Дифенілалкілтетрагідропіридини, спосіб їх одержання і фармацевтичні композиції, що їх містять

1 Сполука формули (І) IT, Ph1 N-CH; c CH PhR, (I), в якій Y означає -СН- або -N-, Ri означає галоген, групу CF3, (Сі-С^алкіл або (Сі-Скалко кс и групу, кожний з радикалів R2 та R3 означає водень або (С-і-Сз)алкіл, п дорівнює 0 або 1, Phi і Ргі2 означають, кожний незалежно від іншого, незаміщену, монозаміщену або полізаміщену фенільну групу, а також и солі і сольвати та її солі четвертинного амонію 2 Сполука по п 1, в якій Y означає СН і Ri означає CF3, або Y означає N і Ri означає СІ 3 Сполука по пп 1 або 2, в якій обидва радикали R21 R3 є атомами водню 4 Сполука по п 1 формули (Г) Ph« N-CH СН СН сольвати та и солі четвертинного амонію 5 Сполука по будь-якому з пп 1-4, в якій кожний з радикалів Phi і Ргі2 означають фенільну групу, фенільну групу, заміщену в положенні 2, 3 або 4 атомом фтору, хлору або метильною, етильною, нпропільною, ізопропільною, н-бутильною, ізобутильною, втор-бутильною, трет-бутильною, трифторметильною, ціано, метокси, метилтю, метилсульфонільною, етокси, етилтю, етилсульфонільною, (Сі-Сз)алкоксикарбонільною або ді(Сі-Сз)алкіламшокарбонільною групою, фенільну групу, двозаміщену у положеннях 2, 4, 3, 4, З, 5 або 2, 6 атомом хлору, фтору або метильною, етильною, трифторметильною, ціано або метоксигрупою, або фенільну групу, тризаміщену в положеннях 3, 4, 5, 2, 4, 5 або 2, 4, 6 атомом хлору, фтору або метильною, етильною, трифторметильною, ціано або метоксигрупою 6 Сполука по п 5, в якій Phi і Ргі2 є однаковими 7 Сполука по п 1, яку вибирають з 1-(2,2-дифенілетил)-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридину, 1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, 1-[2,2-(3,3'-бістрифторметилдифеніл)етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, 1-[2,2-(4,4'-диметоксидифеніл)етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, 1-[2-(4-фторфеніл)-2-фенілетил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, 1-(3,3-дифенілпропіл)-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридину, 1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(6-хлорпірид-2іл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину і їх солей, сольватів або солей четвертинного амонію 8 Спосіб одержання сполук формули (І) по п 1, їх солей або сольватів і їх солей четвертинного амонію, який відрізняється тим, що (а) арил-1,2,3,6-тетрапдропіридин формули (II), N-H Рп і " (I ), в якій R-і1 означає CF3 і Y означає СН, або Ri' означає СІ і Y означає N, і n, Phi і Ph)2 є такими, як визначено для сполук (І) у п 1, а також и солі і в якій Y і R-і є такими, як визначено для сполук (І) у п 1, вводять у реакцію з кислотою формули (III), О 00 о ю 52708 О НО Ph, СН С Ph, R, (III), в якій n, R2, R3, Phi та Phi2 є такими, як визначено для сполук (І) у п 1, або з однією з и функціональних похідних, (б) відновлюють проміжну карбонільну сполуку формули (IV) і (в) виділяють одержану у такий спосіб сполуку формули (І) і, у ряді випадків, перетворюють її на одну з її солей або один з її сольватів, або на одну з и солей четвертинного амонію 9 Фармацевтична композиція, що містить як активний агент сполуку по будь-якому з пп 1-7 10 Фармацевтична композиція, що містить як активні агенти сполуку по будь-якому з пп 1-7 і сполуку, показану для симптоматичного лікування старечого недоумства типу хвороби Альцгеимера (DAT), або їх фармацевтично прийнятні солі в ефективній КІЛЬКОСТІ Даний винахід стосується нових 4-заміщених гем-дифенілалкіл-1,2,3,6-тетрапдропіридинів, що відзначаються неиротрофічною та неирозахисною активністю, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять У документі ЕР 0 458 696 описано використання 1-(2-нафтилетил)-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридину для одержання ЛІКІВ, призначених для лікування церебральних та нейронних порушень Останнім часом виявлено, що деякі гемдифенілалкіл-1,2,3,6-тетрапдропіридини, заміщені фенільною або піридильною групою, справляють на нервову систему нейротрофічний вплив, подібний до впливу фактора росту нервової тканини (NGF від англійського Nerve Growth Factor), і можуть відновлювати функціонування ушкоджених клітин або клітин, що мають аномалії в їхніх фізіологічних функціях Таким чином, цей винахід стосується, ВІДПОВІДНО до одного з його аспектів, гем-дифенілалкіл1,2,3,6-тетрапдропіридинів формули (І) ч снос- ен \ Ph2 В ЯКІЙ (I) Y означає -СН- або -N-, Ri означає галоген, групу CF3, (Сі-С^алкіл або (Сі-Скалко кс и групу, кожний з радикалів R2 і R3 означає водень або (Сі-Сз)алкіл, п дорівнює 0 або 1, Phi і Ргі2 означають, кожний незалежно, незаміщену, монозаміщену або полізаміщену фенільну групу, а також їх солей та сольватів та їх солей четвертинного амонію Кращими сполуками згідно з цим винаходом є сполуки формули (І), в якій Y означає СН і Ri означає CF3, і сполуки формули (і), в якій Y озна чає N і Ri означає СІ Серед цих сполукнайкращими є сполуки формули (І), у якій, крім того, і R2, і R3 є атомами водню, а п дорівнює 0 або 1 Найкращі сполуки представлені формулою (Г) Ph, в якій R-і1 означає CF3 і Y' означає СН, або i означає СІ і Y означає N, і п дорівнює 0 або 1, при цьому Phi і Ргі2 є такими, як визначено вище У формулах (І) і (Г) Phi і Ргі2 є у оптимальному варіанті однаковими, але так само вони можуть бути і різними, що припускає наявність хірального атома вуглецю В оптимальному варіанті Phi і Ргі2 означають, кожний незалежно, фенільну групу, фенільну групу, монозаміщену в положенні 2, 3 або 4 атомом фтору, хлору або метил ьною, етильною, нпропільною, ізопропільною, н-бутильною, ізобутильною, втор-бутильною, трет-бутильною, трифторметильною, ціано, метокси, метилтю, метилсульфонільною, етокси, етилтю, етилсульфонільною, (Сі-Сз)алкоксикарбонільною або ді(Сі-Сз)алкіламінокарбонільною групою, фенільну групу, двозаміщену в положеннях 2, 4, 3, 4, З, 5 або 2, 6 атомом фтору, хлору або метильною, етильною, трифторметильною, ціано або метокси групою, або фенільну групу, тризаміщену в положеннях 3, 4, 5, 2, 4, 5 або 2, 4, 6 атомом хлору, фтору або метильною, етильною, трифторметильною, ціано або метокси групою Коли Phi і Ргі2 різні, одна з фенільних груп є, в оптимальному варіанті, незаміщеною, а інша, у оптимальному варіанті, є монозаміщеною у положенні 2, 3 або 4, як зазначено вище У цьому описі термін "(Сі-Сз)алкіл" означає метильну, етильну, н-пропільну та ізопропільну групи 52708 Термін "алкоксигрупа" означає гідроксильну групу, заміщену (Сі-С^алкільною групою Найкращими є такі сполуки 1-(2,2-дифенілетил)-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1-[2,2-(3,3'-бістрифторметилдифеніл)етил]-4(З-трифторметилфеніл)-і ,2,3,6- тетрапдропіридин, 1-[2,2-(4,4'-диметоксидифеніл)етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1-[2-(4-фторфеніл)-2-фенілетил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1 -(3,3-дифенілпропіл)-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(6хлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, та їх солі, сольвати або солі четвертинного амонію Згідно З ІНШИМ ЙОГО аспектом, цей винахід стосується способу одержання сполук формули (І), їх солей або сольватів та їх солей четвертинного амонію, який відрізняється тим, що (а) арил-1,2,3,6-тетрапдропіридин формули N-H в якій Y і R-i є такими, як визначено вище, вводять у реакцію з кислотою формули (III), О в якій П, Кг, F?3, Phi і Ргі2 є такими, як визначено вище, або одною з її функціональних похідних, (б) відновлюють проміжну карбонільну сполуку формули (IV) (IV) (в) виділяють одержану у такий спосіб сполуку формули (І) і у ряді випадків перетворюють її на одну з и солей, або на один з и сольватів, або на одну з и солей четвертинного амонію Реакція стадії (а) може бути проведена в органічному розчиннику при температурах у діапазоні між -10°С і температурою кипіння реакційної суміші, в оптимальному варіанті реакцію проводять при низькій температурі Як реакційний розчинник в оптимальному варіанті використовують галоген-вмісний розчинник, такий як метиленхлорид, дихлоретан, 1,1,1трихлоретан, хлороформ і подібні розчинники, або спирт, такий як метанол або етанол, але також використовують ІНШІ органічні розчинники, сумісні з використовуваними реагентами, наприклад, діоксан, тетрапдрофуран або вуглеводень, такий як гексан Реакція може бути проведена у присутності акцептора протонів, наприклад, карбонату лужного металу або третинного аміну Як відповідну функціональну похідну кислоти формули (III) використовують вільну кислоту, у певних випадках активовану (наприклад, бензи локти л фтал атом (ВОР)), ангідрид, змішаний ангідрид, активований естер або галогенід кислоти, у оптимальному варіанті хлорид або бромід 3 активованих естерів пнітрофенільний естер є найкращим, але також підходять естери метоксифенілу, тритилу, бензпдрилу та ІНШІ подібні до них естери Відновлення на стадії (б) здійснюють підхожими відновниками, такими як гідриди алюмінію або комплексний гідрид ЛІТІЮ та алюмінію, в інертному органічному розчиннику при температурах у діапазоні між 0°С і температурою кипіння реакційної суміші, згідно зі одноразовими способами Під терміном "інертний органічний розчинник" розуміють розчинник, що не справляє впливу на реакцію Такими розчинниками є, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрапдрофуран, діоксан або 1,2-диметоксиетан Одержану сполуку формули (І) виділяють згідно зі одноразовими способами і, у ряді випадків, перетворюють на одну з П кислотно-адитивних солей, або, коли присутня одна кислотна група, амфотерний характер сполуки дає можливість виділення або солей з кислотами, або солей з основами Коли солі сполуки формули (І) одержують з метою введення їх як лікарських засобів, потрібно, щоб використовувані кислоти або основи були фармацевтичне прийнятними, якщо солі сполуки формули (І) одержують з іншою метою, наприклад, для того, щоб краще очистити продукт або щоб здійснити аналітичні дослідження, тоді використовують будь-яку кислоту або основу Солями фармацевтичне прийнятних кислот є, наприклад, солі мінеральних кислот, такі як хлорпдрат, бромпдрат, борат, фосфат, сульфат, бісульфат, вторинний фосфат, первинний фосфат, і солі органічних кислот, такі як цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталш-2-сульфонат, пікрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, ізетюнат, а-кетоглутарат, а-гліцерофосфат, глюкозо-1фосфат тощо Солями фармацевтичне прийнятних основ є, наприклад, солі лужних або лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій, магній, і солі органічних основ, таких як аміни, основні амінокислоти (лізин, аргінін, гістидин), трометамол, Nметилглутамш тощо ВИХІДНІ аміни формули (II), в якій Y означає СН, є відомими сполуками, або їх одержують способами, аналогічними тим, що їх використовують для одержання відомих сполук ВИХІДНІ аміни формули (II), в якій Y означає N, одержують шляхом реакції ВІДПОВІДНОГО 2галогенпіридину формули (р) , (Р) 52708 в якій Ri є таким, як визначено вище, і Hal означає атом галогену, з 1,2,3,6тетрапдропіридином формули (q) о (О в якій Р° означає захисну групу, таку як, наприклад, бензильна група, і Z означає замісник, який створює можливість нуклеофільного заміщення галогену у піридині Такими замісниками є, наприклад, тріалкілстанани, такі як трибутилстанан або сполуки Гриньяра Далі шляхом відщеплення захисної групи у ВІДПОВІДНИХ умовах знімають захист із 1,2,3,6тетрапдропіридину Кислоти формули (III), в якій п=1, одержують за реакцією Віттига, в результаті а) реакції між ВІДПОВІДНИМ бензофеноном формули (г), Ph.1 в якій Phi та Ргі2 є такими, як визначено вище, шляхом реакції з йодидом триметилсульфоксонію й окисненням проміжного альдегіду формули (w) СНО 2 (W) згідно зі способом, описаним у J Am Chem Soc , 1990, V\2 (18) 6690-6695, з метою одержання ВІДПОВІДНОЇ КИСЛОТИ Згідно З ІНШИМ функціональним способом, сполуки формули (І), в якій п дорівнює 0, одержують також шляхом реакції між арил-1,2,3,6тетрапдропіридином формули (II) N-H Ч-* Ph' (г) в якій Phi та Phi2 є такими, як визначено вище, і сполукою формули (s), О с 2 н 5 о] р—сн2соос2н5 (s) згідно з реакцією Віттига (як описано, наприклад, у J Med Chem , 1996, 39, (11) 2197-2206) і подальшого б) каталітичного відновлення проміжного продукту формули (t) Ph, сн—соос 2 н 5 (t) у присутності каталізатора, такого як Pd/C, і в) можливого алкілування проміжного продукту формули (и) сн 2 -соос 2 н 5 12 (и) у положенні а відносно карбонільної групи естеру, згідно з відомими способами, якщо бажають одержати сполуку формули (І), в якій R2 та R3 відрізняються від водню, і гідролізу естеру формули (V) Ph, Ч і СООС 2 Н 5 (V) для того, щоб одержати кислоту формули (III), В ЯКІЙ П=1 Кислоти формули (III), в якій п дорівнює О, одержують з ВІДПОВІДНОГО бензофенону формули (О в якій Ri і Y є такими, як визначено вище, і альдегідом формули (w), наведеної вище, у присутності відновника, такого як ціаноборпдрид натрію, згідно з відомими способами Вплив сполук формули (І) на нервову систему було розкрито у дослідженнях in vitro та in vivo, проведених згідно зі способами, описаними у ЕР О 458 696, і у дослідженнях з метою оцінки виживаності нейронів за допомогою тесту на виживання m vitro, проведеного з використанням нейронів, виділених із розтинів септальної ділянки ембріонів щурів Згідно З ЦИМ тестом, при розтині у стерильних умовах під мікроскопом беруть на аналіз септальну ділянку ембріонів щурів віком 17 - 18 днів, після чого її розщеплюють у середовищі трипсин-ЕДТА Суспензію клітин поміщають у колбу для культивування у середовищі DME/Ham's F12 (об'єм об'єм) (модифіковане Дульбекко середовище Ігла/живильне середовище Хема F12 -R G Ham, Ргос Nat Sci , 1965, 53 288), що містить 5%-ну телячу сироватку і 5%-ну конячу сироватку і підтримується при 37°С протягом 90хв Ця обробка дозволяє видалити клітини, які не являють собою нейрони Після ЦЬОГО нейробласти висівають у лунки титрувального планшета з розрахунку 17X104 клітин/см л у безсироваткове культуральне середовище, яке складається з DME/Ham's F12, що містить селен (ЗОнМ) та трансферин (1,25мкМ) Кожну лунку перед цим обробляють полі-Lлізином Засіяні планшети поміщають до інкубатора з термостатом (37°С, 5% СОг) Тестовані сполуки розчиняють у ДМСО і розбавляють, згідно з вимогами, культуральним середовищем Нейробласти витримують у планшетах, які містять тестовану сполуку або ВІДПОВІДНИЙ розчинник, протягом 4 днів без заміни середовища Через 4 дні середовище заміняють сіллю тет 52708 разолію, розчиненою у культуральному середовищі (0,15мг/мл) Після ЦЬОГО КЛІТИНИ поміщають у термостат з температурою 37°С на 4 год Мітохондріальні сукцинодепдрогенази живих клітин відновлюють сіль тетразолію до голубого формазану, оптичну густину якого після розчинення в ДМСО вимірюють при 540нм Ця густина ЛІНІЙНО корелює з числом живих клітин (Manthorpe et al , Dev Brain Res, 1988, 25 191-198) Розбіжності між групами, що містять тестовані сполуки, і контрольними зразками оцінюють шляхом статистичного аналізу, використовуючи двосторонній t-тест Даннета ("two-taited Dunnett litest") У цьому останньому тесті сполуки формули (І) виявилися так само активними, або навіть більш активними, ніж сполуки, що їх описано в документі ЕР-0 458 696, при цьому ефективність деяких сполук формули (І) щодо виживаності нейронів виявилася удвічі більш високої порівняно з активністю сполуки А, описаної у ЕР-0 458 696 Завдяки такій сильній нейрозахисній активності та їхній низькій токсичності, що дозволяє застосовувати їх як ліки, сполуки формули (І), а також їх фармацевтичне прийнятні солі приєднання (адитивні солі), їх сольвати та їх солі четвертинного амонію використовують для одержання фармацевтичних композицій, показаних для лікування та/або профілактики будь-яких захворювань, пов'язаних із дегенерацією нейронів Зокрема, сполуки цього винаходу використовують окремо або разом при сумісному введенні, або разом з іншими активними агентами, що діють на ЦНС, наприклад, інгібіторами ацетилхолінестерази, холіноміметиками вибіркової дії М-і, антагоністами N-метил-Оаспартату (NMDA), ноотропними речовинами, такими як пірацетам, особливо при таких показаннях розлади пам'яті, судинна деменція, постенцефалітні порушення, пост-апоплексичні розлади, пост-травматичні синдроми, що з'являються внаслідок черепно-мозкової травми, розлади, які розвиваються внаслідок ппоксій мозку, хвороба Альцгеймера, старече недоумство, субкортикальна деменція, така як хорея Гентингтона та хвороба Паркінсона, деменція, що є наслідком СНІДу, невропати, викликані залишковими явищами або ушкодженням симпатичних або сенсорних нервів, а також захворювання мозку, такі як набряк мозку, дегенерації спинного мозку та мозочка, дегенерація рухових нейронів, як наприклад, боковий амютрофічний склероз Введення сполук цього винаходу здійснюють оральним, парентеральним, під'язиковим або крізьшкірним шляхом КІЛЬКІСТЬ активного агента, призначуваного для лікування церебральних та нейронних розладів, згідно зі способом цього винаходу, залежить від природи та тяжкості захворювань, що лікують, а також від ваги тіла хворого При цьому оптимальні одноразові дози зазвичай містять від 0,25 до 700мг, бажано від 0,5 до ЗООмг, у кращому варіанті від 1 до 150мг, наприклад, від 2 до 50мг, а саме 2, 5, 10, 15, 20, 25, ЗО, 40 або 50мг продукту Ці одноразові дози звичайно призначають один або декілька разів на день, наприклад, 2, З, 4 або 5 разів на день, у оптимальному варіанті 1 - З рази на день, при цьому сумарна доза для лю 10 дини становить від 0,5 до 1400мг на день, у оптимальному варіанті від 1 до 900мг на день, наприклад, від 2 до 500мг, ще краще - від 2 до 200мг на день Згідно З ІНШИМ ЙОГО аспектом, метою цього винаходу є фармацевтична композиція, що містить як активні агенти сполуку формули (І), наведеної вище, і сполуку, що її показано для симптоматичного лікування старечого недоумства типу хвороби Альцгеймера (DAT), або їх фармацевтичне прийнятні солі Вираз "сполука, що її показано для симптоматичного лікування старечого недоумства типу хвороби Альцгеймера (DAT)" означає продукт, який є спроможним поліпшити симптоматологічну картину пацієнтів, хворих на DAT, без впливу на причини захворювання Такими сполуками є, наприклад, інгібітори ацетилхолінестерази, мускаринові агоністи М-і, агоністи нікотину, антагоністи рецептора N-метилD-аспартату (NMDA), ноотропні речовини Кращими інгібіторами ацетилхолінестерази є донепезил і такрин До інших використовуваних інгібіторів ацетилхолінестерази належать, наприклад, рівастигмін (SDZ-ENA-713), галантамш, метрифонат, ептастигмш, велнакрин, фізостигмін (Drugs, 1997, 53 (5) 752-768, The Merck index 12 ed ) До інших інгібіторів ацетилхолінестерази належать також 5,7-дипдро-3-[2-[1-(фенілметил)-4піперидиніл]етил]-6Н-піроло[3,2-1]-1,2бензизоксазол-6-он, який називають також ікопезилом (J Med Chem, 1995, 38 2802-2808), MDL73,745 або цифрозилоном (Eur J Pharmacol, 1995, 276 93-99) TAK-147 (J Med Chem , 1994, 37 2292-2299) Іншими інгібіторами ацетилхолінестерази є, наприклад, ті, що описані в японській заявці на патент 09-095483, міжнародних заявках на патенти 97/13754, 97/21681, 97/19929, заявці на патент ZA-96-04565, американському патенті 5 455 245, міжнародній заявці на патент 95-21822, європейській заявці на патент 637 586, американському патенті 5 401 749, європейській заявці на патент 742 207, американському патенті 5 547 960, міжнародних заявках на патенти 96/20176, 96/02524, європейській заявці на патент 677 516, японських заявках на патенти 07-188177, 07-133274, європейських заявках на патенти 649 846, 648 771, японській заявці на патент 07-048370, американському патенті 5 391 553, міжнародній заявці на патент 94/29272, європейській заявці на патент 627 400 Згідно З ІНШИМ ЙОГО аспектом, цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активні агенти лсполуку формули (І) і агоніст рецептора Мі або їх фармацевтичне прийнятні солі Агоністами рецептора Мі є, наприклад, міламелін, безипіридин, талсаклідин, ксаномелін, YM796 і YM-954 (Eur J Pharmacol , 1990, 187 479486), 3-[г\І-(2-діетиламшо-2-метилпропіл)-6-феніл5-пропіл]піридазинамш, що його називають також SR-46559 (Biorg Med Chem Let, 1992,2 833-838), AF-102, Ct-979, L-689, 660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, тюпілокарпін, WAL 2014 (Pharmacol Toxicol , 1996, 78 59-68) 12 11 52708 Згідно З ІНШИМ ЙОГО аспектом, винахід стосуабо їх обробляють таким чином, щоб вони забезється фармацевтичної композиції, що містить як печували тривалу або уповільнену дію і безперерактивні агенти сполуку формули (І) і агоніст нікотивно вивільнювали попередньо задану КІЛЬКІСТЬ ну або їх фармацевтичне прийнятні солі активного агента Кращими агоністами нікотину є, наприклад, Препарат у вигляді желатинових капсул пригоМКС-231 (Biogr Med Chem Let, 1995,5(14) 1495товляють, змішуючи активний компонент із розрі1500), T-588 (Japan J Pharmacol , 1993, 62 81-86), джувачем і заливаючи одержану суміш у м'які або ABT-418(Br J Pharmacot, 1997,120 429-438) тверді желатинові капсули Згідно З ІНШИМ ЙОГО аспектом, винахід стосуПрепарат у вигляді сиропу або еліксиру місється фармацевтичної композиції, що містить як тить активний компонент разом із підсолоджуваактивні агенти сполуку формули (І) і антагоніст чем, переважно безкалорійним, метилпарабеном і рецепторів N-метил-О-аспартату (NMDA) або їх пропілпарабеном (як антисептиками), а також агефармацевтичне прийнятні солі нтом, що надає ВІДПОВІДНОГО смаку та кольору Кращим антагоністом рецепторів N-метил-ОДисперговані у воді порошки або гранули місаспартату (NMDA) є, наприклад, мемантин тять активний компонент у суміші з диспергуваль(Arzneim Forsch , 1991, 41 773-780) ними або зволожувальними агентами, або агентами, що утворюють суспензію, такими як Згідно З ІНШИМ ЙОГО аспектом, винахід стосуполівшілпіролідон, а також із підсолоджувачами ється фармацевтичної композиції, що містить як або коректорами смаку активні агенти сполуку формули (І) і ноотропний агент або їх фармацевтичне прийнятні солі Для ректального уведення використовують супозиторії, що їх приготовляють разом із зв'язуваНоотропними агентами, що їх використовують льними речовинами, що плавляться при темперазгідно з цим винаходом, є, наприклад, нетирацетурі прямої кишки, наприклад, олією какао або там, небрацетам (Merk Index, 12 ed ) поліетиленгліколями Дози двох сумісних активних агентів зазвичай вибирають з доз, які призначалися б для кожного Для парентерального уведення використовулікарського засобу у разі не комбінованого, а ють водні суспензії, сольові розчини або стерильні окремого лікування і придатні для ІН'ЄКЦІЙ розчини, які містять фармакологічно сумісні диспергувальні та/або зволожуЗгідно З наступним аспектом, цей винахід стовальні агенти, наприклад, пропіленгліколь або бусується також способу лікування старечого недотиленгліколь умства типу хвороби Альцгеймера, що полягає у введенні в організм пацієнта, який страждає на це Активний агент буває, зокрема, у вигляді мікзахворювання, ефективної дози сполуки формули рокапсул, у певних випадках, з одним або кількома (І) або одної з и фармацевтичне прийнятних солей носіями або добавками і ефективної дози сполуки, показаної для симптоУ фармацевтичних композиціях згідно з цим матичного лікування DAT, або одної з и фармацевинаходом активний компонент також застосовувтичне прийнятних солей, при цьому вищезгадані ватися у вигляді комплексу включення у циклодеквведення є одночасними, послідовними або розстрини, їх прості ефіри або їх естери поділеними в часі, а ефективні дози активних агеПриклади, що їх наведено далі-за текстом, нтів містяться в окремих одноразових лікарських більш повно ілюструють винахід, проте, не обмеформах або, коли активні агенти призначають оджують об'єму його патентного захисту ночасно, два активні агенти в оптимальному варіПриклад 1 анті містяться в єдиній фармацевтичній формі 1-(2,2-дифенілетил)-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридин та його хлорпдрат У фармацевтичні композиції цього винаходу для орального, під'язикового, підшкірного, внутрі1а) 1 -(а, а-дифенілацетил)-4-(3шньом'язового, внутрішньовенного, крізьшкірного трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин або ректального уведення в організм тварини і До суміші 8г (0,035моль) 4-(3людини з метою лікування вищезгаданих захвотрифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, рювань активний агент вводять у одноразових 50мл метиленхлориду та 4,96мл триетиламіну при лікарських формах, наприклад, у люфілізованій температурі від 0 до +5°С по краплинах додають формі, або у суміші зі звичайними фармацевтич8г а, а-дифенілацетилхлориду в 50мл метиленними носіями хлориду Перемішують протягом години при кімнатній температурі, випарюють розчинник в умовах ВІДПОВІДНІ одноразові лікарські форми містять зниженого тиску, залишок поміщають в етиловий у собі форми для введення оральним шляхом, такі ефір, промивають водним розчином 0,2М соляної як таблетки, можливі ПОДІЛЬНІ, желатинові капсули, кислоти, водою, водним розчином карбонату напорошки, гранули і розчини або суспензії, форми трію і знову водою Сушать на сульфаті натрію, для під'язикового І трансбукального введення, фовипарюють розчинник в умовах зниженого тиску рми для підшкірного, внутрішньом'язового або Одержують 5г цільової сполуки внутрішньовенного введення, форми для локального введення і форми для ректального введення 1 б) 1 -(2,2-дифенілетил)-4-(3Коли приготовляють тверду композицію у витрифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та гляді таблеток, головний активний компонент змійого хлорпдрат шують із фармацевтичним носієм, таким як желаДо суміші 0,7г гідриду алюмінію і ЛІТІЮ В Ю М Л тин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, етилового ефіру при 25°С по краплинах додають гуміарабік, або з подібними продуктами розчин 5г (0,012моль) продукту попередньої стадії На таблетки наносять захисне покриття із сав 50мл простого етилового ефіру Перемішують харози або інших придатних для цього матеріалів, при кімнатній температурі протягом години, дода 14 13 52708 ють по краплинах 5мл води Розділяють дві фази, За) а, а-(3,3'сушать органічну фазу на сульфаті натрію і випабістрифторметилдифеніл)ацетальдепд рюють розчинник в умовах зниженого тиску ОдеДіючи у такий спосіб, як описано у приржують у такий спосіб 1-(2,2-дифенілетил)-4-(3кладі 2а), але використовуючи 3,3'трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин За бістрифторметилбензофенон, одержують цільову допомогою насиченого розчину простого етиловосполуку го ефіру в соляній кислоті одержують хлорпдрат 36) 1-[2,2-(3,3'-бістрифторметилдифеніл)етил]Кристалізують у 150мл етилацетату 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6Температура плавлення, Т пл (хлорпдрату) тетрапдропіридин та його оксалат дорівнює 207-210°С Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі Приклад 2 26), але використовуючи продукт попередньої ста1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(3дії замість а,а-(4,4'-дихлордифеніл)ацетальдепду, трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та одержують ЦІЛЬОВІ сполуки Температура плавйого оксалат лення Т пл (оксалату) дорівнює 194 -196 °С 2а) (а,а-(4,4'-дихлордифеніл)ацетальдепд Приклад 4 До суміші 5,5г (0,025моль) триметилсульфок1-[2,2-(4,4'-диметоксидифеніл)етил]-4-(3соній-йодиду в Юмл безводного тетрапдрофурану трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та порціями додають 0,75г (0,025моль) гідриду натрію його хлорпдрат у вигляді 80%-ного розчину в олії Нагрівають при 4а) а,а-(4,4'-диметоксидифеніл)ацетальдепд 55°С протягом 6 годин і додають 6г (0,025моль) Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі 4,4-дихлорбензофенону в Юмл безводного тетра2а), але використовуючи 4,4'пдрофурану Суміш перемішують при 55°С протядиметоксибензофенон, одержують цільову сполугом ночі, виливають у воду, екстрагують простим ку етиловим ефіром, сушать органічну фазу на суль46) 1-[2,2-(4,4'-диметоксидифеніл)етил]-4-(3фаті натрію, випарюють розчинник в умовах знитрифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та женого тиску Розчиняють залишок у 32мл толуолу його хлопдрат і додають Змл BF3-EtO Перемішують протягом Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі 2хв, після чого залишають на 3 хвилини Два рази 26), але використовуючи продукт попередньої стапромивають водним розчином бікарбонату натрію, дії замість а,а-(4,4'-дихлордифеніл)ацетальдепду, сушать органічну фазу на сульфаті натрію, випаодержують ЦІЛЬОВІ сполуки Температура плаврюють розчинник в умовах зниженого тиску Оделення Т пл (хлорпдрату) дорівнює 214 - 216°С ржують олію, яку очищають за допомогою хромаПриклад 5 тографії на силікагелевій колонці, використовуючи 1-[2-(4-фторфеніл)-2-фенілетил]-4-(3як елюент суміш гексан/етилацетат = 9/1 Одертрифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та жують цільову сполуку його хлорпдрат 26) 1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(35а) а-4-фторфеніл-а-фенілацетальдепд трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі його оксалат 2а), але використовуючи 4-фторбензофенон, одеПри температурі від 0 до +5°С змішують 1,3г ржують цільову сполуку (0,0045моль) продукту попередньої стадії, 1,2г 56) 1 -[2,2-(4-фторфеніл)-2-фенілетил]-4-(3(0,0053моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та тетрапдропіридину, 21 мл метанолу, 0,8мл льодяйого хлорпдрат ної оцтової кислоти і 0,5г безводного ацетату наДіючи у такий спосіб, як описано у прикладі трію При тій самій температурі до суміші додають 26), але використовуючи продукт попередньої ста0,76г (0,0121 моль) ціаноборпдриду натрію, передії замість а,а-(4,4'-дихлордифеніл) ацетальдепду, мішують протягом 1,5 годин при низькій темпераодержують ЦІЛЬОВІ сполуки Температура плавтурі, після цього перемішують при кімнатній темлення Т пл (хлорпдрату) дорівнює 206 - 208°С пературі протягом ночі Приклад 6 Додають по краплинах 5мл концентрованої 1 -(3,3-дифенілпропіл)-4-(3соляної кислоти, перемішують впродовж Юхв, трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та випарюють метанол і поміщають залишок у суміш його хлорпдрат етилацетат/розведений водний розчин ІЧЬЦОН Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі Розділяють на дві фази, сушать органічну фазу на 16), але використовуючи одноразову 3,3сульфаті натрію і випарюють розчинник в умовах дифенілпропюнову кислоту (Aldnch, посилання зниженого тиску Одержують олію, яку очищають D21, 165-6) замість 2,2-дифенілоцтовоі кислоти, за допомогою хроматографії на силікагелевій коодержують ЦІЛЬОВІ сполуки Температура плавлонці, використовуючи як елюент суміш геклення Т пл (хлорпдрату) дорівнює 176 - 178°С сан/етилацетат = 9/1 Одержують цільову сполуку Приклад 7 у вигляді основи Далі одержують оксалат за до1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4-(6помогою обробки щавлевою кислотою в ізопропахлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин та його нолі Температура плавлення, Т пл (оксалату) хлорпдрат дорівнює 187- 189°С Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі Приклад З 26), але використовуючи 4-(6-хлорпірид-2-іл)1-[2,2-(3,3'-бістрифторметилдифеніл)етил]-41,2,3,6-тетрапдропіридин замість 4-(3(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин трифторметил-феніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, та його оксалат одержують цільову сполуку Температура плав 15 96) Хлорпдрат 16 1,2,3,6-тетрапдропіридину Розчиняють 2,0г (0,007моль) продукту попередньої стадії в 12мл льодяної оцтової кислоти Додають по краплинах Змл концентрованої сірчаної кислоти і нагрівають при 100°С протягом двох годин Виливають на лід, додають до суміші концентрований розчин NaOH до основного рН і екстрагують метиленхлоридом Сушать органічну фазу і випарюють розчинник в умовах зниженого тиску Екстрагують продукт у 15мл ізопропанолу й одержують 4-(2-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридин Одержують хлорпдрат за допомогою розчину соляної кислоти в ізопропанолі Далі одержують 0,9г цільової сполуки Температура плавлення Т пл дорівнює 213 - 215°С 52708 лення Т пл (хлорпдрату) дорівнює 230 - 232°С Приклад 8 Хлорпдрат 1-[2,2-(4,4'-дифтордифеніл)етил]-4(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину Діючи у такий спосіб, як описано у прикладі 2, але використовуючи 4,4'-дифторбензофенон замість 4,4'-дихлорбензофенону, одержують 1-[2,2(4,4-дифтордифеніл)етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин Хлорпдрат одержують за допомогою розчину соляної кислоти в ізопропанолі Одержують цільову сполуку Температура плавлення Т пл дорівнює 173-175°С Приклад 9 Хлорпдрат 1-[2,2-(4,4'-дихлордифеніл)етил]-4(2-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридину 9а) Хлорпдрат 4-пдрокси-4-(2трифторметилфеніл) піперидину Змішують 3,25г (0,135моль) Мд із малою КІЛЬКІСТЮ Ь "на кінчику шпателя" і додають по краплинах розчин 30,4г (0,135моль) 2-бром-1 три фтор метил бензол у в 125мл ТГФ Перемішують протягом години при кімнатній температурі і додають по краплинах 10,1г (0,041моль) бензилпіперидону Перемішують протягом години при кімнатній температурі і до суміші додають насичений розчин хлориду амонію Екстрагують етиловим ефіром, сушать органічну фазу і випарюють розчинник в умовах зниженого тиску Продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат Одержують 6,8г 1-бензил-4пдрокси-4-(2-трифторметилфеніл)піперидину, який гідрують у 75мл 95%-ного етанолу з кислим рН (за рахунок додавання соляної кислоти), за допомогою 0,7г 10% Pd/C, нагріваючи при температурі 60°С протягом 8 годин Каталізатор відфільтровують, і одержують таким чином 2,1г цільового продукту Температура плавлення Т пл дорівнює 247 - 251 °С 9в) Хлорпдрат 1-[2,2-(4,4'дихлордифеніл)етил]-4-(2-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридину При температурі від 0 до +5°С змішують 0,5г (0,0022моль) продукту попередньої стадії у вигляді основи, 9мл метанолу, 0,33мл льодяної оцтової кислоти і 0,2г безводного ацетату натрію При тій самій температурі до суміші додають 0,5г (0,0019моль) а,а-(4,4'-дихлордифеніл) ацетальдепду, одержаного згідно з прикладом 2а), далі 0,33г ціаноборпдриду натрію, перемішують протягом 1,5 годин при низькій температурі, далі при кімнатній температурі протягом ночі Додають по краплинах 2,1 мл концентрованої соляної кислоти, перемішують протягом 15хв , випарюють метанол і екстрагують залишок у суміші етилацетат/розведений водний розчин ІЧЬЦОН Сушать органічну фазу, додають насичений розчин ізопропанолу у соляній кислоті і випарюють розчинник Одержують олію, яку очищають за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш гексан/етилацетат = 9/1 Одержують 0,48г цільової сполуки, яку кристалізують у етилацетаті Температура плавлення Т пл дорівнює 229 230°С 4-(2-трифторметилфеніл) ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24