиться шляхом введення антипаразитної сполуки. Одним з класів цих сполук є авермектини. Родина авермектинових сполук є рядом дуже сильних антипаразитних агентів корисних проти широкого спектру ендопаразитів і ектопаразитів у ссавців. На додаток до ризику паразитного зараження і широкого розповсюдження інфекції серед великої рогатої худоби або інших тварин в загоні, змішування телят і іншого скота з різних джерел призводить до розвитку у телят і інших тварин патогенів до яких імунітет не розвинутий. Стрес від транспортування і зміна дієти ослаблює у телят і інших тварин імунні реакції. На додаток, погана погода восени, коли телята і інший скот зазвичай рухається з пасовиськ до загонів, також збільшує ризик захворювання. Разом, ці обставини призводять до збільшення випадків респіраторних захворювань у великої рогатої худоби або інших тварин, коли вони вперше прибувають до загону і потім. Стало звичним призначати протимікробні лікарські засоби телятам і іншим тваринам, що утримуються в загоні, негайно по прибутті в загін, для того щоб зменшити виникнення і складність респіраторного захворювання в загоні великої рогатої худоби і іншого скота. Без використання протимікробних агентів, респіраторне захворювання корів (РЗК) є однієї з основних причин економічних втрат при вирощуванні великої рогатої худоби у всьому світі. Надмірна смертність, зменшення набору ваги і вартість лікування і попередження лягають тяжким тягарем на цю галузь. Респіраторне захворювання корів (РЗК) зустрічається у великої рогатої худоби як молочної, так і м'ясної породи і є однією з головних причин економічних втрат у скотарстві в усьому світі. Ці економічні втрати, обумовлені надмірною смертністю, зниженням приростів ваги, а також витратами на лікування і попередження захворювань. РЗК часто згадується як "комплекс респіраторних захворювань великої рогатої худоби" завдяки багатофакторній етіології. Вартість втрат від гибелі обумовленої респіраторними захворюваннями відрізняється в світі. Втрати від гибелі в США за оцінками наближають 5 82359 ся до $1 мільярда щорічно. Втрати в різних Європейських країнах становлять від 75$ до 120$ мільйонів. Велика рогата худоба, що хворіє на клінічне або субклінічне РЗК не набирає у вазі або продукує менше молока порівняно із здоровими тваринами. Велика рогата худоба м'ясної породи, що хворіє на РЗК, набирає менше ваги, має знижену ефективність кормління і часто має більш низький сорт туші при забиванні. [Perino L.J., Аріеу М., Bovine Resparatory Disease, in Current Veterinary Therapy 4 (Food Animal Practice), 4th ed. 446-455 (Howard J.L., Smith R.Α., eds., 1999)]. Безпосередня кореляція між легеневими ураженнями, що спостерігаються при забої, і зменшенні ваги, що досягається, була встановлена у великої рогатої худоби з субклінічними інфекціями. [Whittem Τ.Ε. et al., J. Am. Vet. Med. Assoc, 209:814-818(1996)]. На додаток до виробничих витрат обумовлених смертністю і захворюваннями, значні витратами пов'язані з лікуванням РЗК завдяки вартості різних терапевтичних агентів і зусиль необхідних для введення цих агентів, разом з додатковими витратами на відокремлення і обстеження цих тварин. Патогенез РЗК, як припускають, є наслідком взаємодії факторів оточуючого середовища і фізіологічних навантажень з інфекційними агентами. Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida і Haemophilus somnus розглядаються як частина нормальної флори верхньої частини респіраторного тракту великої рогатої худоби. Коли фактори оточуючого середовища і фізіологічні навантаження зменшують природну стійкість і інгібують механізми захисту легенів, ці організми розмножуються і колонізують нижню частину респіраторного тракту. Крім того, різні віруси великої рогатої худоби, такі як вірус інфекційного ринотрахеїту корів (IBRV), вірус інфекційної діареї корів (BVD V), синцитіальний респіраторний вірус корів (BRSV) і вірус парагрипу З (РІ-3) відомі, як такі, що проявляють імуносупресивну дію на легені. Аналогічно, респіраторне захворювання свиней (РЗС) також має багатофункціональну етіологію. Бактеріальні інфекції викликані P. multocida, Η. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis і Mycoplasma sp. можуть призводити до респіраторного захворювання у свиней, і таким чином обумовлювати значні економічні втрати. Стреси, такі як скупчення, змішування і рухи свиней ι короткочасні вірусні інфекції можуть сприяти інтенсифікації захворювання. З роками протимікробна терапія підтримує терапію РЗК. На сьогодні доступна велика кількість ефективних протимікробних агентів для лікування РЗК. НУФЛОР, рецептура для ін'єктування антибіотику широкого спектру дії флорфеніколу, є одним з ведучих антибіотиків глобального масштабу. її призначають для лікування і контролювання РЗК обумовленого М. haemolytica, P. multocida і Η. Somnus, також як і для попередження респіраторного захворювання у великої рогатої худоби з високим ризиком розвитку РЗК обумовленого цими бактеріями. НУФЛОР також призначають для лікування інтердиджитальної флегмони корів (гноїння 6 копит, гострого інтердиджитального некробацильозу, інфекційного пододерматиту) викликаного Fusobacterium necrophorum і Bacteroides melaninogenicus. НУФЛОР можна вводити підшкірно, також як і внутрішньом'язово. Згадані вище продукти зазвичай вводяться у вигляді рецептури з одним активним агентом у формі ін'єкції, рецептури для поливання або рецептури для перорального введення. Коли рецептура є ін'єктуємою, існують деякі міркування, щодо використовуваної кількості. Багатократне ін'єктування в тому ж самому або різних місцях може призводити до локального запалення і подразнення. Крім того, суб'єкт для лікування часто повинен бути виловлений і зв'язаний, що збільшує тр удовитрати необхідні для введення медикаменту. Таким чином, корисним буде використання рецептури, що поєднує антибіотик в комбінації з протипаразитним агентом для одержання медикаменту, що вирішував би згадані вище проблеми. Відповідно, існує потреба в зручному введенні стабільних композиції, що могли б контролювати і попереджувати інфекції пов'язані з респіраторним захворюванням корів і інших інфекційних захворювань, також як і контролювали і попереджали паразитні інфекції. Представлений винахід забезпечує удосконалені композиції і способи для лікування респіраторного захворювання, паразитної інфекції, зараження паразитами, бактеріальної інфекції і інших інфекцій великої рогатої худоби і інши х тварин. Відповідно, описується композиція для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить а) сполуку, що вибирають з групи, яка містить сполуку Формули І: в якій R є членом, що вибирають з групи, яка містить метил або етил або його галогеноване похідне, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1дейтероетил, 1,2-дигалоген-1-дейтероетил, азидометил і метилсульфонілметил; кожен з X і X' є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить NO2, SO2R1, SOR1 , SR1 SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1 COR1 OR1, R1, CN, галоген, водень, феніл і феніл заміщений галогеном, NO2, R1, PO 2R1, CONHR1, NHR1 NR1, CONR1R2, OCOR1 або OR1, де кожен з R1 і R2 ε членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, тбутил, ізобутил і феніл; і Ζ є водень або ацильна група вуглеводневокарбонової кислоти, що має до 16 атомів вуглецю, або ацильна групи аміновуглеводневокарбонової кислоти, що має до 12 атомів вуглецю; і фармацевтично прийнятні солі згаданих ацильних груп; 7 82359 б) ендектоцидну сполуку, що має протипаразитну активність; і в) носій. Також описується композиція для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить: а) макролідний антибіотик, що вибирають з групи, яка містить Тілмікозин і Тулатроміцин; б) ендектоцидну сполуку, що має протипаразитну активність; ι в) носій. Також описується композиція для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить: а) цефалоспорин, що вибирають з групи, яка містить Цефтіофур і Цефхіном; б) ендектоцидну сполуку, що має протипаразитну активність; і в) носій. Також описується композиція для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить: а) фторхінолоновий антибіотик, що вибирають з групи, яка містить Енрофлоксацин, Данофлоксацин і Марбофлоксацин; б) ендектоцидну сполуку, що має протипаразитну активність; і в) носій. Також описуються способи використання рецептур представленого винаходу для лікування бактеріальних і паразитних інфекцій. Винахід забезпечує нові композиції для лікування інфекційних захворювань, таких респіраторне захворювання корів у великої рогатої худоби, також як і паразитних інфекцій і зараження паразитами. Ці композиції є рецептурами, що містять протипаразитну сполуку, переважно авермектин, у комбінації з деякими антибактеріальними лікарськими засобами, такими як, наприклад, Флорфенікол, Тілмікозин, Тулатроміцин, Цефтіофур, Цефхіном, Енрофлоксацин, Марбофлоксацин або Данофлоксацин. Наступні терміни повинні розумітись як такі, що відомі спеціалісту в цій галузі. "Ацил" означає Н-С(О)-, алкіл-С(О)-, алкеніл-С(О)-, алкініл-С(О)-, циклоалкіл-С(О)-, циклоалкеніл-С(О)- або циклоалкініл-С(О)-, де різні групи є такими як було описано раніше. З'єднання з основним замісником здійснюється через карбоніл. Переважні ацили містять нижчий алкіл. Необмежуючими прикладами придатних ацильних груп є форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл і циклогексаноїл. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу гр упу, яка може бути розгалуженою або нерозгалуженою, що містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю в ланцюзі. Переважні алкільні групи містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Більш переважні алкільні групи містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі. Розгалужений означає, що одна або більша кількість нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, є приєднаними до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає групу, що містить від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. Термін "заміщений алкіл" означає, що алкільна група може бути заміщеною одним або більшою кількістю замісників, які можуть бути однаковими або різними. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 6 до 8 приблизно 14 атомів вуглецю, переважно від приблизно 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. Арильна група може бути необов'язково заміщена одним або більшою кількістю "замісників кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними, і є такими як визначено тут. "Алкокси" означає алкіл-О-групу, в якій алкільна група є такою як описано раніше. Необмежуючими прикладами придатних алкоксигруп є метокси, етокси, ізопропокси і н-бутокси. З'єднання з основним замісником здійснюється через етерний кисень. "Азидо" стосується N3 групи. "Гало" і "галогено" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважним є фтор, хлор або бром, і більш переважним є фтор і хлор. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважним є фтор, хлор або бром, і більш переважним є фтор і хлор. "Галоалкіл" і "галогеналкіл" означає алкільну груп у, як визначено вище, де один або більша кількість атомів водню на алкілі є заміненою галогеном визначеним вище. "Замісник кільцевої системи" означає замісник приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, замінює доступний водень на кільцевій системі. Замісники кільцевої системи можуть бути однаковими або різними. Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення специфічними групами, радикалами або замісниками. Як тут використовується, термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що містить специфічні інгредієнти в специфічних кількостях, також як і будь-який продукт одержуваний безпосереднім або небезпосереднім комбінуванням певних інгредієнтів в певних кількостях. "Ефективна кількість" є дозою необхідною для полегшення конкретних симптомів інфекції або захворювання або для захисту тварини від інфекцій, зараження або хвороб. Як тут використовується, термін "корова" стосується тварин виду Bos, таких як велика рогата худоба. Термін "пусторогі жуйні тварини" стосується тварин з родини Bovidae, яка включає копитних, пусторогих жуйних, таких як велика рогата худоба, вівці, кози, буйволи, рогата худоба і т.і.. Як тут використовується, термін "свині" стосується тварин родини Suidae, яка включає свиней, хряків, бородовочників і т.і. Фторвмісні аналоги хлорамфеніколових і тіамфеніколових антибіотиків проявляють антибіотичну активність, до організмів чутливих до хлорамфеніколу і тіамфеніколову, так і стійких до згаданих антибіотиків. Дивіться [Schafer, Т. W. et al.."Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," in CURRENT CHEMOTHERAPY ANDINFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11 th ICC AND THE 19th ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446.] Приклади таких сполук і способи їх одержання описуються і заявляються в [патенті US 9 82359 №4,235,892]. Медики стають все більше зацікавленими у перенесенні бактеріальної стійкості на людей, коли антибіотики, що використовуються при лікуванні людей, вводяться великій рогатій худобі. Оскільки антибіотики хлорамфеніколової групи зараз рідко використовуються для лікування людей, їх похідні є особливо прийнятними для ветеринарного використання. Особливий інтерес викликають 3-фтор, 3-деоксипохідні. Композиції представленого винаходу містять протипаразитну сполуку, переважно авермектин, і, принаймні, один антибіотик Формули І: в якій R є членом, що вибирають з групи, яка містить метил або етил або його галогеноване похідне, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1дейтероетил, 1,2-дигалоген-1-дейтероетил, азидометил і метилсульфонілметил; кожен з X і X' є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить NO2, SO2Ri, SOR 1 SR1, SONH2, SO2NH2 SONHR1, SO2NHR1, COR1 OR1, R1, CN, галоген, водень, феніл і феніл заміщений галогеном, NO2, R1 PO2R1, CONHR1, NHR1 NR1R2, CONR1, OCOR1 або OR1, де кожен з R1 і R2 є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, т-бутил, ізобутил і феніл; і Ζ є водень або ацильна група вуглеводневокарбонової кислоти (переважно, вуглеводневодикарбонової кислоти), що має до 16 атомів вуглецю або ацильна групи аміновуглеводневокарбонової кислоти, що має до 12 атомів вуглецю; і фармацевтично прийнятні солі згаданих ацильних груп. Під галогенованими групами розуміють для замісника R у Формулі І моно-, ди- і три-фтор, моно-, ди- і три-хлор-, моно- і ди-бром-, і йодметильні групи, також як і моно- і ди-фтор-, моно- і ди-хлор-, моно- і ди-бром-, і йод-етильні групи, де галогенові замісники переважно розташовані на альфа вуглеці по відношенню до карбонільної групи. Також включеними є змішані дигалогеналкільні групи, в яких галогени переважно зв'язані з альфавуглецем карбонільних груп, наприклад, груп, таких як фторхлор-, фторбром- і хлорбром-метил і етил, також як тригалоген-метильні групи, такі як дихлорфтор- і ди фтор хлорметил. Також включеними в сполуки Формули І є естерні похідні, наприклад, 1вуглеводневікарбоксилати Формули І, де Ζ є ацильною групою вуглеводневокарбонової кислоти, що має до 16 атомів вуглецю, що може бути насиченою, ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою, аліфатичною, циклічною, циклічноаліфатичною, ароматичною, арил-аліфатичною або алкіл-ароматичною і може бути заміщеною гідрокси, алкокси, що містить від 1 до 5 атомів вуг 10 лецю, карбоксилом, NO2, NHR1 NR1R2, SR1 SOR1 або галогеном, де R1 і R2 є такими як визначено вище. Іншими антибактеріально активними похідними естерів Формули І є сполуки, в яких Ζ є ацильною групою амінокислоти, що містить до 12 атомів вуглецю, що може бути насиченою, ненасиченою, нерозгалуженою, розгалуженою або циклічною, що може містити ароматичну груп у і що може бути заміщеною гідроксигрупами. Переважними похідними естерів є сполуки, що є похідними диосновних вуглеводневих карбоксилатів, наприклад, естери 1-сукцинату і 1пальмітату, які забезпечують водорозчинність фармацевтично прийнятним катіонним солям, наприклад, натрієвим або калієвим солям, також як і солям з аміном, наприклад, триметиламіном. Також переважними є похідні естерів амінокислот, які забезпечують водорозчинність фармацевтично прийнятним кислотно-адитивним солям з мінеральними або органічними кислотами, наприклад, хлорводневою або сірчаною кислотою, або бурштиновою кислотою. Як тут використовується, термін "фармацевтично прийнятні солі", таким чином включає солі, в яких кислотний водень в диосновному естері вуглеводневого карбоксилату цього винаходу замінений катіоном (наприклад, D-(трео)-1-п-нітрофеніл2-дихлорацетамідо-3-фтор-1-пропілгемісукцинат натрію), також як і солі, в яких кислотний водень утворює кислотно-адитивну сіль з аміном (наприклад, D-(трео)-1-п-нітрофеніл-2-дихлорацетамідо3-фтор-1-пропілгемісукцинат N-триметиламіну). Також включені кислотно-адитивні солі одержані з мінеральних або органічних кислот і аміну амінокислотних естерів сполук Формули І (наприклад, D-(трео)-1-п-нітрофеніл-2-дихлорацетамідо-3фтор-1 -пропілгліцинату гідрохлорид). Фармацевтично прийнятними катіонними солями диосновних вуглевоводневокарбоксилатних естерів Формули І є солі лужних і лужноземельних металів (наприклад, натрію, калію, кальцію, алюмінію) і солі з аміном, таким як триалкіламіни, прокаїн, дибензиламін, N-бензил-бета-фенетиламін, Ν,Ν1-дибензилетилендіамін, N-(нижчий)алкілпіперидини (наприклад, N-етилпіперидин) і Νметилглюкамін. Переважно, R є галогенованим похідним метилу або етилу, Ζ є водень, X є феніл, СOR1 або SO2R1, R1 є метил, і X' є водень. Більш переважно, R є СНСІ2 або CHF2. Проліки і сольвати сполук винаходу також тут оррозглядаються. Термін "про лікарська форма", як тут використовується, означає сполуку, що є попередником лікарські форми, і яка після введення суб'єктові зазнає хімічного перетворення під дією метаболічних або хімічних процесів даючи сполуку формули І або її сіль і/або сольват. Огляд проліків приводиться в [Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press], обидві з яких включені сюди як посилання. 11 82359 "Сольват" означає фізичний асоціат сполуки цього винаходу з однією або більше молекулами розчинника. Цей фізичний асоціат включає змінну ступінь іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневе зв'язування. В деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад коли один або більше молекул розчинника є включеними в кристалічну гратку кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює і фазу розчину ι сольвати, що виділяються. Не обмежуючими прикладами придатних сольватів є етаноляти, метаноляти і їм подібні. "Гідрат" є сольватом, в якому молекулою розчинника є Н2О. Переважним антибіотиком є Флорфенікол, також відомий як (D-(Tpeo)-i-nметилсульфонілфеніл-2-дихлорацетамідо-3-фтор1 -пропанол). Іншим переважним антибіотиком є D-(Tpeo)-1 -п-метилсульфонілфеніл-2дифторацетамідо-3-фтор-1 -пропанол. Іншим переважним антибіотиком є Тіамфенікол. Способи одержання цих переважних антибіотиків і проміжних сполук корисних при їх одержанні описуються в [патентах US 4,311,857; 4,582,918; 4,973,750; 4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832 і 5,663,361]. Коли антибіотиком є Флорфенікол, концентрація Флорфеніколу типово складає від приблизно 10% до приблизно 50% в/о, з переважним рівнем від приблизно 20% до приблизно 40% в/о, навіть більш переважним є, принаймні, приблизно 30% в/о. Іншим переважним антибіотиком є Тілмікозин. Тілмікозин є макролідним антибіотиком, що має хімічну назву 20-дигідро-20-деокси-20-(цис-3,5диметилпіперидин-1-іл)десмікозин і який згадується в [патенті US 4,820,695]. Також описується в [патенті US 4,820,695] водна рецептура для ін'єктування, що містить 50% (об'ємних) пропіленгілколю, 4% (об'ємних) бензилового спирту і 50 500мг/мл активного інгредієнту. Тілмікозин може бути присутній як основа або як фосфат. Тілмікозин є корисним при лікуванні респіраторних інфекцій, особливо інфекцій Pasteurella haemolytica у великої рогатої худоби, коли вводиться за допомогою ін'єкції більше 4 днів лікування. Відповідно, Тілмікозин може бути використаний при лікуванні, наприклад, пневмонії у новонароджених телят і респіраторного захворювання великої рогатої худоби. Коли Тілмікозин присутній, його вміст становить від приблизно 1% до приблизно 50%, переважно від 10% до приблизно 50%, переважно 30%. Іншим придатним антибіотик для використання в представленому винаході є Тулатроміцин. Тулатроміцин має наступну хімічну формулу: 12 Тула троміцин може ідентифікуватись як іОкса-a-азациклопентадекан-15-он, 13-[[2,6дідеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропіламіно)метил]-a-Lрібогексопіранозил]окси]-2-етил3,4,10-тридеокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламіно)-b-D-ксилогексопіранозил]окси]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). Тулатроміцин може бути одержаний згідно з методиками приведеними в [публікації US 2003/0064939 А1], яка включена як посилання у всій своїй повноті. Тулатроміцин може бути представлений у вигляді дозованих форм для ін'єктування з рівнями концентрації в інтервалі від приблизно 5,0% до приблизно 70% вагових. Також переважними антибіотиками для використання в представленому винаході є цефалоспорини, такі як, наприклад, Цефтіофур, Цефхіном і т.і. Концетрація цефалоспорину в рецептурі представленого винаходу може змінюватись від приблизно 1мг/мл до 500мг/мл. Також переважними антибіотиками є фторхінолони, такі як, наприклад, Енрофлоксацин, Данофлоксацин, Дифлоксацин, Орбіфлоксацин і Марбофлоксацин. У випадку Енрофлоксацину, він може бути введений в концентрації приблизно 100мг/мл. Данофлоксацин може бути присутній в концентрації приблизно 180мг/мл. Іншими переважними макролідними антибіотиками є сполуки з класу кетолідів, або, більш особливо, азаліди. Такі сполуки описуються в, наприклад, [патентах US 6,514,945, 6,472,371, 6,270,768, 6,437,151 і 6,271,255, права на які передані Pfizer, і патентах US 6,239,112, 5,958,888, права на які передані МегіаІ, і патентах US 6,339,063 і 6,054,434], права на які передані Merck & Co., всі з яких включені як посилання у всій своїй повноті. Іншими антибіотиками можуть бути тетрацикліни, особливо Хлортетрациклін і Окситетрациклін. Іншими антибіотиками можуть бути β-лактами, такі як пеніциліни, наприклад, Пеніцилін, Ампіцилін, Амоксицилін або комбінація Амоксициліну з Клавулановою кислотою або іншим інгібіторами беталактамази. Крім того, представлений винахід може включати композицію для лікування мікробної ι паразитної інфекції у тварини, що містить: а) окситетрациклін; б) ендектоцидну сполуку, що має протипаразитну активність, таку як Івермектин, Дорамектин, Абамектин, Селамектин, Емамектин, Еприномектин, Моксидектин і Мілбеміцин; і в) принаймні один носій. Протипаразитні сполуки корисні з межах представленого винаходу переважно включають клас авермектинових сполук. Як вказано вище, родина авермектинових сполук є рядом дуже сильних протипаразитних агентів відомих завдяки своїй користі проти широкого спектру ендопаразитів і ектопаразитів у ссавців. Композиції представленого винаходу корисні проти внутрішніх паразитних інфекції і зовнішнього зараження паразитами. Переважною сполукою для використання в межах представленого винаходу є Івермектин. Івермектин є напівсинтетичним похідним авермектину і зазвичай одержується як суміш, принаймні, 13 82359 80% 22,23-дигідроавермектину В1а і менше ніж 20% 22,23-дигідроавермектину В1Ь. Івермектин описується в [патенті US 4,199,569], який включений сюди як посилання. Івермектин використовується як протипаразитний агент для лікування різних паразитів тварин і паразитних захворювань починаючи с середини 1980 років. Абамектин є авермектином, що описується в [патенті US 4,310,519], який включений сюди як посилання, як авермектин В1а/В1b. Абамектин містить, принаймні, 80% авермектину В1а і не більше ніж 20% авермектину В1b. Іншим переважним авермектином є Дорамектин також відомий як 25-циклогексил-авермектин В^ Структура і одержання Дорамектину описуються в [патенті US 5,089,480], який включений сюди як посилання. Іншим переважним авермектином є Моксидектин. Моксидектин, також відомий як LL-F28249 альфа з [патенту US 4,916,154], який включений сюди як посилання. Іншим переважним авермектином є Селамектин. Селамектин є 25-циклогексил-25-де(1метилпропіл)-5-деокси-22,23-дигідро-5(гідроксиіміно)авермектин В^ моносахаридом. Мілбеміцин або В41 є речовиною, яку виділили з ферментаційного бульйону Мілбеміцину, що продукується штамом Streptomyces. Мікроорганізм, умови ферментування і виділення більш повно описуються в [патенті US 3,950,360 і патенті US 3,984,564]. Емамектин (4"-деокси-4"епіметиламіноавермектин В-і), який можна одержати як описується в [патенті US 5,288,710 або 5,399,717], є сумішшю дво х гомологів, 4"-деокси4"-епіметиламіноавермектину В1а і 4"-деокси-4"епі-метиламіноавермектину В1b. Переважно, використовується сіль Емамектину. Необмежуючими прикладами солей Емамектину, які можуть бути використані в представленому винаході є солі, що описуються в [патенті US 5,288,710], наприклад, солі, що є похідними бензойної кислоти, заміщеної бензойної кислоти, бензолсульфонової кислоти, лимонної кислоти, фосфорної кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти і їм подібні. Більш переважно, сіллю Емамектину, що використовується в представленому винаході, є бензоат Емамектину. Еприномектин має хімічну назву-4"-епіацетиламіно-4"-деоксиавермектин Вь Еприномектин був спеціально розроблений для використання для всіх класів великої рогатої худоби і вікових груп. Спочатку авермектин показав широкий спектр активності проти і ендо-, і екто-паразитів, і в той же час спостерігались мінімальні залишкові рівні в м'ясі і молоці. Додатковою перевагою була висока активність, коли він наносився місцево. Композиції представленого винаходу також можуть включати флукіцид. Придатними флукіцидами є, наприклад, Триклабендазол, Фенбендазол, Албендазол, Клорсулон і Оксибендазол. Зрозуміло, що приведені вище комбінації також можуть включати комбінації антибіотиків, протипаразитних і антитрематодних сполук. Рецептури представленого винаходу можуть бути введені за допомогою ін'єкції. На додаток до 14 більшої зручності і легкості у випадку комбінованої рецептури, зрозуміло, що підшкірне введення один раз на добу комбінованого продукту у відповідності з представленим винаходом буде промотувати людську опіку над тваринами через зменшення кількості ін'єктувань необхідних для лікування тварин. Через зменшення кількості ін'єктувань, вартість тр удовитрат також може значно зменшуватись. Альтернативно, рецептури представленого винаходу можуть бути введені як розчин для обливання. В іншому втіленні, рецептури представленого винаходу можуть бути введенні, наприклад, перорально, так як кормові добавки або паста, парентерально, наприклад, внутрішньовенно. Частину рецептур представленого винаходу, що залишилась, складає фармацевтично прийнятний носій, що містить, принаймні, один розчинник. Фармацевтично прийнятний носій складає від приблизно 15% до приблизно 80% рецептури. Флорфенікол зазвичай розчиняється в апротонних полярних розчинниках, таких як піролідоновий розчинник, або Ν,Ν-диметилацетамід, Ν,Νдиметилформамід, ДМСО, ацетон або гліцеринформаль. Переважними піролідоновими розчинниками є М-метил-2-піролідон і 2-піролідон. Відповідно, такий апротонний полярний розчинник (або комбінація таких розчинників) є переважним для використання в рецептурах представленого винаходу, що містять флорфенікол або подібні антибіотики. Переважно такий розчинник присутній в кількості від приблизно 5% до приблизно 80ваг.% рецептури. Більш переважно, такий розчинник присутній в кількості від приблизно 10% до приблизно 35% рецептури. Інші фармацевтично прийнятні розчинники можуть бути присутні в рецептура х представленого винаходу. Придатними розчинниками є вода, етанол, ізопропанол, 1,2-пропандіол, гліцерин, бензиловий спирт, диметилізосорбід, триацетин, гліколеві етери, пропіленгліколь і поліетиленгліколь (ПЕГ). Особливо переважними розчинниками є ПЕГ, що має середню молекулярну вагу від приблизно 200 до приблизно 400, триацетин, диметилізосорбід, етанол і вода, і їх комбінації. Ці розчинники можуть складати від 0% до приблизно 75% рецептури. Переважно вони складають від приблизно 15% до приблизно 60%. Більш переважно вони складають від приблизно 40% до приблизно 55% рецептури. Додавання одного або більшої кількості таких додаткових розчинників може бути бажаним для зменшення в'язкості рецептури для забезпечення продукту придатного для впорскування через шприць. Прикладами розчинників особливо корисних для регулювання в'язкості рецептур представленого винаходу є вода, етанол, ізопропанол, пропіленгліколь, диметилізосорбід ι триацетин, і їх комбінації. При бажанні до представленої композиції можуть бути додані інші інертні інгредієнти. Такими інгредієнтами є консерванти, хелатуючі агенти, антиоксиданти і стабілізатори. Прикладами консервантів є метилп-пдроксибензоат (метилпарабен) і пропіл п-гідроксибензоат (пропілпарабен). При 15 82359 кладами хелатуючи х агентів є едетеат натрію. Прикладами антиоксидантів є бутильований гідроксианізол і монотіогліцерин натрію. Для того щоб одержати композицію представленого винаходу, розчинник(и) або частину розчиннику(ів), додають до посудини для змішування, після чого додають екціпієнти, що залишились, і активні речовини. Суміш перемішують до розчинення всіх твердих речовин. Розчинником, що залишився, доводять композицію до кінцевого об'єму, якщо це необхідно. Добавки, такі як ті що приведені вище, також можна внести в посудину і змішати з рецептурою (порядок додавання не є критичним). Коли антибіотиком є Флорфенікол, композиції згідно з представленим винаходом зазвичай вводять великій рогатій худобі в кількості від приблизно 1мг до приблизно 100мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла. Переважно композиції представленого винаходу будуть вводитись великій рогатій худобі в кількості від приблизно 20мг до приблизно 50мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла. Більш переважно, доза буде від приблизно 40мг/кг антибактеріального агенту. Композиції згідно з представленим винаходом будуть зазвичай вводитись свині в дозі від 15мг до приблизно 100мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла. Переважно, композиції представленого винаходу будуть вводитись свині в дозі від приблизно 20мг до приблизно 50мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла. Переважно, коли антибіотиком є тілмікозин, доза Тілмікозину буде від приблизно 10 міліграм/кілограм. Тулатроміцин найбільш бажано вводити в дозах в інтервалі від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла на день (мг/кг/день) до приблизно 200мг/кг/день в одиничній або розподілених дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), і більш переважно 1,25, 2,5 або 5мг/кг як одинична доза, хоча варіації будуть мати місце в залежності від виду, ваги і стану суб'єкта, що лікується. Переважно, для пдрохлориду Цефтіофуру, концентрація становить приблизно 50мг/мл. Його можна вводити як 1-2,2мг/кг ваги тіла за допомогою внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, з 24-годинними інтервалами на протязі 3-5 днів. Для однодозового лікування, Енрофлоксацин може бути введений в кількості 7,5-12,5 міліграм Енрофлоксацину на кілограм ваги тіла. Для багатоденного лікування, він може бути введений в кількості 2,5-5,0 міліграм на кілограм ваги тіла і вводитись підшкірно один раз на день протягом 35 днів. У випадку Данофлоксацину, він може вводитись в концентрації приблизно 180мг/мл в дозі 6мг/кг ваги тіла у вигляді одиничної або декількох доз. Для великої рогатої худоби, вводять 10 міліграм на 50 кілограм ендектоцидів. їх використовують у великої рогатої худоби для лікування і контролювання гастроінтестинальних нематод (дорослих і личинок четвертої стадії) (Haemonchus placet, Ostertagia ostertagi (включаючи інгібування личинок) О. lyrata, Trichostrongylus ахеі, Т. colubriformis, Cooperia oncophora, С. punctata, С. pectinata, Oesophagostomum radiatum, Nematodirus 16 helvetianus (тільки дорослі), N. spathiger (тільки дорослі), Bunostomum phlebotomum); легеневих глистів (дорослих і личинок четвертої стадії) (Dictyocaulus viviparus); червів (першої, другої і третьої стадії) (Hypoderma bovis, H. lineatum); вошей (Linognathus vituli, Haematopinus eurystemus, Solenopotes capillatus); кліщів (Psoroptes ovis (syn. P. communis var. bovis), Sarcoptes scabiei var. bovis). Вони також використовуються для контролювання інфекцій D. viparus протягом 28 після лікування і О. ostertagi протягом 21 днів після лікування, і Н. ріасеі, Т. ахеі, С punctata, C. oncophora, i Oesophagostomum radiatum протягом 14 днів після лікування. Коли Дорамектин використовують для великої рогатої худоби, вводять 200 мікрограм на кілограм (10 міліграм на 110 фунтів) як одну підшкірну або внутрішньом'язову ін'єкцію. Дорамектин призначають при лікуванні ι контролюванні гастроінтестинальних кругли х глистів, легеневих глистів, окулярних глистів, червів, вошей, що ссуть, і коростяних кліщів. Для контролювання інфекцій і для захисту від повторного інфікування Cooperia oncophora і Haemonchus ріасеі протягом 14 днів, Ostertagia ostertagi протягом 21 днів і С punctata, Oesophagostomum radiatum i Dictyocaulus viviparus протягом 28 днів після лікування. Для свиней, вводять 300 мікрограм на кілограм (10 міліграм на 75 фунтів як одну внутрішньом'язову ін'єкцію. Призначають для лікування і контролювання гастроінтестинальних круглих глистів, легеневих глистів, ниркових глистів, вошей, що ссуть, і коростяних кліщів. Інші дози для інших протигельмінтних сполук можуть бути встановлені середнім спеціалістом в цій галузі. Композиції можна вводити один раз на день або у вигляді розподілених доз. Часто буде достатньо однієї дози для лікування інфекції. В деяких випадках другу дозу вводять через .48 годин після введення першої дози і цього буде достатньо для лікування тварини. Точна доза буде залежати від стану і складності інфекції, сприйняття композиції інфікованим організмом і індивідуальних характеристик тварини, що лікується, що буде зрозуміло для середнього спеціаліста в цій галузі. Композиції згідно з представленим винаходом є особливо корисними для великої рогатої худоби і інших жуйних тварин, свиней і інших великих ссавців. На додаток до лікування респіраторного захворювання корів, композиції цього винаходу також придатні для лікування інфекційних захворювань пов'язаних з запаленням, таких як респіраторне захворювання свиней, гноїння копит, гострий мастит, рожеві очі (інфекції кератокон'юнктиви), гостра пневмонія, метрит і ентерит. Режим дозування для лікування таких захворювань буде таким як описано вище. Рожеві очі є гострим інфекційним захворюванням великої рогатої худоби, овець і інших тварин, що характеризується запаленням тканини очей, супроводжується назальними виділеннями, сльозотечею і вільними окулярними виділеннями. Уражені тварини можуть зазнавати значного дискомфорту, що призводить до падіння продукування 17 82359 молока; у надзвичайних випадках зустрічається постійна сліпота. Захворювання, яке викликається Moraxella bovis у великої рогатої худоби, є широко розповсюдженим, особливо серед велико рогатої худоби на пасовиськах і загонах для відгодівлі худоби, і є найбільш економічно важливим у розведенні великої рогатої худоби. Гноїння копит (інтердиджитальна флегмона) є гострою інфекцією інтердиджитального місця, що зустрічається по всьому світу у великої рогатої худоби м'ясної і молочної порід. Fusobacterium necrophorum є основною причиною гноїння копит, хоча інші організми, включаючи Bacteroides melaninogenicus, можуть бути втягнуті. Основними симптомами є біль, тяжка хромота, лихоманка, анорексія і зменшення продукування молока. Донедавна, гноїння копит лікувалось за допомогою антибіотиків; рекомендоване лікування може включати лікування до п'яти днів. Застосування рецептур представленого винаходу для лікування гноїння копит повинно покращувати існуючі способи лікування, оскільки буде забезпечувати доказану ефективність флорфеніколу. Композиції представленого винаходу також є корисними для попередження цих захворювань у тварин з високим ризиком розвитку цих захворювань. Наприклад, заявлені композиції можуть вводитись великій рогатій худобі з високим ризиком розвитку респіраторного захворювання корів в тих же самих дозах, що рекомендовані для лікування респіраторного захворювання корів. Винахід більш особливо описується в наступних необмежуючих прикладах. Приклад 1 Рецептуру в межах представленого винаходу одержували згідно з методиками звичними в цій галузі. Рецептура, що містить наступні концентрації інгредієнтів, показана в приведеній далі таблиці. Інгредієнт Флорфенікол Івермектин 2-Піролідон Концентрація (мг/мл) 300 1,5 300 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 18 ВНТ Триацетин 1 скільки необхідно Рецептура демонструє прийнятну стабільність, коли піддається температурі циклізації і дослідженню за допомогою високоефективної рідинної хроматографії, як показано в таблиці нижче. Температура 50 °С 70 °С % втрати % втрати іверфлорфені- мектину (відносПропускання колу (відно- но до заморосно до зраз- женого до 10°С ка при КТ) зразка) 2,25 мі1,48 сяці 9 днів 0,74 Приклад 2 Рецептуру одержану згідно з Прикладом 1 вводили тваринам. Наступне дослідження проводили використовуючи рецептуру одержану у відповідності з Прикладом 1. 10 телятам вводили або рецептур у Прикладу 1 як окрему підшкірну ін'єкцію Флорфеніколу з дозою 40мг/кг і Івермектину з дозою 0,2мг/кг во телятам вводили тільки Івермектин в дозі 0,2мг/кг. Визначали середнє значення концентрації в сироватці. Рецептур у Прикладу 1 також порівнювали з раніше одержаними даними після введення комерційно доступних рецептур Флорфеніколу як окремого активного агенту. Рецептури Прикладу 1 забезпечують прийнятні середні рівні в сироватці після введення дози як і ті, що одержуються при введенні комерційно доступних рецептур, що містять або Флорфенікол, або Івермектин як окремі активні агенти. Хоча деякі представлені переважні втілення винаходу тут описані, спеціалісту в цій галузі, до якої належить цей винахід, повинно бути зрозуміло, що варіації і модифікації описаних втілень можуть бути зроблені без відходу від духу і рамок винаходу. Відповідно, зрозуміло, що винахід обмежується тільки об'ємом пунктів формули,що додається, і використовуваними правилами законодавства. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601