Водні фармацевтичні суспензії, що містять ребаміпід, і спосіб їх одержання

1. Водна суспензія, що містить дрібнодисперсні частинки ребаміпіду, в яких середній розмір частинок складає 0,2-5 мкм, і полівініловий спирт. 2. Водна суспензія за п. 1, що додатково містить сполуку солі натрію. C2 1 3 властивість відносно низької розчинності ребаміпіду долається і з цієї причини стає можливим одержання препарату ребаміпіду. Ребаміпід звичайно існує в формі порошку, що одержується за допомогою аглютинації голчатих кристалів ребаміпіду (первинна частинка, середній розмір частинки: коротка довжина, що вимірюється 0,1-0,5 мкм, довга довжина, що вимірюється 0,2-4 мкм) з формуванням його вторинних частинок (середній розмір частинок: приблизно 10-50 мкм), і тому вважається важким одержання суспензії ребаміпіду з дрібнодисперсних частинок ребаміпіду. У літературі, з цієї причини, для однорідного диспергування, як дрібнодисперсних частинок, аглютинованого ребаміпіду, який являє собою вторинні частинки, є неминучим додання похідного целюлози, яке являє собою водорозчинний полімер, відомий як суспендуючий агент, поверхнево-активної речовини, і тому подібного, до суміші, що містить ребаміпід, і інтенсивне перемішування суміші з використанням спеціального диспергуючого/суспендуючого пристрою, такого як гомогенізатор високого тиску, колоїдний млин, перемішуючий пристрій турбінного типу, високозсувний перемішуючий пристрій і ультразвуковий диспергатор. Крім того, навіть якщо є можливим диспергування ребаміпіду як дрібнодисперсних частинок у водному розчині, є деякі проблеми при сучасному рівні техніки, а саме, дрібнодисперсні частинки ребаміпіду будуть повторно аглютинувати, коли пройде час, необхідний для повторного формування вторинних частинок або для збільшення кристалічної частинки, а преципітовані в суспензії частинки не диспергуються потім з легкістю зворотно, як дрібнодисперсні частинки. При такому сучасному рівні техніки, є бажаною розробка водної фармацевтичної суспензії, що містить ребаміпід, так що ребаміпід може стабільно диспергуватися як дрібнодисперсні частинки з використанням простого способу, і дрібнодисперсні частинки не можуть аглютинувати зворотно. Опис винаходу Проблема, яка повинна вирішуватися за допомогою даного винаходу Даний винахід забезпечує подолання розглянутих вище проблем, відомих з рівня техніки. Даний винахід передбачає водну фармацевтичну суспензію, що містить ребаміпід, яка може бути одержана за допомогою простого способу, і може підтримувати диспергований стан дрібнодисперсних частинок ребаміпіду стабільним, без аглютинації дрібнодисперсних частинок. Це є метою даного винаходу. Засоби для розв'язання проблеми Автори даного винаходу провели дослідження для досягнення вказаної вище мети і виявили, що додання полівінілового спирту разом з ребаміпідом до водного розчину забезпечує дрібнодисперсні частинки ребаміпіду, рівномірно дисперговані у водному розчині, без використання конкретного диспергуючого або суспендуючого пристрою, і одержана суспензія може зберігатися в стабільному суспендованому стані без повторної аглютинації дрібнодисперсних частинок ребаміпіду. Даний 95989 4 винахід здійснюється на основі нових даних і подальших додаткових удосконалень. Даний винахід передбачає водну фармацевтичну суспензію, що містить ребаміпід, і спосіб її одержання, як розглядається нижче. [1] Водна суспензія, що містить ребаміпід і полівініловий спирт. [2] Водна суспензія за [1], що додатково містить сполуку солі натрію. [3] Водна суспензія за [1] або [2], де ребаміпід становить 0,1-30% мас/об'єму і полівініловий спирт становить 0,1-4% мас/об'єму. [4] Водна суспензія за будь-яким з [1]-[3], яка являє собою офтальмологічну композицію. [5] Спосіб одержання водної суспензії, що містить ребаміпід, який включає в себе (1) першу стадію: змішування води і полівінілового спирту, з одержанням водного розчину, що містить полівініловий спирт, і (2) другу стадію: додання ребаміпіду до водного розчину, що містить полівініловий спирт, одержаного на першій стадії, і перемішування суміші з одержанням водної суспензії, що містить ребаміпід. Суть винаходу Згідно з водною фармацевтичною суспензією згідно з даним винаходом, ребаміпід однорідно диспергується до стану з дрібнодисперсними частинками і одержана суспензія може зберігатися в стабільно диспергованому стані без повторної аглютинації дрібнодисперсних частинок ребаміпіду і збільшення кристалічних частинок, навіть якщо зберігати її протягом тривалого часу. Навіть коли ребаміпід преципітує, є можливим, щоб рівномірно диспергований стан дрібнодисперсних кристалічних частинок легко відновлювався за допомогою струшування вручну. У доповнення до цього, водна фармацевтична суспензія згідно з даним винаходом містить полівініловий спирт, і з цієї причини, не є необхідним використання диспергуючого/суспендуючого пристрою для інтенсивного перемішування, такого як гомогенізатор, колоїдний млин, перемішуючий пристрій турбінного типу, високозсувний перемішуючий пристрій і ультразвуковий диспергатор, а досить використати звичайне перемішування, тобто просте перемішування для диспергування ребаміпіду, який аглютинував з формуванням вторинних частинок, в стан дрібнодисперсних частинок. З цієї причини, водна фармацевтична суспензія згідно з даним винаходом також має на меті композицію, одержану за допомогою простого способу. Короткий опис креслень Фіг. 1 показує результати, коли розподіл частинок ребаміпіду вимірюється в Експерименті 2 (Q3: кумулятивний розподіл (%), лінійний графік; q3: частотний розподіл (%), стовпчата діаграма). На фіг. 1, "А" показує розподіл частинок суспензії ребаміпіду в Прикладі 12, і "В" показує розподіл частинок суспензії ребаміпіду в Порівняльному прикладі 1. Докладний опис переважних варіантів здійснення 5 Водна фармацевтична суспензія згідно з даним винаходом містить ребаміпід як фармацевтично активний інгредієнт. Порошок активного інгредієнта ребаміпіду, що використовується в даному винаході, як правило, існує в стані вторинних частинок (середній розмір частинок: приблизно 10-50 мкм), який формується за допомогою аглютинації первинних частинок ребаміпіду (голчатий кристал, середній розмір частинок: коротка довжина, що вимірюється 0,10,5мкм, довга довжина, що вимірюється 0,2-4 мкм). У водній фармацевтичній суспензії згідно з даним винаходом, наявність полівінілового спирту дозволяє ребаміпіду зберігатися в стабільному диспергованому стані, при якому ребаміпід диспергується до дрібнодисперсних частинок, в яких середній розмір частинок становить 0,1-10 мкм, переважно, 0,2-5 мкм. Тут середній розмір частинок (мкм) може обчислюватися відповідно до наступного способу. Тобто, з використанням даних про розподіл частинок, який вимірюється за допомогою лазерного дифракційного розсіювання, діапазон розмірів частинок (максимальний розмір частинок: х1 мінімальний розмір частинок: хn+1) ділять на "n", його обчислюють відповідно до наступної формули, з одержанням його середнього значення. Це значення визначається як "середній розмір частинок". Середнє значення = 10 Де 1 n  log10 x j  log10 x j  1    gj   100 j 1  2   Xj: Розмір частинок, qj·: % відмінності (частотний розподіл). Кількість ребаміпіду, що міститься у водній фармацевтичній суспензії згідно з даним винаходом, може встановлюватися відповідним чином в залежності від частини тіла, яка підлягає лікуванню, способу введення, і так далі; наприклад, переважно, 0,1-30% мас./об'єму, більш переважно, 0,310% мас./об'єму. Крім того, водна фармацевтична суспензія згідно з даним винаходом містить полівініловий спирт, для одержання вказаного вище стабільно диспергованого ребаміпіду в стані дрібнодисперсних частинок. Міра омилення полівінілового спирту, що використовується в даному винаході, не обмежується, і може використовуватися частково омилений або повністю омилений полівініловий спирт, і частково омилений полівініловий спирт є переважним, оскільки частково омилений спирт збільшує диспергованість ребаміпіду набагато сильніше. Полівініловий спирт, що використовується в даному винаході, включає в себе частково омилений полівініловий спирт, що переважно має середню міру омилення 70-94% (моль), найбільш переважно, 8590% (моль). Середня міра омилення виходить за допомогою вимірювання у відповідності з JIS K 6726 3.5. В'язкість водорозчинного полівінілового спирту, що використовується в даному винаході (20°С, концентрація: 4% мас/мас., в'язкість водного розчину, далі згадується як в'язкість при 4%/20°С),  95989 6 складає, але, не обмежуючись цим, переважно, 3110 мПасек., зокрема, 20-60 мПасек. В'язкість при 4%/20°С, розглянута тут, являє собою значення, що вимірюється відповідно до визначення в'язкості, описаної в Фармакопеї Японії XIV (загальні дослідження, визначення в'язкості, спосіб І вимірювання в'язкості за допомогою капілярного трубчастого віскозиметру). Практичний спосіб показаний таким чином: (1) одержання 4% мас./мас., полівінілового спирту у воді, який завантажується в капілярний трубчастий віскозиметр (віскозиметр типу Убелоде) з підтримкою його на водній бані з постійною температурою 20°С (±0,1 °С) протягом 20 хвилин, (2) реєстрація часу, t (сек.), необхідного для падіння меніска зразка розчину від верхньої відміченої лінії капілярного трубчастого віскозиметра до нижньої, і (3) обчислення в'язкості при 4%/20°С з використанням наступної формули, за допомогою виміряного значення. Кінематична в'язкість  = K (константа віскози2 2 метра, мм /сек )  t (час вимірювання, сек.) В'язкість η (в'язкість при 4%/20°С) =  (кінематична в'язкість)  ρ (густина зразка рідини, г/мл) 2 2 = K (константа віскозиметра, мм /сек )  t (час вимірювання, сек)  ρ (густина зразка рідини, г/мл). Відношення змішування полівінілового спирту у водній фармацевтичній суспензії згідно з даним винаходом може відповідним чином змінюватися в залежності від відношення змішування ребаміпіду або від виду полівінілового спирту, що використовується, і, наприклад, воно складає переважно, 0,1-4% мас./об'єму, більш переважно, 0,3-2% мас./об'єму. Для того, щоб гомогенно і стабільно диспергувати ребаміпід до стану дрібнодисперсних частинок, водна фармацевтична суспензія згідно з даним винаходом, в якій відношення змішування між ребаміпідом і полівініловим спиртом стосується розглянутого вище відношення змішування, і в доповнення до цього, відношення змішування полівінілового спирту становить 2-4000 по масі, переважно, 10-1000 по масі по відношенню до 100 масових частин ребаміпіду, являє собою переважний варіант здійснення. У водній фармацевтичній суспензії згідно з даним винаходом, повторна аглютинація ребаміпіду, який знаходиться в стані первинних частинок, може запобігатися набагато більш ефективно, коли суспензія містить, в доповнення до ребаміпіду і полівінілового спирту, сполуку солі металу і/або сполуку Тріс солі, які є розчинними у водному розчині. Тут, сполука солі металу, яка розчинна у водному розчині, не обмежується доти, поки вона є фармацевтично прийнятною, включаючи, наприклад, сполуку солі натрію, таку як хлорид натрію, фосфат натрію, дигідрофосфат натрію, сукцинат натрію, тартрат натрію, гідроксид натрію, ацетат натрію, карбонат натрію і цитрат натрію; сполука солі калію, така як хлорид калію, фосфат калію, дигідрофосфат калію, сукцинат калію, тартрат калію, гідроксид калію, ацетат калію, карбонат калію і цитрат калію; сполука солі кальцію, така як хлорид кальцію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію і цитрат кальцію; і сполуки солі магнію, такі як хло 7 рид магнію, гідроксид магнію, карбонат магнію і цитрат магнію. Також, сполука Тріс солі, яка є розчинним у водному розчині, не обмежується доти, поки вона є фармацевтично прийнятною, включаючи, наприклад, тріс(2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіол). Серед сполук солей металів і/або сполук Тріс солей, сполука солі натрію, зокрема, хлорид натрію, переважно використовується в препараті водної суспензії згідно з даним винаходом, оскільки вона має сильну дію запобігання повторній аглютинації диспергованого ребаміпіду в стані дрібнодисперсних частинок. Препарат водної суспензії згідно з даним винаходом може містити один вид сполуки солі металу і/або сполуки Тріс солі; або 2 або більше видів сполук солей металів і/або сполук Тріс солей. У випадку, коли сполуку солі металу і/або сполуку Тріс солі додають до суспензії, концентрація вказаної сполуки солі металу і/або сполуки Тріс солі в препараті водної суспензії не є обмеженою і включає в себе, наприклад, 0,01-3% мас./об'єму, переважно, 0,1-2% мас./об'єму, загалом. Осмотичний тиск препарату водної суспензії згідно з даним винаходом не обмежується доти, поки він є фізіологічно прийнятним. Наприклад, у випадку, коли препарат водної суспензії згідно з даним винаходом використовується в офтальмологічному препараті, осмотичний тиск препарату, що використовується, як правило, дорівнює 150600 мОсм/кг, переважно 200-400 мОсм/кг, більш переважно, 245-365 мОсм/кг. Осмотичний тиск може встановлюватися способом, відомим в даній галузі, за допомогою розглянутої вище сполуки солі металу і/або сполуки Тріс солі; або цукру, цукрового спирту, багатоатомного спирту і тому подібного. pH препарату водної суспензії згідно з даним винаходом не обмежується доти, поки він є фармацевтично прийнятним, і включає в себе, наприклад, 3,0-9,0, переважно, 5,0-7,0. pH може встановлюватися способом, відомим в даній галузі, за допомогою регулятора pH, такого як лимонна кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, її сіль, хлороводнева кислота і гідроксид натрію. Композиція водної суспензії згідно з даним винаходом може містити інші активні фармацевтичні інгредієнти, консервант, охолоджуючий засіб, поверхнево-активну речовину, ароматизатор, фарбувальний агент, хелатуючий агент, буфер, загусник і тому подібне, в доповнення до розглянутих вище інгредієнтів, доти, поки вони не впливають негативно на ефект даного винаходу. Приклади консерванту, прийнятного в препараті водної суспензії згідно з даним винаходом, включають в себе парабени, такі як метилпарабен, етилпарабен і бутилпарабен; сполуки четвертинного амонію, такі як бензалконійхлорид, і бензетонійхлорид; гуанідинові герміциди, такі як хлоргексидин глюконат; едетат натрію; і тому подібне. 95989 8 Композиція водної суспензії згідно з даним винаходом переважно пристосовується як препарат для слизової, такий як офтальмологічний препарат, назальний спрей і препарат для інгаляцій, який являє собою препарат, що розпилюється, для пульмонарного введення, що розпилюється за допомогою розпилювального пристрою для інгаляції, а також як пероральний препарат, препарат для ін'єкцій, і тому подібне. Препарат водної суспензії згідно з даним винаходом, більш переважно, використовується як офтальмологічний препарат. Крім того, желатинізуючий агент, загусник, основа мазі, і тому подібне, можуть додаватися до препарату водної суспензії згідно з даним винаходом для одержання необхідної форми гелю або мазі. Композиція водної суспензії згідно з даним винаходом може бути одержана за допомогою змішування заздалегідь заданої кількості ребаміпіду, полівінілового спирту і необов'язкових інших інгредієнтів з фармацевтично прийнятною водою (переважно, очищеною водою або водою для ін'єкцій). Як переважний спосіб одержання препарату водної суспензії згідно з даним винаходом, представлений наступний спосіб, що включає в себе першу стадію і другу стадію: (1) перша стадія: змішування води і полівінілового спирту, з одержанням водного розчину, що містить полівініловий спирт, і (2) друга стадія: додання ребаміпіду до водного розчину, що містить полівініловий спирт, одержаного на першій стадії, і перемішування суміші з одержанням водної фармацевтичної суспензії, що містить ребаміпід. Інгредієнти інші, чим ребаміпід і полівініловий спирт, можуть додаватися або на першій стадії, або на другій стадії. На другій стадії, є можливим рівномірне диспергування ребаміпіду в стані дрібнодисперсних частинок просто за допомогою слабого перемішування з використанням лопатевої мішалки загального призначення (необов'язково використовувати спеціальне сильне перемішування), оскільки порошкоподібний ребаміпід в аглютинованому стані, який формує його вторинні частинки, дуже добре диспергується як дрібнодисперсні частинки під дією полівінілового спирту. Приклади Далі, даний винахід додатково ілюструється за допомогою наведених далі прикладів, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують винахід. Полівініловий спирт, що використовується в наведених далі Прикладах 1-4 і 7-12, являє собою "Poval 224C™" (KURARAY CO., LTD.) (міра омилення: 86-89% (моль), в'язкість при 4%/20°С:20-48 мПасек.). Крім того, полівініловий спирт, що використовується в наведених далі Прикладах 5-6, являє собою "Polyvinylalcohol USP™" (Spectrum Quality Product, USA) (міру омилення: 86-89% (моль), в'язкість при 4%/20°С: 20-48 мПасек.). Приклад 1: Офтальмологічний препарат 9 Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Цитрат натрію Метипарабен Пропілпарабен Едетат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату, а потім суміш перемішують з допоРебаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Цитрат натрію Розчин бензалконійхлориду (10% мас/мас.) Едетат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату, а потім суміш перемішують з допоРебаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Лимонна кислота Цитрат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату. Потім суміш перемішують з допо 95989 10 0,100 г 1,000 г 0,146 г 0,060 г 0,015 г 0,050 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл могою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 5-15 мл пластикові ємності, з одержанням офтальмологічного препарату. Приклад 2: Офтальмологічний препарат 0,100 г 1,000 г 0,146 г 0,1 мл 0,050 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл могою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 5-15-мл пластикові ємності, з одержанням офтальмологічного препарату. Приклад 3: Офтальмологічний препарат: 0,500 г 0,500 г 0,011г 0,146г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл могою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 0,3-1-мл пластикові ємності для однократного дозування, з одержанням офтальмологічного препарату. Приклад 4: Офтальмологічний препарат 11 Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Лимонна кислота Цитрат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату. Потім суміш перемішують з допоРебаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Цитрат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату, і потім суміш перемішують з допоРебаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Цитрат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату, і потім суміш перемішують з допомогою магнітної мішалки, з одержанням водної Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Хлоргексидин глюконат (20% мас/мас.) Цитрат натрію Хлорид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість 95989 12 0,500 г 1,000 г 0,011г 0,146 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл могою магнітної мішалки, з одержанням-водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 0,3-1-мл пластикові ємності для однократного дозування, з одержанням офтальмологічного препарату. Приклад 5: Офтальмологічний препарат 1,000 г 1,000 г 0,146 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл могою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 0,3-1-мл пластикові ємності для однократного дозування, з одержанням офтальмологічного препарату. Приклад 6: Офтальмологічний препарат 2,000 г 1,000 г 0,146 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл фармацевтичної суспензії. Одержану таким чином водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 0,3-1-мл пластикові ємності для однократного дозування, з одержанням офтальмологічного препарату. Приклад 7: Препарат для інгаляцій 0,500 г 0,100 г 0,05 мл 0,146 г 0,86 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл 13 Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату, і потім суміш перемішують з допомогою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Хлоргексидин глюконат (20% мас/мас.) Цитрат натрію Хлорид натрію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Всі вказані вище інгредієнти, за винятком ребаміпіду, розчиняють в очищеній воді при нагріванні, одержаний розчин фільтрують через асептичний фільтр, а потім ребаміпід, стерилізований за допомогою асептичних маніпуляцій, додають до фільтрату, а потім суміш перемішують з допомогою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Водну фармацевтичну суспензію асептично розподіляють в 0,3-5-мл Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Карбоксивініловий полімер Розчин бензалконійхлориду (10% мас/мас.) Цитрат натрію Хлорид натрію Гідроксид натрію Очищена вода Загальна кількість Полівініловий спирт розчиняють в половині заздалегідь заданої кількості очищеної води, до нього додають ребаміпід, і суміш перемішують з допомогою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Окремо, карбоксивініловий полімер розчиняють в очищеній воді, що залишилася, а потім до розчину додають інші інгредієнти, з одержанням розчину, що містить Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Карбоксивініловий полімер Розчин бензалконійхлориду (10% мас/мас.) Цитрат натрію Хлорид натрію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Полівініловий спирт розчиняють в половині заздалегідь заданої кількості очищеної води, до нього додають ребаміпід, і суміш перемішують з допомогою магнітної мішалки, з одержанням во 95989 14 суспензію асептично розподіляють в 10-50-мл пластикові або скляні ємності, з одержанням препарату для інгаляцій. У випадку використання препарату для інгаляцій, 2-3 мл препарату для інгаляцій інжектуються в розпилювач за допомогою піпетки, розпилюються, а потім вдихаються пацієнтом при введенні. Приклад 8: Препарат для інгаляцій 2,000 г 0,500 г 0,05 мл 0,146 г 0,86 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл пластикові ємності для однократного дозування, з одержанням препарату для інгаляцій. У випадку використання препарату для інгаляцій, вся кількість препарату для інгаляцій інжектується в розпилювач, необов'язково розбавляється іншим препаратом для інгаляцій або фізіологічним розчином, розпилюється, а потім вдихається пацієнтом при введенні. Приклад 9: Препарат у вигляді гелю 5,000 г 1,000 г 0,500 г 0,1 мл 0,146 г 0,600 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл карбоксивініловий полімер. Вказану вище водну фармацевтичну суспензію і вказаний вище розчин, що містить карбоксивініловий полімер, змішують, при цьому встановлюють pH, і суміш утворює гель, з одержанням препарату гелю. Препарат гелю, одержаний вище, заповнюють в 3-20-мл пластикові або алюмінієві тюбики. Приклад 10: Препарат гелю 5,000 г 2,000 г 0,500 г 0,1 мл 0,146 г 0,200 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл дної фармацевтичної суспензії. Окремо, карбоксивініловий полімер розчиняють в очищеній воді, що залишилася, а потім до розчину додають інші інгредієнти, з одержанням розчину, що містить 15 95989 16 карбоксивініловий полімер. Розглянуту вище водну фармацевтичну суспензію і розглянутий вище розчин, що містить карбоксивініловий полімер, змішують, при цьому встановлюють pH, суміш желатинізують з одержанням препарату у вигляді гелю. Препарат у вигляді гелю, одержаний вище, переносять, в 3-20-мл пластикові або алюмінієві тюбики. Приклад 11: Препарат у вигляді мазі Ребаміпід Частково гідролізований полівініловий спирт Очищена вода Хлорид натрію Метилпарабен Пропілпарабен Білий вазелін Загальна кількість 0,200 г 0,100 г 0,500 г 0,001 г 0,060 г 0,015 г за потребою 100 г Полівініловий спирт і хлорид натрію розчиняють в очищеній воді. До них додають ребаміпід, і суміш перемішують з допомогою магнітної мішалки, з одержанням водної фармацевтичної суспензії. Альтернативно, білий вазелін нагрівають до плавлення і в ньому розчиняють метилпарабен і пропілпарабен. Після необов'язкового охолоджування, водну фармацевтичну суспензію, одержану вище, додають до суміші. Суміш гомогенізують, з одержанням препарату у вигляді мазі. Препарат мазі, одержаний вище, переносять в 3-20-мл пластикові або алюмінієві тюбики для мазі. Експеримент 1: Дослідження довготривалої стабільності Офтальмологічні препарати з Прикладів 5 і 6, одержані вище, зберігають при умовах 25°С/60% RH (відносної вологості) протягом 36 місяців, і послідовно вимірюють процент ребаміпіду, що залишився, осмотичний тиск, pH і середній розмір частинок ребаміпіду. Вимірювання розміру частинок ребаміпіду здійснюють з використанням лазерного дифрактометра (Shimadzu SALD3000J). У результаті, у всіх часових точках вимірювання (тобто до зберігання і після зберігання, 12, 24 і 36 місяців), всі результати по проценту ребаміпіду, що залишився, осмотичному тиску, pH і середньому розміру частинок задовольняють критеріям (процент ребаміпіду, що залишився, становить 90% або вище, осмотичний тиск становить 245-325 мОсм, pH дорівнює 5-7 і середній розмір частинок становить 0,5-5 мкм). Відповідно, підтверджується, що ребаміпід в стані дрібнодисперсних частинок може зберігатися як стабільна суспензія дрібнодисперсних частинок ребаміпіду без осадження або аглютинації при дослідженнях довготривалої стабільності. Експеримент 2: Вимірювання середнього розміру частинок Суспензії (Приклад 12 і Порівняльний приклад 1), показані в Таблиці 1, одержують відповідно до наступної методики. Передусім, інгредієнти відмінні від ребаміпіду, нагріваються для розчинення в очищеній воді. Потім до розчину додають ребаміпід, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години з допомогою магнітної мішалки (мішалка Teflon™ 30 мм, приблизно 500 об./хв.), з одержанням його суспензії. Розмір частинок ребаміпіду в одержаній суспензії вимірюють з використанням лазерного дифрактометра (Shimadzu SALD-3000J). Таблиця 1 Інгредієнт для препарату Ребаміпід Частковогідролізованйй полівініловий спирт Гідроксипропілметилцелюлоза (60SH4000) Цитрат натрію Хлорид натрію Хлорид калію Гідроксид натрію Хлороводнева кислота Очищена вода Загальна кількість Приклад 12 1,000 г Порівняльний приклад 1 1,000 1,000 г 0,300 г 0,146 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл 0,146 г 0,715 г 0,180 г за потребою (для встановлення pH 6) за потребою (для встановлення pH 6) за потребою 100 мл Результати показані на фіг. 1. "А" на фіг. 1 показує розподіл частинок суспензії ребаміпіду в Прикладі 12, і "В" показує розподіл частинок суспензії ребаміпіду в Порівняльному прикладі 1. За допомогою цих результатів підтверджується, що ребаміпід диспергується при розмірі частинок 1 мкм або менше, коли його перемішують з допомогою магнітної мішалки в присутності поліві 17 нілового спирту, а потім ребаміпід в суспензії диспергується як стан дрібнодисперсних частинок (дивись таблицю 1, А). У протилежність цьому, підтверджується, що ребаміпід диспергується при розмірі частинок 30 мкм або більше, коли його перемішують з допомогою магнітної мішалки без полівінілового спирту, і тоді ребаміпід в суспензії знаходиться в аглютинованому стані, з Комп’ютерна верстка Литвиненко Л. 95989 18 утворенням його вторинних частинок (дивись таблицю 1, В). Відповідно до розглянутих вище результатів, ясно, що ребаміпід може диспергуватися до стану дрібнодисперсних частинок без використання спеціального диспергуючого/суспендуючого пристрою для сильного перемішування, коли використовують полівініловий спирт. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601