Фармацевтична композиція для інтраназального введення фентанілу

1. Композиція для інтраназального введення фентанілу або його фармацевтично прийнятної солі, яка містить водний розчин (і) фентанілу або його фармацевтично прийнятної солі та (іі) пектин, що має ступінь етерифікації (DE) 30 % або нижче; за умови, що композиція, по суті, вільна від іонів двовалентних металів; причому ця композиція, у порівнянні з простим водним розчином фентанілу, введеним інтраназально в тій же дозі, дає максимальну концентрацію фентанілу в плазмі (Сmах), що становить від 10 до 80 % від концентрації, яка досягається застосуванням простого водного розчину фентанілу, введеного інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. 2. Композиція за п. 1, яка у порівнянні з простим водним розчином фентанілу, введеним інтраназально в тій же дозі, дає максимальну концентрацію фентанілу в плазмі (Сmах), що становить від 30 до 70 % концентрації, яка досягається застосуванням простого водного розчину фентанілу, введеного інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка містить фармацевтично прийнятну сіль фентанілу. 4. Композиція за п. 3, у якій фармацевтично прийнятною сіллю фентанілу є фентанілцитрат. 2 (19) 1 3 85050 4 16. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, 19. Застосування за п. 18, де пектин має величину яка адаптована для доставки в ніс у формі краDE від 7 до 30 %. пель або аерозолю. 20. Застосування за п. 19, де пектин має величину 17. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів DE від приблизно 10 до приблизно 25 %. формули для застосування при лікуванні або про21. Застосування за будь-яким з пп. 18-20 для філактиці гострого або хронічного болю. одержання медикаменту для лікування або профі18. Застосування фармацевтично прийнятної долактики гострого або хронічного болю. бавки, яка є 22. Спосіб лікування або профілактики гострого та (а) пектином, що має ступінь етерифікації (DE) 30 хронічного болю, який включає інтраназальне % або нижче, введення пацієнтові композиції за будь-яким з пп. для одержання медикаменту для інтраназальної 1-17. доставки фентанілу або його фармацевтично при23. Аерозольний розпилювач, заряджений компойнятної солі пацієнту, що потребує цього, адаптозицією за будь-яким з пп. 1-17. ваного для забезпечення максимальної концент24. Спосіб одержання композиції за будь-яким з рації фентанілу в плазмі (Сmах), що становить від пп. 1-17, який включає змішування фентанілу або 10 до 80 % концентрації, яка досягається застосуйого фармацевтично прийнятної солі з фармацевванням простого водного розчину фентанілу, вветично прийнятною добавкою у воді. деного інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій для інтраназального введення фентанілу. Назальний спосіб (розпилення в порожнині носа) введення ліків сприяє швидкій дії та зручний для пацієнтів та/або персоналу, що доглядає. Зокрема, цей спосіб може забезпечувати швидке всмоктування лікарських засобів системою кровообігу. У ряді випадків може досягатися всмоктування майже всієї дози, і фармакокінетика може бути аналогічній внутрішньовенному введенню. Така швидка та ефективна доставка ліків може бути застосовною при лікуванні кризових станів, таких, як біль, у тому числі розламуючий біль (breakthrough), головний біль і мігрень [Nasal Systemic Drug Delivery, Chien et al. (eds.), Dekker, New York, 1987]. Фентаніл [N-(1-фенетил-4піперидил)пропіонанілід] є сильним опіоїдним анальгетиком і може застосовуватися при лікуванні сильного гострого та хронічного болю. Раніше повідомлялося, що фентаніл швидко та добре всмоктується в носовій порожнині [Striebel et al., Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl. 1, 108, 1993]. Крім того, у ряді досліджень була продемонстрована ефективність інтраназального введення фентанілу для зняття болю в пацієнтів [Striebel et al., Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl. 1, 108 and 109, 1993; Striebel et al., Anaesthesia, 48, 753-757, 1993; Majushree et al., Can. J. Anesth., 49, 190-193, 2002; Toussaint et al., Can. J. Anesth., 47, 299-302, 2000]. Виявилося, що у всіх цих дослідженнях інтраназальне введення фентанілу проводилося закапуванням або розпиленням у ніс пацієнтові комерційно доступної композиції для ін'єкції (SublimazeÒ , фірма Janssen). Комерційно доступна композиція для ін'єкції з фентанілом містить 0,05мг цитратної форми фентанілу в 1мл розчину хлориду натрію, і, для того щоб забезпечити терапевтично ефективну дозу ліків, потрібне введення в ніс великого об'єму рідини. Зараз фентаніл також доступний у формі трансдермального пластиру та трансмукозної таблетки. Трансдермальний пластир (наприклад, DurogesicÒ , фірма Janssen) забезпечує стабільну концентрацію фентанілу в плазмі протягом тривалого періоду та не підходить для швидкого зняття сильного болю, такого як розламуючий біль, асоційований з термінальною стадією захворювання, або гострий біль, пов'язаний із травмою або після хірургічною операцією. При лікуванні розламуючого болю застосовуються трансмукозні таблетки (ActiqÒ , фірма Cephalon Inc.), вони доступні у вигляді серії дозувань від 0,2 до 1,6мг. Всмоктування фентанілу з трансмукозної лікарської форми є відносно повільним. Повідомлялося, що час для досягнення максимальної концентрації в плазмі (Тmах) при цьому становить від 20 до 480 хвилин [Physician's Desk Reference, 54 th edition, Medical Economics company, Montvale, NJ, 2000, стор. 405409]. Таким чином, залишається потреба в альтернативних засобах для доставки фентанілу, наприклад, інтраназальним шляхом. Посилання на або обговорення якого-небудь раніше опублікованого документа в даному описі не повинні обов'язково сприйматися як визнання того, що документ є частиною стану даної області техніки або є чимось «загальновідомим». Даний винахід стосується композиції, придатної для інтраназального введення фентанілу, що дозволяє подолати одну або кілька з вищеописаних проблем. Як це не дивно, але автори - виявили, що можна вводити фентаніл інтраназально в об'ємі практичної дози та забезпечувати його швидке всмоктування у сполученні з більш низькою максимальною концентрацією його в плазмі, ніж концентрація, яку одержують при використанні простого водного розчину, і з розтягнутим профілем концентрація-час у плазмі. Автори знайшли, що ці переваги можуть бути досягн уті при збереженні біодоступності, порівнянної з такою при інтраназа 5 85050 6 льному введенні простого водного розчину, що вважатися таким, що охоплює матеріали, які момістить фентаніл. жуть застосовуватися в комерційно доступних фаПід «порівнянною біодоступністю» (comparable рмацевтичних і харчових продуктах, та/або мають bioavailability) мається на увазі, що площа під кристатус GR AS (нешкідливі), та/або занесені у фарвою залежності концентрації в плазмі від часу макопею, наприклад, у Фармакопею США або в (AUC) сіанооить, щонайменшо, 50%, краще - щоЄвропейську Фармакопею. найменше, 60%, і найкраще - щонайменше, 70%, В одному аспекті даний винахід стосується від площі для простого водного розчину фентанікомпозиції для інтраназальної доставки фентанілу лу, введеного інтраназально в тій же дозі. або його фармацевтично прийнятної солі, яка місПід «простим водним розчином» мається на тить водний розчин фентанілу або його фармацеувазі розчин, одержаний розчиненням у воді фенвтично прийнятної солі та пектину, і забезпечує танілу та інгредієнта для надання розчину ізотонімаксимальну концентрацію (Сmах) фентанілу в чності, такого як маніт, декстроза або хлорид наплазмі від 10 до 80% від концентрації, що досягатрію. Простий водний розчин може, необов'язково, ється застосуванням простого водного розчину, містити консервант, такий як хлорид бензалконію. введеного інтраназально при ідентичній дозі фенПриклад такого простого розчину містить танілу. 1,57мг/мл фентанілцитрату, 48мг/мл маніту та Пектини є полисахаридами, присутніми в стін0,15мг/мл хлориду бензалконію у воді. ках клітин всіх рослинних тканин. Як комерційний Даний винахід стосується композиції для інпродукт їх звичайно одержують із розведеного траназального введення тварині фентанілу або кислотного екстракту вн утрішньої частини шкірки його фармацевтично прийнятної солі, яка містить плодів цитрусових або з яблучних вичавок. Пективодний розчин ни є гетерогенними матеріалами, що містять част(і) фентанілу або його фармацевтично прийнково метоксиловані полігалактуронові кислоти. ятної солі та Вміст галактуронової кислоти у формі метил(іі) фармацевтично прийнятну добавку, вибраового ефіру є ступенем етерифікації (DE). Термін ну з числа DE добре зрозумілий фахівцям у даній області (a) пектину та техніки і може бути представлений як відсоток (b) полоксамеру і хітозану або його солі чи поетерифікованих груп від загального числа присутхідного, ніх карбоксильних груп, тобто, якщо чотири з п'яти за умови, що, якщо композиція містить пектин, кислотних гр уп етерифіковані, це представляє вона по суті вільна від агентів, які викликають пеступінь етерифікації 80%; або як вміст у пектині рехід пектину в гель, таких як іони двовалентних метоксильних груп. Відповідний теоретичний макметалів, особливо, іони кальцію. симум для кожного з цих параметрів становить У порівнянні з простим водним розчином фен100% та 16%, відповідно. Показник DE у даному танілу, введеним інтраназально в тій же дозі, комописі стосується загального процентного вмісту позиції за даним винаходом забезпечують знижену карбоксильних груп, що є етерифікованими. Стумаксимальну концентрацію фентанілу в плазмі пінь етерифікації (DE) пектинів, що існують у при(Сmах) і, необов'язково, розтягнутий, профіль конроді, може значно мінятися (від 60 до 90%). центрація-час у плазмі. Зниження максимальної Пектини можна розділити на дві категорії: ті, концентрації в плазмі, що досягається застосуванщо мають низький ступінь етерифікації (низьке ням композиції за даним винаходом, становить від метоксилювання) або високий ступінь етерифікації 10 до 80%, краще, від 20 до 75%, ще краще - від (високе метоксилювання). Пектин з «низьким DE» 30 до 70%, від концентрації, що досягається при або «LМ»-пектин має ступінь етерифікації нижче застосуванні простого водного розчину, введеного 50%, у той час як пектин з «високим DE» або інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. Це «НМ»-пектин має ступінь етерифікації, рівний 50% означає, наприклад, що, якщо простий водний або вище. розчин фентанілу дає С mах 1000мкг/мл, то Сmах, Гелеутворювальні властивості водних розчистворюваний композицією за даним винаходом нів пектину можна регулювати за допомогою конпісля введення ідентичної дози фентанілу, колицентрації пектину, типу пектину, особливо, за равається в інтервалі 100-800мкг/мл, краще, 200хунок ступеня етерифікації ланок галактуронової 750мкг/мл, ще краще - 300-700мкг/мл. кислоти, і присутності доданих солей. Час досягнення максимальної концентрації в Краще, у композиціях за даним винаходом заплазмі (Тmах) при інтраназальному введенні компостосовуються пектини з низьким DE. Краще, в дазиції за даним винаходом становить, краще, від 5 ному винаході застосовуються пектини, що мають до 60 хвилин, ще краще, від 5 до 45 хвилин, і найступінь етерифікації менше 35%, наприклад, від 5 краще, від 5 до 30 хвилин. до 35%, краще, від 7 до 30%, а саме, від приблизФентаніл, краще, застосовується у формі фано 10% до приблизно 25%, наприклад, від 15 до рмацевтично прийнятної солі. Найкращим є засто25%. сування фентанілцитрату. Пектини з низьким DE звичайно одержують Концентрація фентанілу або його солі в комшляхом деетерифікації екстрагованих пектинів, позиціях за даним винаходом знаходиться, краще, звичайно, у лабораторному масштабі за допомов діапазоні від 0,05 до 30мг/мл, краще, від 0,1 до гою ферментативного способу, або, у промисло20мг/мл, і найкраще, від 0,2 до 16мг/мл (у розравому масштабі - шляхом обробки кислотою або хунку на фентаніл основу). аміаком у спиртовому гетерогенному середовищі. Термін «фармацевтично прийнятний» легко Обробка аміаком дає так звані амідовані пектини з зрозумілий фахівцям у даній області техніки і може низьким DE. Застосовуваний тут термін «пектин з 7 85050 8 низьким DE» охоплює як амідовані, так і неамідодіапазоні 9840-14600Да [Handbook of вані пектини з низьким DE. Pharmaceutical Excipients, editor A.H. Kippe, third Пектини з низьким DE доступні в комерційному edition," Pharmaceutical Press, London, UK, 2000]. продажі. Прикладом пектину з низьким DE, який Краще, полоксамер є полоксамером 188. можна застосовувати в даному винаході, є Коли композиції за даним винаходом містять полоксамер, то він, краще, присутній у концентраSLENDIDÒ 100, що поставляється CP Kelco (Lille ції в діапазоні від 50 до 200мг/мл, краще, від 65 до Skensved, Данія), який має ступінь етерифікації приблизно 15-25%. 160мг/мл, і найкраще, від 80 до 120мг/мл. Композиції за винаходом, які містять полоксаПервинний механізм, за яким пектини з низьмер, містять також хітозан або його сіль чи похідким DE перетворюються на гель у водному розчине. ні, полягає у дії на них іонів металів з числа іонів, Хітозани є катіонними полімерами, що мають виявлених у рідинах слизових оболонок носової порожнини, як описано у [WO 98/47535]. мукоадгезивні властивості. Мукоадгезія (здатність проникати крізь гелевий шар слизової тканини), як Розчини за винаходом не повинні перетворювважають, є результатом взаємодії між позитивно ватися на гель при зберіганні. Тому розчини, що зарядженою молекулою хітозану та негативно замістять пектин, по суті не містять агентів, які вирядженими групами сіалової кислоти на муцині кликають перехід пектину в гель, таких як іони двовалентних металів, особливо, іони кальцію. Під [Soane et al., Int. J. Pharm., 178, 55-65, 1999]. Під терміном «хітозан» поєднуються всі похідвиразом «по суті не містять» іонів бівалентних ні хітину або полі-N-ацетил-D-глюкозаміну, вклюметалів мається на увазі воля від іонів двовалентчаючи всі поліглюкозаміни та олігомери глюкозаних металів більш ніж на 97%, краще, більш ніж на мінових матеріалів різної молекулярної маси, у 99,9%, найкраще, більш ніж на 99,99%. Коли композиція за даним винаходом містить яких більша частина N-ацетилъних груп вилучена за допомогою гідролізу (деацетилювання). Краще, пектин, концентрація пектину краще, знаходиться хітозан одержують з хітину шля хом деацетилюв диапазоні від 1 до 40мг/мл, краще, від 2 до вання до рівня вище 40%, краще, від 50 до 98%, 30мг/мл, ι найкраще, від 5 до 25мг/мл. ще краще, від 70% до 90%. Краща композиція за винаходом, що містить пектин, містить від 0,2 до 16мг/мл фентанілу (у Хітозан, похідне хітозану або його сіль, застосовні в даному винаході, краще, мають молекулярозрахунку на фентаніл основу) і від 5 до 25мг/мл рну масу 4000Да або більше, краще, від 10000 до пектину, з величиною ступеня етерифікації DE від 1000000Да, ще краще, від 15000 до 750000Да, і 7 до 30% і має рН від 3,4 до 5,0 та осмоляльність найкраще, від 50000 до 300000Да. (показник осмотичної концентрації) від 0,25 до 0,35осмоль/кг. Для застосування в даному винаході придатні солі хітозану. Перелік придатних солей включає, В іншому аспекті, даний винахід стосується не обмежуючись цим, нітрати, фосфати, глутамакомпозиції, що містить фентаніл або його фармати, лактати, цитрати, гідрохлориди та ацетати. цевтично прийнятну сіль і полоксамер та хітозан Кращими солями є глутамат хітозану та гідрохлоабо його сіль чи похідне. Полоксамери є блок-співполімерами етиленорид хітозану. Похідні хітозану також придатні для застосуксиду та пропіленоксиду. Вони мають загальну вання в даному винаході. Перелік придатних похіформулу НО(С 2Н4 О)а(С3Н6 О)b(С2Н4 О)аН, де а тидних включає, без обмеження цим, складний ефір, пово дорівнює 2-130, a b типово дорівнює 15-67. простий ефір або інші похідні, утворені за рахунок Полоксамери мають ряд фармацевтичних застосувань, таких як модулятори в'язкості, солюбілізазв'язків ацильних та/або алкільних груп з гідроксильними групами, але не з аміногрупами хітозану. тори або емульгатори. Вони можуть застосовуваПрикладами є О-алкілові прості ефіри хітозану та тися в композиціях за даним винаходом як О-ацилові складні ефіри хітозану. Можуть застозагусники і для регулювання та модуляції всмоктусовува тися в даному винаході модифіковані хітовання фентанілу системою кровообігу для того, щоб максимальна концентрація (Сmах) фентанілу в зани, такі як кон'юговані з поліетиленгліколем. Придатні для застосування в даному винаході плазмі становила від 10 до 80% концентрації, що хітозани низької та середньої в'язкості можуть будосягається застосуванням простого водного розти одержані з різних джерел, у тому числі від чину фентанілу, введеного інтраназально при ідеNovaMatri x, Drammen (Норвегія); Seigagaku нтичній дозі фентанілу. Кілька різних типів полоксамеру комерційно America Inc., MD (США), Meron (India) Pvt, Ltd. (Індія); Vanson Ltd, VA (США) і AMS Biotechnology Ltd. доступні від таких постачальників, як BASF, вони (Великобританія). Придатні похідні включають порозрізняються за молекулярною масою та вмістом хідні, розкриті в [публікації Roberts, Chitin етиленоксидних ланок «а» і пропіленоксидних лаChemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992)]. нок «b». Полоксамери, придатні для застосування в даному винаході, типово мають молекулярну Особливо кращі сполуки хітозану, які можна масу від 2500 до 18000Да, наприклад, від 7000 до згадати, включають продукти типу «ПротозанÔ» 15000Да. Приклади комерційно доступних полок(ProtosanÔ ), виробництва NovaMatrix (Drammen, самерів, придатних для застосування в даному Норвегія). винаході, включають полоксамер 188, який струкКраще, хітозан або його сіль чи похідне є вотурно містить 80 ланок «а» та 27 ланок «b» і має дорозчинними. молекулярну масу в діапазоні 7680-9510Да, та Водний розчин хітозану можна одержати шляполоксамер 407, який структурно містить 101 ланхом розчинення хітозану основи або похідного ку «а» та 56 ланок «b» і має молекулярну масу в хітозану основи у фармацевтично прийнятній мі 9 85050 10 неральній або органічній кислоті, такій як соляна, гування осмоляльності фармацевтичних препарамолочна, лимонна або глутамінова кислота, або тів застосовуються іони солей металів, зокрема, шляхом розчинення солі хітозану або солі похіднохлориду натрію. Однак застосування іонів металів го хі тозану у воді. не можна вважати придатним, коли композиції Коли композиції за даним винаходом містять винаходу містять пектин, тому що пектин може хітозан, сіль хітозану або похідне хітозану, конценутворювати гель у присутності іонів металів. Також трація хітозану, краще, становить від 0,1 до знайдено, що додавання іонів металів, наприклад, 20мг/мл, ще краще, від 0,5 до 15мг/мл, і найкраще, натрію у формі хлориду натрію, у композиції, які від 1 до 10мг/мл (у розрахунку на хітозан основу). містять фентаніл і хітозан, веде до утворення осаКраща композиція завинаходом, що містить ду. Тому, краще, варто уникати застосування агенполоксамер та хітозан, містить 0,2-16мг/мл фентатів, що містять іони металів. Виявлено, що гелеутнілу (у розрахунку на фентаніл основу), 80ворення в пектинвмісних фентанілових 120мг/мл полоксамеру, що має молекулярну масу композиціях та утворення осаду в хітозанвмісних від 7000 до 15000Да, і 1-10мг/мл хітозану (у розрафентанілових композиціях можна уникнути застохунку на хітозан основу), що має молекулярну масуванням для корегування осмоляльності сполуки, су від 50000 до 300000Да, або його солі чи похідщо не містить іонів металу, такої як багатоатомний ного, і має рН від 3,0 до 5,0 і осмоляльність від 0,4 спирт, наприклад, маніт або сорбіт, або цукор, надо 0,7осмоль/кг. приклад, декстрозу, сахарозу або трегалозу. ОсоВеличину рН композицій за винаходом можна бливо кращими агентами для корегування осморегулювати. Наприклад, можна застосовувати буляльності є маніт і декстроза в концентрації до ферні водні розчини. З іншого боку, рН композицій 50мг/мл. за даним винаходом можна корегувати застосуКомпозиції за винаходом також можуть містити ванням будь-якого фармацевтично прийнятного інші інгредієнти, такі як антиоксиданти (наприклад, підкислюючого або підлуговуючого агента, сумісметабісульфіт натрію), хелатуючі агенти (такі як ного з іншими компонентами композицій. Приклаетилендіамінтетраоцтову кислоту або одну з її ди придатних фармацевтично прийнятних підкиссолей), консерванти (наприклад, хлорид бензаллюючих агентів включають, без обмеження ними, конію, сорбінову кислоту або одну з її солей, фенісоляну кислоту, оцтову кислоту, лимонну кислоту, летиловий спирт та/або пропілгідроксибензоат), метансульфонову кислоту, молочну кислоту, винпідсолоджувальні речовини (такі, як сахарин або ну кислоту, фумарову кислоту та яблучн у кислоту. аспартам), ароматизатори (такі, як м'ята перцева) Приклади придатних фармацевтично прийнятних або інші агенти, застосовувані звичайно у рідких підлуговуючи х агентів включають, без обмеження фармацевтичних препаратах і добре відомі фахівними, гідроксид натрію, гідроксид калію, меглумін, цям в даній області техніки. трометамін, бікарбонат натрію, моноетаноламін, Краще, композиції за даним винаходом містять діетаноламін та триетаноламін. Коли композиція консервант або є стерильними. за винаходом містить пектин, то для запобігання Краще, композиції за даним винаходом є апінебажаного желатинування, підкислюючий агент рогенними. або підлуговуючий агент не повинен, краще, місКомпозицію за даним винаходом можна ввотити іон лужного або лужноземельного металу, дити в порожнину носа в будь-якій придатній форнаприклад, він не повинен бути гідроксидом намі, наприклад, у формі крапель або аерозолів. трію, гідроксидом калію або бікарбонатом натрію. Способи, придатні для введення композиції в Величина рН композицій за винаходом звипорожнину носа, добре відомі фахівцям в даній чайно, становить краще від 3 до 6. Для пектинвміобласті техніки. Може застосовуватися будь-який сних композицій за даним винаходом рН, краще, придатний спосіб. Кращим є спосіб введення із становить від 3,2 до 5,5, і найкраще, від 3,4 до 5,0. застосуванням аерозольного розпилювача. АероДля композицій за винаходом, що містять полокзольні розпилювачі можуть бути разовими або самер і хітозан, рН, краще, становить від 3,0 до багатодозовими системами, що складаються, на5,5, і найкраще, від 3,0 до 5,0. приклад, із флакона, насоса та клапанного пускаДля того, щоб забезпечити гарну переносність ча; вони є доступними та надходять від різних копацієнтом композицій за винаходом при введенні мерційних джерел, включаючи Pfeiffer, Valois, їх у ніс (наприклад, при розпиленні аерозолю в Bespak та Becton-Dickinson. Придатними для інпорожнині носу), вони зручно повинні мати осмотраназального введення композицій за даним виляльність, близьку до осмоляльності плазми. находом є також електростатичні аерозольні розОсмоляльність, як правило, краще становить від пилювачі, такі як описані в [US 5655517]. 0,1 до 1,0осмоль/кг. Для пектинвмісних композицій Для аерозольного розпилювача типовий об'єм за винаходом осмоляльність становить, краще, від рідини, що приходиться на разове спрацьовування 0,2 до 0,8осмоль/кг, ще краще, від 0,2 до розпилювача, становить кількість у межах від 0,01 0,4осмоль/кг, і найкраще, від 0,25 до до 0,15мл. Типовий режим дозування для назаль0,35осмоль/кг. Для композицій за винаходом, що ного аерозольного продукту може становити від містять полоксамер та хітозан, осмоляльність, одного розпилення в одну ніздрю до двох розпикраще, становить від 0,2 до 0,9осмоль/кг, ще кралень в кожну ніздрю. ще, від 0,3 до 0,8осмоль/кг, і найкраще, від 0,4 до Краща доза фентанілу або однієї з його солей 0,7осмоль/кг. становить від 0,01 до 5,0мг (від 10 до 5000мкг), Осмоляльність композицій за винаходом можкраще, від 0,015 до 4,0мг (від 15 до 4000мкг), і на доводити до бажаної величини додаванням найкраще, від 0,02 до 3,0мг (від 20 до 3000мкг). будь-якого придатного агента. Звичайно для коре 11 85050 12 Даний винахід також стосується аерозольного Вказана композиція у порівнянні з простим ворозпилювального пристрою, зарядженого комподним розчином фентанілу, введеним інтраназальзицією, описаною вище. но в тій же дозі, дає максимальну концентрацію Даний винахід також стосується способу одефентанілу в плазмі (Сmах), яка складає від 30 до ржання композиції, описаної вище. Даний спосіб 70% концентрації, що досягається застосуванням включає змішування компонентів композиції у воді. простого водного розчину фентанілу, введеного Застосовуватися може очищена вода, така як вода інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. для ін'єкцій. Композиція за винаходом може містити фарКомпозиції за даним винаходом можуть застомацевтично прийнятну сіль фентанілу. совува тися для лікування, усунення або профілакЦією фармацевтично прийнятною сіллю фентики як гострого, так і хронічного болю у тварин, у танілу є фентанілцитрат. тому числі й людини. Композиції за винаходом У фармацевтичній композиції за винаходом можуть застосовуватися для лікування, усунення величина DE пектину складає від 5 до 30%, краще або профілактики болю, різноманітних станів з ця величина складає від 7 до 30%, ще краще від болями, таких як пов'язані із травмою та аварією, з приблизно 10 до приблизно 25%. термінальними стадіями хвороб, особливо, з розУ композиції за винаходом концентрація пекламуючим болем, і болем після операцій. тину складає від 1 до 40мг/мл краще - від 2 до Даний винахід також стосується застосування 30мг/мл, ще краще - від 5 до 25мг/мл. фармацевтично прийнятної добавки, вибраної з Композиція за винаходом, щонайменше, на числа 99% вільна від іонів двовалентних металів, має a) пектину та осмоляльність від 0,25 до 0,35осмоль/кг і рН від b) полоксамеру і хітозану або його солі чи по3,4 до 5,0. хідного, Крім того, в композиції згідно з винаходом конпри одержанні медикаменту для інтраназальцентрація фентанілу або його фармацевтично ної доставки фентанілу або його фармацевтично прийнятної солі складає від 0,2 до 15мг/мл (у розприйнятної солі тварині, що потребує цього, такій рахунку на фентаніл основу). як людина, адаптованого для забезпечення макДалі винахід забезпечує композицію для інсимальної концентрації фентанілу в плазмі (Сmах), траназального введення фентанілу або його фарщо складає від 10 до 80% від концентрації, яка мацевтично прийнятної солі, що містить водний досягається застосуванням простого водного розрозчин чину фентанілу, введеного інтраназально при іде(і) 0,2-16мг/мл фентанілу або його фармацевнтичній дозі фентанілу. тично прийнятної солі (у розрахунку на вільну феЗокрема, даний винахід стосується застосунтаніл основу) і вання фармацевтично прийнятної добавки, вибра(іі) 5-25мг/мл пектину, що має величину DE від ної з числа 7 до 30%; a) пектину та і що має рН від 3,4 до 5,0 і осмоляльність від b) полоксамеру і хітозану або його солі чи по0,25 до 0,35осмоль/кг; хідного, за умови, що композиція, по суті, вільна від іопри одержанні медикаменту для інтраназальнів двовалентних металів; ної доставки фентанілу або його фармацевтично і яка, у порівнянні з простим водним розчином прийнятної солі тварині, що потребує цього, такій фентанілу, введеного інтраназально в тій же дозі, як людина, придатного для лікування, профілактидає максимальну концентрацію фентанілу в плазмі ки або усунення гострого або хронічного болю, (Сmах), яка складає від 10 до 80% від концентрації, адаптованого для забезпечення максимальної що досягається застосуванням простого водного концентрації фентанілу в плазмі (Сmах), що скларозчину фентанілу, введеного інтраназально при дає від 10 до 80% від концентрації, яка досягаєтьідентичній дозі фентанілу. ся застосуванням простого водного розчину фенКомпозиції за винаходом є адаптованими для танілу, введеного інтраназально при ідентичній доставки в ніс у формі крапель або аерозолю. дозі фентанілу. Ці композиції призначені для застосування при Краще винахід забезпечує композицію для інлікуванні або профілактиці гострого або хронічного траназального введення фентанілу або його фарболю. мацевтично прийнятної солі, що містить водний Далі винахід стосується застосування фармарозчин цевтично прийнятної добавки, що є (а) пектином (і) фентанілу або його фармацевтично прийнщо має ступінь етерифікації (величину DE) 30% ятної солі і або менше (іі) пектин, що має ступінь етерифікації (велидля отримання медикаменту для інтраназальчина DE) 30% або нижче; ної доставки фентанілу або його фармацевтично за умови, що, композиція по суті вільна від іоприйнятної солі пацієнтові, який потребує цього, нів двовалентних металів; адаптованого для забезпечення максимальної причому ця композиція, у порівнянні з простим концентрації фентанілу в плазмі (Сmах), яка склаводним розчином фентанілу, введеним інтраназадає від 10 до 80% концентрації, що досягається льно в тій же дозі, дає максимальну концентрацію застосуванням фентанілу в плазмі (Сmах), яка складає від 10 до простого водного розчину фентанілу, введено80% від концентрації, що досягається застосуванго інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. ням простого водного розчину фентанілу, введеного інтраназально при ідентичній дозі фентанілу. 13 85050 14 Пектин у вказаному застосуванні має величиОдержували 15мг/мл розчин хлориду бензалну DE від 7 до 30%, краще від приблизно 10 до конію, зважуючи 300мг 50% водного розчину хлоприблизно 25%. риду бензалконію (Albright & Wilson, ВеликобритаЗастосування за винаходом стосується одернія) в 10-мл мірній колбі та диспергуючи його жання медикаменту для лікування або профілакприблизно в 8мл води, доводячи потім об'єм розтики гострого або хронічного болю. чину водою до 10мл. Ще одним аспектом винаходу є спосіб лікуДодавали 2,5мл 15мг/мл розчину хлориду бевання або профілактики гострого та хронічного нзалконію та 200мл води до 25г полоксамеру 188 у болю, що включає інтраназальне введення пацієнсклянці. Склянку поміщали на льодяну баню, і ту композиції за винаходом. вміст перемішували до розчинення полоксамеру. Крім того, винахід забезпечує аерозольний Перемішували в розчині полоксамеру 1,25г глутарозпилювач, що заряджений композицією за винамату хітозану (Protosan UPG213, Pronova, Норвеходом. гія) і 11,25г маніту до розчинення. Розчиняли І, нарешті, ще одним об'єктом винаходу є спо393мг фентанілцитрату в приблизно 10мл води та сіб одержання композиції який включає змішувандодавали в розчин полоксамеру. Розчин переноня фентанілу або його фармацевтично прийнятної сили в 250-мл мірну колбу та доводили водою до солі з фармацевтично прийнятною добавкою у заданого об'єму. воді. Величина рН розчину становила 3,3, а осмоФігура 1 показує одержані в прикладі 7 профілі ляльність - 0,56осмоль/кг. середньої концентрації фентанілу в плазмі після Зразки кінцевого розчину по 0,123мл заливали введення вівцям розчину фентанілу, що містить в скляні флакони однодозового назального аерохітозан, і розчину фентанілу, що не містить хітозольного розпилювача (Unitdose System, Pfeiffer, зан. Німеччина). Флакон запечатували гумовою пробФігура 2 показує одержані в прикладі 8 профілі кою, і збирали прилад. В результаті натискання концентрації фентанілу в плазмі для трьох інтраприлад випускав 0,1мл рідкого аерозолю, що місназальних та однієї трансмукозної форм композитить дозу в 0,157мг фентанілцитрату (еквівалентну ції. 0,1мг фентанілу основи). Винахід ілюструється наступними необмежуПриклад 4 - Розчин, що містить 6,28мг/мл февальними прикладами. нтанілцитрату (еквівалент 4мг/мл фентанілу осноПриклади ви) і 10мг/мл пектину. Приклад 1 - Розчин, що містить 1,57мг/мл феПри перемішуванні розчиняли 2,5г пектину нтанілцитрату (що еквівалентно 1мг/мл фентанілу (Slendid 100) в 200мл води. У розчин пектину дооснови) і 10мг/мл пектину. давали 1,25мл фенілетилового спирту та 50мг При перемішуванні розчиняли 2г пектину пропілгідроксибензоату. Розчиняли в розчині пек(Slendid 100, CP Kеlсо, Данія) в 180мл води. Додатину 1,58мг фентанілцитрату та 9г маніту, розчин вали в розчин пектину як консерванти 1мл фенілепереносили в 250-мл мірну колбу та доводили тилового спирту (R.C. Treat, Великобританія) і водою до заданого об'єму. 40мг пропілгідроксибензоату (Nipa Laboratories, Величина рН розчину становила 3,8, а осмоВеликобританія). Розчиняли в розчині пектину ляльність - 0,30осмоль/кг. 314мг фентанілцитрату (MacFarlan Smith, Зразки кінцевого розчину по 0,123мл заливали Edinburgh, Великобританія) і 8,3г маніту (Sigma в скляний флакон однодозового назального аероPoole, Великобританія), розчин переносили в мірзольного розпилювача. (Unitdose System, Pfeiffer, ну колбу на 200мл та доводили водою до заданого Німеччина). Флакон запечатували гумовою пробоб'єму. Величина рН розчину становила 4,2, а кою і збирали прилад. У результаті натискання осмоляльність - 0,33осмоль/кг. прилад випускав 0,1мл рідкого аерозолю, що місПриклад 2 - Розчин, що містить 1,57мг/мл фетить дозу в 0,628мг фентанілцитрату (еквівалентну нтанілцитрату та 20мг/мл пектину. 0,4мг фентанілу основи). При перемішуванні розчиняли 4г пектину Приклад 5 - Приготування розчину, що містить (Slendid 100) в 180мл води. Додавали в розчин 1,57мг/мл фонтанілцитрату. пектину 1мл фенілетилового спирту та 40мг пропіРозчиняли 78,5мг фентанілцитрату в 40мл волгідроксибензоату. Розчиняли в розчині пектину ди. Додавали 0,5мл 15мг/мл розчину хлориду бен314мг фентанілцитрату та 8,3г маніту, розчин пезалконію та 2,4г маніту в розчин фентанілу, який реносили в 200-мл мірну колбу та доводили водою перемішували до розчинення всіх інгредієнтів. до заданого об'єму. Розчин переносили в 50-мл мірну колбу та довоПереносили 4мл розчину в 5-мл скляний фладили водою до заданого об'єму. кон. Установлювали на флаконі аерозольний наПриклад 6 - Приготування розчину, що містить сос Valois VP7 (об'єм 0,1мл) з пускачем (Valois, 1,57мг/мл фентанілцитрату та 5мг/мл глутамату Франція). Декількома натисканнями на пускач захітозану. ливали насос. Після первинного заливання насоса Розчиняли 250мг глутамату хітозану в 40мл натискання на пускач випускало із приладу 0,1мл води. Додавали 0,5мл 15мг/мл розчину хлориду рідкого аерозолю, що містить 0,157мг фентанілцибензалконію, 78,5мг фентанілцитрату та 2,4г манітрату (що еквівалентно 0,1мг фентанілу основи). ту в розчин хітозану, який перемішували до розчиПриклад 3 - Розчин, що містить 1,57мг/мл фенення всіх інгредієнтів. Розчин переносили в 50-мл нтанілцитрату, 100мг/мл полоксамеру 188 та мірну колбу та доводили водою до заданого об'5мг/мл глутамату хітозану. єму. 15 85050 16 Приклад 7 - Фармакокінетична характеристика трансмукозного таблетованого препарату (ActiqÒ , інтраназальних препаратів фентанілу у овець. Elan Pharmaceuticals, Великобританія). Розчини, приготовлені в прикладах 5 та 6, Інтраназальні препарати одержували так, як вводили інтраназально вівцям. Брали групу з 8 описано вище в прикладах 1, 3 та 6. тварин, кожна вагою приблизно 60кг. Дози вводиДослідження проводили як рандомізоване чоли за рандомізованою перехресною схемою, і котирибічне повне перехресне випробування в групі жна тварина одержувала 0,3мл кожного з випроз 18 здорових дорослих добровольців. Інтраназабовуваних розчинів (еквівалент 0,3мг фентанілу льні дози вводилися із застосуванням приладів основи) інтраназально. Назальні дози вводили за Pfeiffer Unitdose. Кожен суб'єкт одержував одне допомогою аерозольного розпилювача, розділяювпорскування в одну ніздрю, одержуючи дозу фенчи об'єм порівну між обома ніздрями. танілу в 0,1мг. Дозу актика (ActiqÒ ) давали у виБрали зразки крові та відокремлювали плазму. гляді таблетки, що містить 200мкг (0,2мг) фентаніЗразки плазми аналізували методом PX-MC-MC лу. Таблетку поміщали в рот для розсмоктування (LC-MS-MS) на вміст фентанілу. протягом приблизно 15 хвилин. Брали зразки плаКриві залежності середньої концентрації в зми у суб'єктів та аналізували на вміст фентанілу з плазмі від часу для двох випробовуваних назальвикористанням аналізу методом PX-MC-MC, За них розчинів показані на Фігурі 1. Криві були, по даними аналізу плазми розраховували параметри суті, ідентичні та показували, що фентаніл швидко фармакокінетики. всмоктувався як без хітозану, так і у його присутКриві залежності концентрації в плазмі від чаності. су для трьох інтраназальних та одного трансмукоПриклад 8 - Фармакокінетичні характеристики зного препарату показані на Фігурі 2. Параметри інтраназальних та орально-трансмукозних препафармакокінетики зведені в таблиці. ратів фентанілу в людей-добровольців. Були проведені клінічні дослідження з метою оцінки фармакокінетичних характеристик трьох інтраназальних препаратів фентанілу та одного Таблиця Зведення середніх параметрів фармакокінетики фентанілу 647 337 AUC (пг/мл·год.) 95747 87079 Біодоступність порівняно з актиком (ActiqÒ ) 166 147 18 442 82614 143 101 264 117840 (100) Препарат Тmах (xв.) Сmах (пг/мл) Назальний розчин з хітозаном Назальний розчин з пектином Назальний розчин з полоксамером+хітозаном Актик (ActiqÒ ) - оральне трансмукозне введення 12 21 На основі результатів дослідження на вівцях, описаного в прикладі 7, фармакокінетичні характеристики розчину хітозану в дослідженні за участю· людей-добровольців можна розглядати як репрезентативні для простого водного розчину фентанілу. Інтраназальні препарати, що містять пектин і суміш полоксамеру та хітозану, були здатні знижувати С mах до значень, відповідно, 52% та 68% порівняно з назальним розчином з хітозаном. 17 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 85050 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601