Лікувально-профілактичний засіб із урикозуричною дією з листя аронії чорноплідної

Реферат: Лікувально-профілактичний засіб з урикозуричною дією на основі рослинної сировини виконаний у формі густого екстракту з листя аронії чорноплідної (Aronia melanocarpa (Michaux.) Elliot). UA 91872 U (12) UA 91872 U UA 91872 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до фармації та медицини, а саме до засобів рослинного походження з урикозуричною дією. Урикозурична дія, тобто підвищення ниркової екскреції сечової кислоти, є необхідною при сечокам'яній хворобі з утворенням уратних конкрементів, подагрі, спадкових порушеннях пуринового обміну. У той же час, асортимент лікарських препаратів даної групи є досить обмеженим. Тому індивідуалізація терапії із урахуванням характеру сечових конкрементів і клінічної ситуації є проблематичною. Це обумовлює актуальність створення фітопрепаратів з урикозуричною активністю. Синтетичні препарати, що посилюють екскрецію сечової кислоти, мають деякі негативні риси. Відомий засіб блемарен, наявний на сучасному фармацевтичному ринку України, являє собою шипучі таблетки, що містять 1197 мг кислоти лимонної безводної, 835,5 мг тринатрію цитрату безводного, 967,5 мг калію гідрокарбонату [1, С. Л-250]. Блемарен забезпечує гальмування росту та розчинення сечовокислих та змішаних конкрементів шляхом збільшення рН сечі та екскреції цитратів із зниженням секреції іонів кальцію. Однак цей засіб потребує індивідуального підбору дози шляхом контролю рН сечі, що не завжди є зручним для пацієнта. Задля досягнення необхідного ефекту необхідні високі дози препарату: 2-6 таблеток на добу. 1 таблетка містить 220 мг натрію, що є несприятливим для пацієнтів із серцевою недостатністю, набряками, порушенням функції нирок. Блемарен не може застосовуватися пацієнтами, яким необхідна дієта з обмеженням солі. Крім того, збільшене надходження натрію до організму посилює негативний вплив гіперурикемії (підвищеного вмісту сечової кислоти в крові, що є основою розвитку подагри та часто спостерігається при сечокам'яній хворобі) на судинну стінку та гістоструктуру та функцію нирок, долучається до розвитку артеріальної гіпертензії, зменшує ефективність багатьох лікарських засобів [2-4]. 1 таблетка блемарену також містить 380 мг калію, тому цей лікарський препарат протипоказаний при порушенні функції нирок, гострій нирковій недостатності та хронічній нирковій недостатності в фазі декомпенсації. Із цієї ж причини блемарен може впливати на ефективність серцевих глікозидів, а одночасне призначення блемарену із такими розповсюдженими лікарськими засобами, як інгібітори АПФ, калійзберігаючі діуретики (антагоністи альдостерону), а також нестероїдні протизапальні засоби та ненаркотичні анальгетики може призвести до зменшення екскреції калію та розвитку гіперкаліємії. При прийомі блемарену є необхідним вживання рідини до 2-3 літрів на день, що не є можливим для хворих із серцевою недостатністю, набряками, порушенням функції нирок. Відомий також засіб аналогічного складу "Ураліт-У" у формі гранул (10 г містять 9,6 г гексакалій, гексанатрій тригідроцитратного комплексу), якому притаманні усі вищенаведені недоліки блемарену [1, С. Л-1653]. Оскільки сечокам'яна хвороба, подагра, спадкові порушення пуринового обміну є хронічними захворюваннями, доцільно використовувати препарати рослинного походження, більшість із яких відзначається високим ступенем безпечності навіть при тривалому застосуванні. В той же час, асортимент таких препаратів обмежений, обмаль засобів, що виявляють селективний, доведений в експерименті та/або в клініці вплив на виділення сечової кислоти нирками. Відомий засіб, який нормалізує обмін сечової кислоти, виявляє гіпоурикемічну та урикозуричну дію, а саме сік черешні Cerasus avium (L.) Moench [5]. Він значно збільшує приріст екскреції сечової кислоти у тварин із гіперурикемією, однак відсутні дані щодо впливу цього фітопрепарату на діурез. Це важливо, оскільки зростання концентрації сечової кислоти в сечі на тлі незмінного або зменшеного діурезу не призводить до розчинення конкрементів і навіть може збільшувати ризик їх утворення. Крім того, для виявлення урикозуричної дії необхідна висока добова доза соку черешні - не менше 5 мл/кг. Вживання великої кількості соку не завжди є зручним для хворих, що зменшує прихильність до лікування. Окрім цукрів, що містяться в лікарській рослинній сировині плодів черешні, консервований сік може містити додаткову кількість цукрів, що не дозволить вживати його хворим із метаболічним синдромом, патогенетично пов'язаним із гіперурикемією, та цукровим діабетом. До того ж, як можливий консервант для соку авторами запропоновано спирт етиловий, який несприятливо впливає на пуриновий обмін [6] та обмежує коло пацієнтів, які можуть вживати даний продукт [7]. Відомий засіб із урикозуричною дією з надземної частини яглиці звичайної (Aegopodium podagraria L.) [8]. Недоліком цього засобу можна вважати довготривалість технології, використання як екстрагенту спирту етилового високої концентрації та одержання кінцевого продукту у формі настойки, яка протипоказана багатьом хворим і може призводити до несприятливих змін пуринового обміну [6, 7]. Крім того, урикозурична дія даного засобу 1 UA 91872 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 досліджена не на моделі порушень обміну пуринів, а в інтактних тварин, що не підтверджує ефективність засобу в умовах патології та зменшує цінність даних. Відомий лікувально-профілактичний засіб із урикозуричною дією із плодів аронії чорноплідної Aronia melanocarpa (Michaux) Elliot [9]. Засіб чинить достовірну урикозуричну дію у дозі 1000 мг/кг, збільшуючи ниркову екскрецію сечової кислоти в мишей. Ці дані, як і докази ефективності засобу з яглиці звичайної, отримані не на моделі порушень обміну сечової кислоти, а на інтактних тваринах. Відома субстанція з плодів аронії чорноплідної, яка проявляє протизапальну та гепатозахисну активність, однак не впливає на пуриновий обмін [10]. Відомий екстракт із листя аронії, який отримують шляхом екстракції кріопорошку сировини 80 % спиртом етиловим з подальшою очисткою концентрованого екстракту петролейним ефіром та додаванням до одержаного водного екстракту етилацетатно-спиртової суміші, яку потім упарюють досуха. Недоліком цього засобу можна вважати використання таких реактивів, як спирт етиловий високої концентрації, петролейний ефір та етилацетат, а вихід екстракту становить лише 5 %. Екстракт містить олігомерні проантоцианідини (56 %), катехіни і лейкоантоціанідини (22 %) та флавонолові глікозиди кверцетинового ряду (12 %). Він виявляє антиоксидантну активність (чинить антирадикальну дію in vitro та пригнічує пероксидне окиснення ліпідів, індуковане тетрахлорметаном у мишей), але не змінює процеси пуринового обміну [11]. Найбільш близьким до заявленого засобу за дією є відомий препарат урохолум (аналог урохолу), наявний на фармацевтичному ринку України та вибраний як прототип. Урохолум являє собою водно-спиртовий екстракт із суміші лікарської рослинної сировини [1, С. Л-1656]. Урохол зменшує вміст сечової кислоти в крові та збільшує виведення сечової кислоти нирками у хворих на подагру [12]. Проте він може призводити до алергічних реакцій, запаморочення, диспептичних явищ (нудота, блювання) [1, С. Л-1656]. Компоненти урохолуму здатні спричиняти низку побічних ефектів, особливо вірогідних при курсовому прийомі, який призначають при подагрі та нефролітіазі. Так, трава хвощу польового може спричиняти подразнювальну дію на нирки, протипоказана при нефритах та нефрозах [13, С. 491]. Біологічно активні речовини трави звіробою характеризуються значним ризиком взаємодії з лікарськими препаратами різних груп у зв'язку зі впливом на систему цитохромів печінки, а також можливістю фотосенсибілізації та диспепсії [14]. Стовпчики з приймочками кукурудзи чинять виражену жовчогінну дію, що не завжди є бажаною (наприклад, при загостренні хронічних хвороб печінки) [13, С. 502]. Бруньки берези та листя м'яти перцевої містять ефірні олії, які здатні чинити подразнювальну дію, в т.ч. на нирки [13, С 313]. Крім того, допоміжною речовиною в складі урохолуму є 40 % спирт етиловий, тому він, як і всі спиртовмісні засоби, має обмеження до використання: у дітей, вагітних і жінок, що годують; у водіїв та інших осіб, кому протипоказана пригнічувальна дія етанолу на ЦНС; в осіб, що відвикають від алкогольної залежності тощо [7]. Більш того, довготривале надходження спирту етилового до організму несприятливо впливає на пуриновий обмін і може призводити до гіперурикемії [6]. Задачею корисної моделі є створення нового лікувально-профілактичного засобу рослинного походження з урикозуричною дією з використанням листя аронії чорноплідної Aronia melanocarpa (Michaux.) Elliot в якості сировини. Поставлена задача вирішується таким чином, що лікувально-профілактичний засіб з урикозуричною дією на основі рослинної сировини згідно з корисною моделлю виконано у формі густого екстракту з листя аронії чорноплідної. Аронія чорноплідна Aronia melanocarpa (Michaux.) Elliot - широко відома лікарська рослина родини розові (Rosaceae), плоди якої мають сечогінну дію, нормалізують процеси обміну речовин, застосовуються при атеросклерозі, артеріальнійгіпертензії, гломерулонефритах [16, 17]. Перспективним видом сировини аронії чорноплідної є листя, оскільки воно містить значну кількість фенольних сполук (проантоцианідини, катехіни, лейкоантоціанідини, флавонолові глікозиди переважно кверцетинового ряду, фенолкарбонові кислоти та їх похідні) [17, 18]. Згідно з даними [19] екстракт листя аронії зменшує вміст глюкози в крові щурів. Він також чинить антиоксидантну дію в тканинах головного мозку за стресування тварин [18]. Оскільки листя аронії містить значну кількість фенольних сполук, які характеризуються широким спектром фармакологічної активності, в т.ч. здатністю до нормалізації пуринового обміну та діуретичною дією, то можна очікувати сприятливий вплив препаратів листя аронії на виведення сечової кислоти нирками. Однак характер впливу препаратів листя аронії чорноплідної на ниркову екскрецію сечової кислоти не є відомим із джерел літератури. Вперше було виявлено урикозуричну дію густого екстракту листя аронії, одержаного екстракцією 50 % 2 UA 91872 U 5 10 15 20 25 30 35 40 спиртом етиловим за відомою фармакопейною методикою. Вибір екстрагенту для одержання заявленого засобу у формі спиртового густого екстракту здійснено експериментальним шляхом. Саме 50 % спирт етиловий забезпечує максимальне вилучення із сировини комплексу біологічно активних речовин з урикозуричною дією. Кінцевий продукт не містить спирту етилового. Заявлений засіб одержують наступним чином: листя аронії чорноплідної подрібнюють до розміру часток 1-3 мм та тричі екстрагують 50 % етанолом шляхом мацерації. Одержані екстракти об'єднують, очищують та концентрують до значення втрати в масі при висушуванні не більше 25 %. Спиртовий екстракт являє собою в'язку масу темно-бурого кольору. Заявлений засіб одержують простим, доступним способом, який може бути здійснено в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств за допомогою стандартного обладнання. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. 1,0 кг листя аронії чорноплідної, подрібненої до розміру часток 1-3 мм, завантажували в екстрактор і заливали 8 л 50 % спирта етилового та екстрагували протягом 4 годин при температурі 25 °C. Зливали екстракт в приймач. Сировину екстрагували ще двічі за таких самих умов новими порціями екстрагенту по 5 л. Одержані екстракти об'єднували, сировину віджимали, одержані витяги додавали у приймач до екстракту. Екстракт відстоювали протягом 10-12 годин, потім відфільтровували від осаду та концентрували за допомогою ротаційного вакуум-випарного апарату та випарювали в вакуум-сушильній шафі до значення втрати в масі при висушуванні 23,5 %. Вихід кінцевого продукту становив 34,14 %. Одержаний густий екстракт з листя аронії має урикозуричну дію. Приклад 2. Дослідження впливу густого екстракту аронії на екскрецію сечової кислоти із визначенням ефективної дози проведено на інтактних тваринах [20]. Лабораторних тварин (щури-самці масою 200-250 г) розподілили на 5 груп відповідно до препарату, що вони одержували, та його дози: 1. Інтактний контроль, n=6. 2. Екстракт листя аронії, 100 мг/кг, n=5. 3. Екстракт листя аронії, 500 мг/кг, n=5. 4. Екстракт листя аронії, 1000 мг/кг, n=5. 5. Препарат порівняння урохолум, 0,5 мл/кг, п=5. Урохолум вибрано як препарат порівняння, оскільки він є препаратом рослинного походження, як і екстракт аронії, а його гіпоурикемічна дія верифікована в клініці [12]. Дозу урохолуму обрано згідно даних [21], які підтвердили його ефективність в експерименті - у щурів на моделі ураження нирок. Екстракт листя аронії вводили внутрішньошлунково у вигляді суспензії, а урохолум - у вигляді водного розчину в профілактичному режимі протягом 7 днів, тварини контрольної групи отримували еквівалентну кількість води. Через 1 год. після введення останньої дози щурам, завчасно адаптованим до умов експерименту, вводили внутрішньошлунково водне навантаження (3 % маси тіла) й збирали в обмінних клітках проби сечі за 2 год. Вимірювали вміст сечової кислоти та креатиніну в сечі та розраховували їх ниркову екскрецію. Достовірність міжгрупових відмінностей визначали за критерієм W Вілкоксона. Результати надані у таблиці 1 у вигляді зміни показників відносно контрольної групи. 45 Таблиця 1 Вплив курсового введення спиртового екстракту листя аронії на видільну функцію нирок (надані зміни показників у % відносно контролю) № 1 2 3 Діурез, мл/100 г за 2 год. 100 Група тварин Інтактний контроль, n=6 Екстракт листя аронії, мг/кг, n=5 Екстракт листя аронії, мг/кг, n=5 100 500 Екскреція креатиніну, Екскреція сечової мкмоль/100 г кислоти, мкмоль/100 г за 2 год. за 2 год. 100 100 # 126 122 95,4 125 134 163* 3 UA 91872 U Продовження таблиці 1 4 5 Екстракт листя аронії, 1000 мг/кг, n=5 Урохолум, 0,5 мл/кг, n=5 109 119 185 89,2 72,9** 71,1* Примітка: * - статистично значущі відмінності з групою контролю, р