1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілові похідні та їх медичне застосування

1. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілове похідне формули І N N N N O Ar (I) або його фармацевтично прийнятна сіль; де Аr - феніл, котрий є заміщеним метилендіоксилом або етилендіоксилом. 2. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілове похідне за п. 1 або його фармацевтично прийнятна сіль, де Аr - феніл, заміщений метилендіоксилом. 3. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілове похідне за п. 1 або його фармацевтично прийнятна сіль, де Аr - феніл, заміщений етилендіоксилом. 4. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілове похідне за п. 1, котрим є 4-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан або 4-[5-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-[1,3,4]оксадіазол-2іл]-1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан; або його фармацевтично прийнятна сіль. 5. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілове похідне за п. 1, котрим є 4-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан фумарат або 4-[5-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-[1,3,4]оксадіазол-2іл]-1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан фумарат. 6. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість 1,4 2 (19) 1 3 95946 4 хронічної втоми, затримка мовлення, трихотиломанія, порушення добового ритму, аритмія, скорочення гладеньких м'язів, стенокардія, передчасні пологи, діарея, астма, пізня дискінезія, гіперкінезія, передчасна еяколяція, труднощі ерекції, гіпертензія, запальні розлади, запальні розлади шкіри, акне, рожеві вугри, хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт, діарея або симптоми абстиненції, викликані припиненням застосування речовин, що викликають звичку, охоплюючи продукти, що містять нікотин, як-то тютюн, опіоїди, як-то героїн, кокаїн та морфін, бензодіазепіни та ліки типу бензодіазепіну і спирт. 9. Спосіб лікування, запобігання або полегшення хвороби або розладу чи стану ссавця, охоплюючи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан є чутливими до модуляції холінергічних рецепторів, цей спосіб полягає у введенні такому ссавцю, при потребі цього, терапевтично ефективної кількості 1,4діазабіцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілового похідного за будь-яким з пп. 1-5. Цей винахід стосується нових 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілових похідних та їх застосування у виробництві фармацевтичних композицій. Сполуки винаходу є виявленими як холінергічні ліганди нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Внаслідок їх фармакологічного профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування хвороб або розладів, пов'язаних з холінергічною системою центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, пов'язаних зі скороченням гладеньких м'язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, пов'язаних з нейродегенерацією, хвороб або розладів, пов'язаних із запаленням, болю, та симптомів абстиненції, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами. Ендогенний холінергічний нейротрансмітер, ацетилхолін, здійснює його біологічну дію двома типами холінергічних рецепторів, мускариновими ацетил-холіновими рецепторами (mAChR) та нікотиновими ацетил-холіновими рецепторами (nAChR). Добре встановлено, що мускаринові ацетилхолінові рецептори кількісно домінують над нікотиновими ацетил-холіновими рецепторами у зоні мозку, важливій для пам'яті та пізнавальної здатності, та багато досліджень для розробки агентів для лікування пов'язаних з пам'яттю розладів треба фокусувати на синтезі модуляторів мускаринових ацетилхолінових рецепторів. Нещодавно, однак, виник інтерес стосовно розробки модуляторів nAChR. Кілька хвороб є асоційованими з дегенерацією холінергічної системи, тобто сенільна деменція типу Альцгеймера, судинна деменція та порушення пізнавальної здатності внаслідок хвороби, пов'язаної з органічним пошкодженням мозку внаслідок алкоголізму. Справді, кілька розладів ЦНС можна віднести до холінергічного дефіциту, допамінергічного дефіциту, адренергічного дефіциту або серотонергічного дефіциту. WO 2004/029053 описує 1,4діазабіциклоалканові похідні, корисні як модулятори нікотинових рецепторів. Однак, 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілові похідні заявленого винаходу не описані. Заявлений винахід стосується нових модуляторів нікотинових, ці модулятори є корисними для лікування хвороб або розладів, пов'язаних з холінергічними рецепторами. Внаслідок їх фармакологічного профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування хвороб або розладів, пов'язаних з холінергічною системою центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, пов'язаних зі скороченням гладеньких м'язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, пов'язаних з нейродегенерацією, хвороб або розладів, пов'язаних із запаленням, болю, та симптомів абстиненції, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами. Сполуки винаходу можуть також бути корисними як засоби діагностики або засоби моніторингу у різних способах діагностики, та зокрема для відображення in vivo рецептору (нейровідображення), та їх можна застосовувати у міченій або неміченій формі. Згідно з першим аспектом винахід стосується нових 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілових похідних формули І (І) або їх фармацевтично прийнятних солей; де Аr - феніл, котрий є заміщеним метилендіоксилом або етилендіоксилом. Згідно з другим аспектом винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілового похідного винаходу, або його фармацевтично прийнятної адитивної солі або проліків разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Згідно з наступним аспектом винахід стосується застосування 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілового похідного винаходу, або його фармацевтично прийнятної солі для виробництва фармацевтичної композиції/медикаменту для лікування, запобігання або полегшення хвороби або розладу чи стану ссавця, охоплюючи людину, як 5 95946 що ця хвороба, розлад або стан є чутливими до модуляції холінергічних рецепторів. Згідно з кінцевим аспектом винахід стосується способів лікування, запобігання або полегшення хвороб, розладів або станів тварин, охоплюючи людину, якщо ця хвороба, розлад або стан є чутливими до модуляції холінергічних рецепторів, цей спосіб має етап застосування до такої тварини при потребі цього терапевтично ефективної кількості 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілового похідного винаходу. Інші об'єкти винаходу стануть зрозумілими спеціалістам з нижченаведеного опису та прикладів. Згідно з першим аспектом є запропонованими нові 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілові похідні. 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілові похідні винаходу, що відповідають загальній формулі І (I) або їх фармацевтично прийнятні солі; де Аr - феніл, котрий є заміщеним метилендіоксилом або етилендіоксилом. Згідно з кращим втіленням 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазоліловим похідним винаходу є сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аr - феніл, заміщений метилендіоксилом. Згідно з ще одним кращим втіленням 1,4діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазоліловим похідним винаходу є сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аr - феніл, заміщений етилендіоксилом. Згідно з ще одним кращим втіленням 1,4діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазоліловим похідним винаходу є 4-(5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2іл)-1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонан; або 4-[5-(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан; або його фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з найкращим втіленням 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазоліловим похідним винаходу є 4-(5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2іл)-1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонан фумарат; або 4-[5-(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонан фумарат. Будь-яка комбінація двох або більше втілень, описаних тут, є у рамках заявленого винаходу. Фармацевтично прийнятні солі 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілове похідне винаходу може бути запропонованим у будь-якій формі, придатній для призначеного застосування. Придатні форми охоплюють фарма 6 цевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі, та пре- або проліки сполуки винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі, якто гідрохлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, фосфат, сульфат, форміат, ацетат, аконат, аскорбат, бензенсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, ембонат, енантат, фумарат, глутамат, гліколят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталін-2-сульфонат, фталат, саліцилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуєн-псульфонат, тощо. Такі солі можна утворювати способами, добре відомими та описаними у рівні техніки. Інші кислоти, як-то щавлева кислота, котрі не можна вважати фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними при отриманні солей, корисних як інтермедіати при отриманні 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілового похідного винаходу та його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Приклади фармацевтично прийнятних катіонних солей 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілового похідного винаходу охоплюють, без обмеження, солі натрію, калію, кальцію, магнію, цинку, алюмінію, літію, холіну, лізину та амонію, тощо, сполук винаходу, що містять аніонну групу. Такі катіонні солі можна утворювати способами, добре відомими та описаними у рівні техніки. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні неорганічні та органічні кислотноадитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, фосфат, сульфат, форміат, ацетат, аконат, аскорбат, бензенсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, ембонат, енантат, фумарат, глутамат, гліколят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталін-2-сульфонат, фталат, саліцилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуєн-п-сульфонат, тощо. Так солі можна утворювати способами, добре відомими та описаними у рівні техніки. Солі 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілового похідного винаходу охоплюють солі лужного металу, як-то натрій, сполук винаходу, що містять карбксигрупу. У контексті цього винаходу «онієві солі» Nвмісних сполук є також розглянутими як фармацевтично прийнятні солі. Кращі «онієві солі» охоплюють алкіл-онієві солі, циклоалкіл-онієві солі, та циклоалкілалкіл-онієві солі. Мічені сполуки Сполуки винаходу можна застосовувати у міченій або неміченій формі. У контексті цього винаходу мічена сполука має один або більше атомів, заміщеними атомом, що має атомну масу або масовий номер, що відрізняються від атомної маси або масового номеру, звичайно виявлених у природі. Мічення дає легке кількісне визначення вказаної сполуки. Мічені сполуки винаходу можуть бути корисними як засоби діагностики, радіомітки, або засоби 7 моніторингу у різних способах діагностики, та для відображення in vivo рецептору. Мічений ізомер винаходу переважно містить принаймні один радіонуклід як мітку. Радіонукліди, що емітують позитрон, є кандидатами для застосування. У контексті цього винаходу радіонуклід є 2 3 переважно вибраним з групи: Н (дейтерій), Н 13 14 131 125 123 18 (тритій), С, С, І, І, І, та F. Фізичний спосіб визначення міченого ізомеру заявленого винаходу може бути вибраним з групи: позитронна емісійна томографія (PET), однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT), магнітно-резонансна спектроскопія (MRS), магнітно-резонансна томографія (MRI), та рентгенокомп’ютерна томографія (CAT), та їх комбінації. Способи отримання застосування 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілових похідних 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілові похідні винаходу можуть бути отриманими звичайними способами хімічного синтезу, наприклад, описаними у прикладах. Вихідні матеріали є відомими або можуть бути отриманими звичайними способами з наявних у продажу хімічних реактивів. Також одну сполуку винаходу можна перетворити у ще одну сполуку винаходу звичайними способами. Кінцеві продукти реакцій, описаних тут, можна виділяти звичайними способами, наприклад, екстракцією, кристалізацією, перегонкою, хроматографією, тощо. Біологічна активність Заявлений винахід стосується нових лігандів та модуляторів нікотинових рецепторів, ці ліганди та модулятори є корисними для лікування хвороб або розладів, пов'язаних з холінергічними рецепторами, та зокрема нікотиновим ацетилхоліновим рецептором (nAChR). Кращі сполуки винаходу показують чітку селективність стосовно підтипу нікотинового рецептору ацетилхоліну с7. Внаслідок їх фармакологічного профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування хвороб або станів, як-то пов'язаних з ЦНС хвороб, пов'язаних з ПНС хвороб, пов'язаних зі скороченням гладеньких м'язів хвороб, ендокринних розладів, хвороб, пов'язаних з нейродегенерацією, хвороб, пов'язаних із запаленням, болю, та симптомів абстиненції, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами. Згідно з кращим втіленням сполуки заявленого винаходу можуть бути корисними для лікування, запобігання або полегшення розладу пізнавальної здатності, недостатності здатності до навчання, недостатності та дисфункції пам'яті, синдрому Дауна, хвороби Альцгеймера, недостатності уваги, розладу з недостатністю уваги та гіперактивністю (ADHD), синдрому Туретта, психозу, депресії, біполярного розладу, манії, маніакальної депресії, шизофренії, недостатності пізнавальної здатності або уваги пов'язаної з шизофренією, обсесивнокомпульсивних розладів (OCD), розладів панічного типу, розладів харчування, як-то нервово-психічна анорексія, булімія та ожиріння, нарколепсії, ноцицепції, СНІД-деменції, сенільної деменції, аутизму, хвороби Паркінсона, хвороби Хантигтона, аміотрофного бічного склерозу, тривожності, не-OCD 95946 8 розладів з компонентом тривожності, судомних розладів, епілепсії, нейродегенеративних розладів, тимчасової аноксії, індукованої нейродегенерацією, невропатії, діабетичної невропатії, периферійної дислексії, пізньої дискінезії, гіперкінезії, помірного болю, посереднього або суворого болю гострого, хронічного або рецидивного характеру, болю, викликаного мігренню, постоперативного болю, болю фантомних кінцівок, запального болю, невропатичного болю, хронічного головного болю, центрального болю, болю пов'язаного із діабетичною невропатією, пост-терапевтичною невралгією або пошкодженням периферійних нервів, булімії, посттравматичного синдрому, соціальної фобії, розладів сну, псевдодеменції, синдрому Ганзера, передменструального синдрому, синдрому пізньої лютеальної фази, фіброміалгії, синдрому хронічної втоми, затримки мовлення, трихотиломанії, порушення добового ритму, аритмії, скорочення гладеньких м'язів, стенокардії, передчасних пологів, діареї, астми, пізньої дискінезії, гіперкінезії, передчасної еяколяції, труднощів ерекції, гіпертензії, запальних розладів, запальних розладів шкіри, акне, рожевих вугрів, хвороби Крона, запальної хвороби кишечнику, виразкового коліту, діареї, астми, пізньої дискінезії, або симптомів абстиненції, викликаних припиненням застосування речовин, що викликають звичку, охоплюючи продукти, що містять нікотин, як-то тютюн, опіоїди, як-то героїн, кокаїн та морфін, бензодіазепіни та ліки типу бензодіазепіну, та спирт. Згідно з кращим втіленням сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування, запобігання або полегшення болю, помірного, посереднього або суворого болю, болю гострого, хронічного або рецидивного характеру, болю, викликаного мігренню, постоперативного болю, болю фантомних кінцівок, запального болю, невропатичного болю, хронічного головного болю, центрального болю, болю пов'язаного із діабетичною невропатією, пост-терапевтичною невралгією або пошкодженням периферійних нервів. Згідно з ще кращим втіленням сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування, запобігання або полегшення хвороб, розладів або станів, асоційованих зі скороченням гладеньких м'язів, судомних розладів, стенокардії, передчасних пологів, судоми, діареї, астми, пізньої дискінезії, астми, епілепсії, пізньої дискінезії, гіперкінезії, передчасної еяколяції, або труднощів ерекції. Згідно з ще одним кращим втіленням сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування, запобігання або полегшення нейродегенеративного розладу, тимчасової аноксії або індукованої нейродегенерації. Згідно з ще одним кращим втіленням сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування, запобігання або полегшення запальних розладів шкіри, акне, рожевих вугрів, хвороби Крона, запальної хвороби кишечнику, виразкового коліту, або діареї, астми, пізньої дискінезії. Згідно з наступним кращим втіленням сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування, запобігання або полегшення діабетичної невропатії, шизофренії, недостатності пізнавальної здат 9 ності або уваги пов'язаної з шизофренією, або депресії. У кінці сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування симптомів абстиненції, викликаних припиненням застосування речовин, що викликають звичку. Такі речовини, що викликають звичку, охоплюють продукти, що містять нікотин, як-то тютюн, опіоїди, як-то героїн, кокаїн та морфін, бензодіазепіни, ліки типу бензодіазепіну, та спирт. Абстиненція від застосування речовин, що викликають звичку, є загалом травматичним відчуттям, що характеризується тривожністю та фрустрацією, роздратуванням, тривожністю, труднощами концентрування, нетерплячістю, зменшеною серцевою частотою та збільшеним апетитом та збільшенням маси. У цьому контексті «лікування» охоплює лікування, запобігання, профілактику та полегшення симптомів абстиненції та абстиненцію, а також лікування, що дає результатом свідоме зменшення споживання речовини, що викликає звичку. Згідно з ще одним аспектом сполуки винаходу застосовують як засоби діагностики, наприклад, для ідентифікації та локалізації нікотинових рецепторів у різних тканинах. Зараз вважають, що придатне дозування активного фармацевтичного інгредієнту (АРІ) є у межах приблизно від 0,1 до 1000 мг АРІ на добу, краще приблизно від 10 до 500 мг АРІ на добу, найкраще приблизно від 30 до 100 мг АРІ на добу, залежно, однак, від конкретного режиму застосування, форми, у котрій це застосовують, розглянутих показань, задіяної особи та зокрема її маси тіла, та досвіду лікаря або ветеринара. Кращі сполуки винаходу показують біологічну активність у субмікромолярних та мікромолярних межах, тобто від нижче 1 до 100 мкМ. Фармацевтичні композиції Згідно з ще одним аспектом винахід стосується нових фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілового похідного винаходу. Тоді як 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілове похідне винаходу для застосування у терапії можна застосовувати у формі чистої сполуки, краще уводити активний інгредієнт, необов'язково у формі фізіологічно прийнятної солі, у фармацевтичну композицію разом з одним або більше ад'ювантами, наповнювачами, носіями, буферами, розріджувачами та/або іншими звичайними фармацевтичними допоміжниками. Згідно з кращим втіленням, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілове похідне винаходу, або його фармацевтично прийнятну сіль або похідне разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, а необов'язково, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами, відомими та застосовуваними у рівні техніки. Носії повинні бути «прийнятними» у сенсі сумісності із іншими інгредієнтами композиції та не нешкідливими для їх реципієнта. Фармацевтичну композицію винаходу можна застосовувати будь-яким зручним шляхом, котрий 95946 10 відповідає потрібній терапії. Кращі шляхи застосування охоплюють пероральне застосування, зокрема у таблетках, у капсулах, у драже, у порошку, або у рідкій формі, та парентеральне застосування, зокрема шкірне, підшкірне, внутрішньом'язове, або внутрішньовенне. Фармацевтичну композицію винаходу може отримати будь-як спеціаліст застосуванням стандартних способів та звичайних способів, прийнятних для потрібної композиції. Коли потрібно, композиції адаптують, отримуючи безперервне вивільнення активного інгредієнту. Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути придатними для перорального, ректального, бронхіального, назального, легеневого, місцевого (охоплюючи букальне та сублінгвальне), трансдермального, вагінального або парентерального (охоплюючи шкірне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтраперитонеальне, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтрацеребральне, внутрішньоочне або вливанням) застосування, або у формі, придатній для застосування інгаляцією або вдуванням, охоплюючи порошки та рідкі аерозолі, або системами з безперервним вивільненням. Придатні приклади систем з безперервним вивільненням охоплюють напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуку винаходу, ці матриці можуть бути сформованими виробами, наприклад, плівки або мікрокапсули. 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілове похідне винаходу, разом зі звичайним ад'ювантом, носієм або розріджувачам, може тому бути у формі фармацевтичних композицій та їх одиниць дозування. Так форми охоплюють тверді матеріали, та зокрема таблетки, заповнені капсули, порошкові та гранульовані форми, та рідини, зокрема водні або неводні розчини, суспензії, емульсії, еліксири та капсули, заповнені цим, усі для перорального застосування, супозиторії для ректального застосування, та стерильні розчини для ін'єкцій для парентерального застосування. Такі їх фармацевтичні композиції та форми одиниць дозування можуть містити звичайні інгредієнти у звичайних пропорціях, без додаткових активних сполук або з ними, та такі форми одиниць дозування можуть містити будь-як придатну ефективну кількість активного інгредієнту із призначеним добовим дозуванням меж для застосування. 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілове похідне заявленого винаходу можна застосовувати у різних пероральних та парентеральних формах дозування. Спеціалістам ясно, що нижченаведені форми дозування можуть містити, як активний компонент, сполуку винаходу або фармацевтично прийнятну сіль сполуки винаходу. Для отримання фармацевтичних композицій з 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілового похідного заявленого винаходу, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та дисперсивні гранули. Твердим носієм може бути одна або більше речовин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні агенти, зв'язуючі, кон 11 серванти, засоби руйнування таблеток або інкапсулювальний матеріал. У порошках носій є мілко подрібненим твердим матеріалом, котрий є у суміші з мілко подрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, у придатних пропорціях та пресують до потрібної форми та розміру. Порошки та таблетки переважно містять від 5 або 10 до 70 процентів активної сполуки. Придатними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, камедь трагаканту, метилцелюлоза, натрій-карбксиметилцелюлоза, низько-плавкий віск, масло какао, тощо. Термін «препарат» охоплює композицію активної сполуки з інкапсулювальним матеріалом як капсулою, у котрій активний компонент, з носіями або без них, є оточеним носієм. Подібним чином охоплені облатки та пастилки. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки, та пастилки можна застосовувати як тверді форми, придатні для перорального застосування. Для отримання супозиторіїв, низько-плавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот або масла какао, спершу плавлять та активний компонент диспергують гомогенно перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форми зручного розміру, дають охолонути, та таким чином затверднути. Композиції, придатні для вагінального застосування можуть бути песаріями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пінками або спреями, що містять на додаток до активного інгредієнту такі носії, які є відомими у рівні техніки як прийнятні. Рідкі препарати охоплюють розчини, суспензії, та емульсії, наприклад, стерильні водні або воднопропіленгліколеві розчини. Наприклад, парентеральну ін'єкцію рідких препаратів можна формувати як розчини у водно-пропіленгліколевому розчині. 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілове похідне згідно з заявленим винаходом можна таким чином формувати для парентерального застосування (наприклад, ін'єкціями, наприклад, болюсними ін'єкціями або безперервним вливанням) та може бути представленим у формі окремих доз в ампулах, попередньо заповнених шприцах, вливаннях невеликого об'єму або у багатодозових контейнерах з доданим консервантом. Композиції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини, або емульсії в олійних або водних носіях, та можуть містити засоби, як-то суспендувальні агенти, стабілізатори та/або диспергувальні агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку, отриманого асептичним виділенням стерильного твердого продукту або ліофілізацією з розчину, для відтворення придатним носієм, наприклад, стерильною водою без пірогену перед застосуванням. Водні розчини, придатні для перорального застосування, можуть бути отриманими розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та згущувальних агентів, якщо потрібно. 95946 12 Водні суспензії, придатні для перорального застосування можуть бути отриманими диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді з в'язким матеріалом, як-то природні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбксиметилцелюлоза, або інші добре відомі суспендувальні агенти. Також охопленими є тверді форми препаратів, призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у рідку форму препарату для перорального застосування. Такі рідкі форми охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. На додаток до активного компоненту такі препарати можуть містити барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні підсолоджувачі, диспергувальні агенти, згущувальні агенти, солюбілізатори, тощо. Для місцевого застосування до епідермісу 1,4діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілове похідне винаходу можна формувати як мазі, креми або лосьйони, або як трансдермальний пластир. Мазі та креми можна, наприклад, формувати з водною або олійною основою з додаванням придатних згущувальних агентів та/або желатинувальних агентів. Лосьйони можна формувати з водною або олійною основою та загалом також з одним або більше емульгаторами, стабілізаторами, диспергувальними агентами, суспендувальними агентами, згущувальними агентами або барвниками. Композиції, придатні для місцевого застосування у роті охоплюють пастилки, що містять активний агент в ароматизованій основі, звичайно сахарозі та гуміарабіку або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, як-то желатин та гліцерин або сахароза та гуміарабік; та полоскання для рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії. Розчини або суспензії уводять безпосередньо у назальну порожнину звичайними засобами, наприклад, крапельницею, піпеткою або спреєм. Композиції можуть бути в одиничній або багатодозовій формі. Застосування до респіраторного тракту можна також досягти аерозольною композицією, у котрій активний інгредієнт є в упаковці під тиском з придатним пропелентом, як-то хлорфлуоркарбон (CFC), наприклад, дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, або дихлортетрафлуоретан, карбон діоксид, або інший придатний газ. Аерозоль може також містити ПАР, як-то лецитин. Дозу ліків можна регулювати дозувальним клапаном. Альтернативно активні інгредієнти можуть бути у формі сухого порошку, наприклад, суміші порошку сполуки у придатній порошковій основі, якто лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, як-то гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідон (PVP). Зручно, щоб порошковий носій утворював гель у назальній порожнині. Порошкова композиція може бути у формі окремих доз, наприклад, капсул або патронів, наприклад, з желатину, або блістерних упаковок, з котрих порошок можна застосовувати інгаляторами. У композиціях для застосування до респіраторного тракту, у тому числі інтраназальних композиціях, сполуки загалом мають невеликий розмір 13 частинок, наприклад, 5 мікрон або менше. Такий розмір частинок можна отримувати засобами, відомими у рівні техніки, наприклад, мікронізацією. Коли потрібно, композиції адаптують, отримуючи безперервне вивільнення активного інгредієнту. Фармацевтичні препарати є переважно у формі одиниць дозування. У такій формі, препарат ділять на окремі дози, що містять прийнятні кількості активного компоненту. Форма одиниці дозування може бути упакованим препаратом, упаковкою, що містить дискретні кількості препарату, якто упаковані таблетки, капсули та порошки у склянках або ампулах. Також, формою одиниці дозування може бути капсула, таблетка, облатка, або пастилка, або нею може бути прийнятне число будь-чого з цього в упакованій форм. Таблетки або капсули для перорального застосування та рідини для внутрішньовенного застосування та безперервного вливання є кращими композиціями. Способи композиції та застосування можна знайти у останньому виданні Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA). Терапевтично ефективна доза стосується кількості активного інгредієнту, котра полегшує симптоми або стан. Терапевтичну ефективність та токсичність, наприклад, ЕД50 та ЛД50, можна визначати стандартними фармакологічними способами у культурах клітин або експериментальних тварин. Співвідношення доз між терапевтичною та токсичною дією є терапевтичним індексом та його можна виражати співвідношенням ЛД50/ЕД50. Фармацевтичні композиції, що виявляють великі терапевтичні індекси є кращими. Застосовувана доза повинна безумовно бути обережно доведеною до віку, маси та стану лікованого індивіду, а також шляху застосування, форми дозування та режиму і потрібного результату, та точне дозування слід безумовно визначати спеціалісту. Фактичне дозування залежить від природи та суворості лікованої хвороби, та є у виборі лікаря, та його можна варіювати титруванням дозування для конкретних випадків цього винаходу, отримуючи потрібну терапевтичну дію. Однак, зараз вважають, що фармацевтичні композиції, що містять приблизно від 0,1 до 500 мг активного інгредієнту на індивідуальну дозу, переважно приблизно від 1 до 100 мг, найкраще приблизно від 1 до 10 мг, є придатними для терапевтичного лікування. Активний інгредієнт можна застосовувати одною або кількома дозами на добу. Задовільний результат можна у деяких випадках отримувати при дозуванні 0,1 мкг/кг внутрішньовенно та 1 мкг/кг перорально. Вище обмеження дозування, як вважають, є приблизно 10 мг/кг внутрішньовенно та 100 мг/кг перорально. Кращими межами є приблизно від 0,1 мкг/кг до 10 мг/кг/добу внутрішньовенно, та приблизно від 1 мкг/кг до 100 мг/кг/добу перорально. Способи терапії 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілові похідні заявленого винаходу є цінними як нікоти 95946 14 нові, та тому корисні для лікування ряду нездужань, що охоплюють холінергічну дисфункцію, а також ряд розладів, чутливих до дії модуляторів nAChR. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу для лікування, запобігання або полегшення хвороби або розладу чи стану тварин, охоплюючи людину, якщо ця хвороба, розлад або стан є чутливими до модуляції холінергічних рецепторів, спосіб полягає у застосуванні до такої тварини, охоплюючи людину, при потребі цього, ефективної кількості 1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонілоксадіазолілового похідного винаходу. Згідно з кращим втіленням, хвороба, розлад або стан стосуються центральної нервової системи. Кращі медичні показання, розглянуті згідно з винаходом, встановлені вище. Зараз вважають, що придатні межі дозування є 0,1 - 1000 міліграм на добу, переважно 10 - 500 міліграм на добу, та краще 30-100 міліграм на добу, залежно, як звичайно, від конкретного режиму застосування, форми застосування, показань, проти котрих застосування є спрямованим, задіяної особи, маси тіла задіяної особи, та крім того досвіду лікаря або ветеринара. Приклади Винахід наступними прикладами, котрі не обмежують винахід. Приклад 1 Попередні приклади В усіх реакціях, де задіяне повітря, чутливі реагенти або інтермедіати обробляли під азотом та у безводних розчинниках. Магній сульфат застосовували як сушильний агент у способах обробки та розчинники випарювали під зменшеним тиском. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонан (Інтермедіат) Заголовну сполуку отримували згідно із J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (та трохи модифікованим способом, описаним нижче). 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонан (Інтермедіат) До розчину 1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан-3-ону (15,8 г; 113 ммоль) в абсолютному діоксані (130 мл) додавали LіАІН4 (4,9 г; 130 ммоль) під аргоном. Суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 6 годин та тоді давали досягти кімнатної температури. До реакційної суміші додавали краплями воду (5 мл у 10 мл діоксану), суміш перемішували протягом 0,5 години та тоді відфільтровували через скляний фільтр. Розчинник випарювали та залишок переганяли, застосовуючи апарат Кугельрора при 90°С (0,1 мбар), отримуючи 1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонан (11,1 г; 78%) як безбарвний гігроскопічний матеріал. 1,4-Діазабіцикло[3,2,2]нонан-3-он (Інтермедіат) До розчину 3-хінуклідинон гідрохлориду (45 г; 278 ммоль) у 90 мл води додавали гідроксиламін гідрохлорид (21 г; 302 ммоль) та натрій ацетат (СН3СООН3Н2О; 83 г; 610 ммоль), суміш перемішували при 70°С протягом 1 години та тоді охолоджували до 0°С. Відокремлений кристалічний матеріал відфільтровували (без промивки) та сушили у вакуумі, отримуючи 40,0 г оксиму. 3-хінуклідинон оксим (40,0 г) додавали протягом 2 годин невеликими порціями до нагрітої до 15 120°С поліфосфатної кислоти (190 г). Температуру розчину протягом реакції витримували при 130°С. Після додавання усього оксиму розчин перемішували протягом 20 хвилин при тій же температурі, тоді переносили до емальованої посудини та давали досягти кімнатної температури. Кислотну суміш нейтралізували розчином калій карбонату (500 г у 300 мл води), переносили у колбу на 2000 мл, розбавляли 300 мл води та екстрагували хлороформом (3  600 мл). Комбіновані органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, розчинник випарювали та твердий залишок сушили у вакуумі, отримуючи 30,0 г (77%) суміші лактамів. Кристалізація отриманої суміші з 1,4-діоксану (220 мл) дала 15,8 г (40,5%) 1,4діазабіцикло[3,2,2]нонан-3-ону як безбарвні великі кристали із темп. пл. 211-212°С. Спосіб А 4-(5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2іл)-1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонан фумарат (Сполука А1) Суміш 1,4-діазабіцикло[3,2,2]нонану (6,36 г, 50,4 ммоль), 2-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5бензилсульфаніл-[1,3,4]оксадіазолу (15,0 г, 48,0 ммоль), ДМФ (20 мл) та Ν,Ν-діізопропілетиламіну (13,0 г, 100,8 ммоль) перемішували при 100°С протягом 2 0 годин. Хроматографія на силікагелі з хлороформом, 10% метанолом та 1% водним аміаком як розчинником дала сирий продукт (7,9 г). Повторна хроматографія на силікагелі з хлороформом, 10% метанолом та 1% водним аміаком як розчинником дала продукт як аморфний твердий матеріал. Вихід 4,4 г (29 %). Відповідну сіль отримували додаванням суміші діетил-етеру та метанолу (9:1) насиченої фумаровою кислотою. Продукт перекристалізовували з ізопропанолу. Вихід з вільної основи 3,2 г (61 %). РХ -ІЕР-ВР-МС [М+Н]+ показує 315,1463 Да. Розрах. 315,145716 Да, відх. -1 1,9 млн . 4-[5-(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-1,4-діаза-біцикло[3,2,2]нонан фумарат (Сполука А2) Отримували способом А з 1,4діазабіцикло[3,2,2]нонан та 2-бензилсульфаніл-5(2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)[1,3,4]оксадіазолу. РХ-ІЕР-ВР-МС [М+Н]+ показує 329,1616 Да. Розрах. 329,161366 Да, відх. 0,7 млн 1 . Спосіб В 2-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-бензилсульфаніл[1,3,4]оксадіазол (Інтермедіат) Бензилбромід (20,2 г, 118,1 ммоль) додавали протягом 5 хвилин до суміші 5-бензо[1,3]діоксол-5іл-[1,3,4]оксадіазол-2-тіолу (25 г, 112,5 ммоль), триетиламіну (22,8 г, 225 ммоль) та етанолу (200 мл, 99%). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Водний натрій гідроксид (150 мл, 1 М) та воду (100 мл) дода 95946 16 вали, а потім фільтрували. Продукт виділяли як твердий матеріал. Вихід 31,0 г (94%). Спосіб С 5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2тіол (Інтермедіат) Бензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти гідразид (45,8 г, 254 ммоль) додавали до суміші калій гідроксиду (15,7 г, 280 ммоль) та метанолу (350 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Карбон дисульфід (38,7 г, 508 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 2 годин, а потім додавали ще одну порцію карбон дисульфіду (12,7 г, 167 ммоль) та гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 4 годин. Воду (300 мл) додавали та надлишок карбон дисульфіду та метанолу випарювали. Водну суспензію підкислювали додаванням концентрованої хлоридної кислоти до pH 3-4. Продукт осаджували, фільтрували та промивали водою (50 мл). Вихід 53,5 г (95%) як жовтий порошок. Спосіб D Бензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти гідразид (Інтермедіат) Суміш бензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти (42,7 г, 257,0 ммоль) та тіонілхлорид (163 г, 1,36 моль) перемішували при 65°С протягом 6 доби. Суміш бензо[1,3]діоксол-5-карбонілхлориду випарювали, розчиняли у тетрагідрофурані (200 мл) та додавали до суміші гідразин моногідрату (154,4 г, 3,08 моль) та тетрагідрофурану (250 мл) при 25°С, а потім перемішували протягом 0,5 годин при -25°С. Воду (200 мл) додавали, а потім фільтрували. Твердий матеріал (35,0 г) виділяли фільтруванням та ще одну порцію твердого матеріалу (10,8 г) виділяли екстракцією фільтрату етилацетатом, а потім сушили та випарювали. Вихід 45,8 г (99 %). Приклад 2 3 In vitro інгібування зв'язування H-бунгаротоксину у мозку щура У цьому прикладі афінність 1,4-діазабіцикло[3,2,2]ноніл-оксадіазолілового похідного винаходу стосовно зв'язування з 7-підтипом нікотинових рецепторів визначають у стандартному аналізі, що проводять по суті, як описано, наприклад, у WO 2006/087306. Тест-значення є представленими як ІК50 (концентрація тест-речовини, котра інгібує специфічне 3 зв'язування H--бунгаротоксину на 50%). Результат цього експерименту є представленим у Таблиці 1 нижче. Таблиця 1 3 Інгібування зв'язування H--бунгаротоксину Сполука № А1 ІК50 (мкМ) < 0,01 17 Комп’ютерна верстка Литвиненко Л. 95946 Підписне 18 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601