Інгібітори hcv ns3 протеази

1. Сполука формули (І): 2 3 95990 атомами, незалежно вибраними з групи, що складається з N, О або S, причому A заміщений від 0 до 4 незалежно 5 вибраними замісниками W, R або оксо; причому для стабільних гетероциклічних ядер, що містять S або N, гетероциклічне кільце незаміщене по атому S або N або заміщене по атому S або N оксогру5 пою; причому вказані замісники W і R розташовані на одному або більше кільцевих атомах, вибраних з С і N; і за умови, що 10-членне ненасичене біциклічне кільце не є хіноліном, хіназоліном або ізохіноліном з наступними варіантами приєднання N N N Z Z X , X i N Z X ; 10 R вибраний із групи, що складається з -CO2R , 10 6 10 8 9 CONR SO2R , -CONR SO2NR R , тетразолілу, 11 12 11 12 CONHP(O)R R і -P(O)R R ; 2 R вибраний із групи, що складається з С1С6алкілу, С2-С6алкенілу і С3-С8циклоалкілу, причо2 му вказані R заміщені від 0 до 3 незалежно вибраними атомами галогену; 3 R вибраний із групи, що складається з Н, С1С8алкілу, С3-С8циклоалкілу, С3-С8циклоалкіл(С1С8)алкілу, феніл(С1-С8)алкілу, нафтил(С1-С8)алкілу 3 і групи Het, причому, коли R не означає Н, вказа3 ний R заміщений від 0 до 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з атомів 10 10 10 галогену, -OR , -SR , -N(R )2, -N(С1С6алкіл)О(С1-С6алкілу), С1-С6алкілу, С1 С6галогеналкілу, галоген(С1-С6алкокси), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(С1-С6алкілу), -S(O)(С1-С6алкілу), 10 6 6 6 6 NR SO2R , SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , 6 10 10 10 NHCONHR , -CO2R , -C(O)R і -CON(R )2; Het вибраний із групи, що складається з заміщених і незаміщених 5- і 6-членних насичених гетероциклічних кілець, що мають 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, причому вказані заміщені кільця заміщені 1-3 замісниками, незалежно 10 10 вибраними з атомів галогену, -OR , -SR , 10 N(R )2, -N(С1-С6алкіл)О(С1-С6алкілу), С1-С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, галоген(С1-С6алкокси), -NO2, CN, -CF3, -SO2(С1-С6алкілу), -S(O)(С1-С6алкілу), 10 6 6 6 6 NR SO2R , SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , 6 10 10 10 NHCONHR , -CO2R , -C(O)R і -CON(R )2; 5 R вибраний із групи, що складається з Н, атомів галогену, -ОН, С1-С6алкокси, С1-С6алкілу, -CN, 10 CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)CH3, SR , -SO2(С1С6алкілу), С3-С8циклоалкілу, С3-С8циклоалкокси, 7 С1-С6галогеналкілу, -N(R )2, фенілу, нафтилу, -Офенілу, -О-нафтилу, гетероарилу і гетероциклу; причому: 5 вказаний гетероарил R вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, 1 4 що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно виб5 рані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, 5 вказаний гетероцикл R вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і вка5 заний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і вказані гетероарил, гетероцикл, циклоалкіл, цик5 лоалкокси, алкіл і алкокси R заміщені від 0 до 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що 10 10 складається з атомів галогену, -OR , -SR , 10 N(R )2, -N(С1-С6алкіл)О(С1-С6алкілу), С1-С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, галоген(С1-С6алкокси), -NO2, CN, -CF3, -SO2(С1-С6алкілу), -S(O)(С1-С6алкілу), 10 6 6 6 6 NR SO2R , SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , 6 10 10 10 NHCONHR , -CO2R , -C(O)R і -CON(R )2, і 2 суміжних замісники вказаного гетероарилу, гетероциклу, циклоалкілу, циклоалкокси, алкілу й алко5 кси R можуть разом утворювати 3-6-членне циклічне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; 6 R вибраний із групи, що складається з С1С6алкілу, С3-С6циклоалкілу, С3-С6циклоалкіл(С1С5)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл(C1-C4)алкілу, нафтил(C1-C4)алкілу, гетероарилу, гетероарил(С1С4)алкілу, гетероциклу і гетероцикл(C1-C8алкілу), причому 6 вказані R заміщені від 0 до 2 незалежно вибраними замісниками W, 6 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно 6 вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 6 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і 6 вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N; Y вибраний із групи, що складається з -С(О)-, SO2-, -OC(O)-, -C(O)N(D)L- і -LN(D)C(O)- і LN(D)C(O)-, де D вибраний із групи, що складається з Н, С1С6алкілу і С1-С6алкенілу, L вибраний із групи, що складається з прямого зв'язку, груп -G-(С1-С6алкілен)-, -(С1-С6алкілен)-G-, -G-(С1-С6алкенілен)- і -(С1-С6алкенілен)-G-, де вказаний G вибраний із групи, що складається з прямого зв'язку, -О-, -N- і -S-, вказаний алкілен і алкенілен заміщені від 0 до 4 замісниками Е, незалежно вибраними із групи, що складається з С1-С6алкілу і С1-С6алкенілу, і вказані D і Е можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S; Z вибраний із групи, що складається з -С(О)- і прямого зв'язку; М вибраний із групи, що складається з С1С12алкіленів і С2-С12алкеніленів, причому вказаний М заміщений від 0 до 2 замісниками F, незалежно вибраними із групи, що складається з С1-С8алкілу, =СН2, С3-С8циклоалкіл(С1-С8алкілу) і арил(С1 5 С8алкілу), і 2 суміжних замісники F можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О і S, і один або більше суміжних замісників F можуть разом і/або із суміжним D чи Е утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, О і S; X вибраний із групи, що складається з -О-, -СН2О-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C≡СCН2О-, -С(O)O-, (СН2)3О-, -OC(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -C(O)NH- і прямого зв'язку; 7 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, С1-С6алкілу, С3-С6циклоалкілу, С3С6циклоалкіл(С1-С5)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл(C1-C4)алкілу, нафтил(С1-С4)алкілу, гетероарилу, гетероарил(С1-С4алкілу), гетероциклу і гетероцикл(С1-С8алкілу), причому 7 7 коли R не означає Н, вказані R заміщені від 0 до 2 замісниками W, 7 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно 7 вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 7 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і 7 вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 7 вказаний R може разом з атомом, до якого він 7 приєднаний, і другим замісником R утворювати 47-членне гетероциклічне кільце; кожен W незалежно вибраний із групи, що склада10 ється з атомів галогену, -OR , С1-С6алкілу, -CN, 10 10 10 10 CF3, -NO2, -SR , -CO2R , -CON(R )2, -C(O)R , 10 10 N(R )C(O)R , -SO2(С1-С6алкілу), -S(O)(С1С6алкілу), C3-C8циклоалкілу, С3-С8циклоалкокси, 10 С1-С6галогеналкілу, -N(R )2, -N(С1-С6алкіл)О(С110 10 С6алкілу), галоген(С1-С6алкокси), -NR SO2R , 10 10 10 SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCONHR , фенілу, нафтилу, гетероарилу і гетероциклу; причому вказаний гетероарил W вибраний із групи, що складається з 5-6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил W приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, вказаний гетероцикл W вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і вказаний гетероцикл W приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N; 8 R вибраний із групи, що складається з С1С8алкілу, C3-C8циклоалкілу, С3-С8циклоалкіл(С1С8алкілу), фенілу, нафтилу, феніл(С1-С4)алкілу, нафтил(С1-С4)алкілу, гетероарилу, гетероциклу, гетероарил(С1-С4алкілу) і гетероцикл(С1-С8алкілу), причому 8 вказані R заміщені від 0 до 4 замісниками, вибраними із групи, що складається з фенілу, нафтилу, С3-С8циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклу, С1С6алкілу, галоген(С1-С6алкокси), атомів галогену, 10 10 10 OR , -SR , -N(R )2, -N(С1-С6алкіл)О(С1-С6алкілу), 95990 6 10 С1-С6алкілу, -C(O)R , С1-С6галогеналкілу, -NO2, CN, -CF3, -SO2(С1-С6алкілу), -S(O)(С1-С6алкілу), 10 6 6 6 6 NR SO2R , -SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , 6 10 10 NHCONHR , -CO2R і -C(O)N(R )2, 8 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно 8 вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С aбo N, 8 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і 8 вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 8 2 суміжних замісники вказаного R можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, О і S; 9 R вибраний із групи, що складається з C1C8алкілу, C3-C8циклоалкілу, С3-С8циклоалкіл(C1C8алкілу), C1-C8алкокси, C3-C8циклоалкокси, фенілу, нафтилу, феніл(С1-С4)алкілу, нафтил(С1С4)алкілу, гетероарилу, гетероциклу, гетероарил(C1-C4алкілу) або гетероцикл(C1-C8алкілу), причому 9 вказані R заміщені від 0 до 4 замісниками, вибраними із групи, що складається з фенілу, нафтилу, C3-C8циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклу, С1С6алкілу, галоген(С1-С6алкокси), атомів галогену, 10 10 10 OR , -SR , -N(R )2, -N(С1-С6алкіл)О(С1-С6алкілу), 10 С1-С6алкілу, -C(O)R , С1-С6галогеналкілу, -NO2, CN, -CF3, -SO2(C1-C6алкілу), -S(O)(С1-С6алкілу), 10 6 6 6 6 NR SO2R , -SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , 6 10 10 NHCONHR , -CO2R і -C(O)N(R )2, 9 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно 9 вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднанийчерез кільцевий атом, вибраний з С aбo N, 9 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і 9 вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 9 2 суміжних замісники вказаного R можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, О і S, і 8 9 R і R можуть разом з N, до якого вони приєднані, утворювати 4-8-членне моноциклічне кільце, що містить від 0 до 2 додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; 10 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н і С1-С6алкілу; 11 кожен R незалежно вибраний із групи, що скла13 дається з С1-С6алкілу, С1-С4алкенілу, -OR , 10 10 10 10 N(R )-V-CO2R , -O-V-CO2R , -S-V-CO2R , 10 13 14 10 6 N(R )(R ), -R і -N(R )SO2R ; 12 кожен R незалежно вибраний із групи, що скла13 10 10 10 дається з -OR , -N(R )-V-CO2R , -O-V-CO2R , -S10 10 13 V-CO2R і -N(R )(R ); 7 11 12 R і R можуть разом з атомом фосфору, до якого вони приєднані, утворювати 5-7-членне моноциклічне кільце; кожен V незалежно вибраний із групи, що склада15 15 ється з -CH(R )- і -(С1-С4алкілен)-СН(R )-; 13 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С3С8циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу, причому 13 13 коли R не означає Н, вказаний R заміщений від 0 до 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з фенілу, нафтилу, феніл(С1С4алкілу), нафтил(С1-С4алкілу), С3-С8циклоалкілу, С3-С8циклоалкіл(С1-С4алкілу), гетероарилу, гетероарил(С1-С4алкілу), гетероциклу, гетероцикл(С1С4алкілу), С1-С6алкілу, атомів галогену, 6 6 10 10 10 OC(O)OR , -OC(O)R , -OR , -SR , -N(R )2, 10 C(O)R , -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C-C6алкілу), 10 6 6 S(O)(C-C6алкілу), -NR SO2R , -SO2N(R )2, 6 6 6 10 NHCOOR , -NHCOR , -NHCONHR , -CO2R і 10 C(O)N(R )2, 13 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незале13 жно вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С aбo N, 13 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і 13 S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 13 2 суміжних замісники вказаного R можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, О і S; 14 R вибраний із групи, що складається з С1С6алкілу, С2-С6алкенілу, фенілу, нафтилу і гетероарилу, причому 14 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незале14 жно вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 14 вказані феніл, нафтил або гетероарил R можуть бути заміщені від 0 до 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С1-С6алкілу, 6 6 10 атомів галогену, -OC(O)OR , -OC(O)R , -OR , 10 10 10 SR , -N(R )2, -C(O)R , -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C110 6 C6алкілу), -S(O)(C-C6алкілу), -NR SO2R , 6 6 6 6 SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , -NHCONHR , 10 10 CO2R і -C(O)N(R )2; і 15 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С3С8циклоалкілу, фенілу, нафтилу, гетероарилу і гетероциклу, причому 15 вказані R заміщені від 0 до 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С16 6 С6алкілу, атомів галогену, -OC(O)OR , -OC(O)R , 10 10 10 10 OR , -SR , -N(R )2, -C(O)R , -NO2, -CN, -CF3, 95990 8 10 6 SO2(C-C6алкілу), -S(O)(C-C6алкілу), -NR SO2R , 6 6 6 6 SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , -NHCONHR , 10 10 CO2R і -C(O)N(R )2, 15 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незале15 жно вибрані з N, О і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С aбo N, 15 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і 15 S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з С або N, і 15 2 суміжних замісники вказаного R можуть у разі потреби разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, О і S. 2. Сполука за п. 1, в якій A вибраний із групи, що складається з: 1) арилу, 2) циклогексилу і 3) гетероциклічних кілець, в яких гетероциклічна кільцева система приєднується до Z і X у пунктах, що є двома незалежно вибраними кільцевими атомами, що є або двома кільцевими атомами вуглецю, або одним кільцевим атомом вуглецю й одним кільцевим атомом азоту, і гетероциклічна кільцева система вибрана з групи, що складається з: a) 5- або 6-членних насичених або ненасичених моноциклічних кілець, що містять 1, 2 або 3 атоми азоту, і b) 8-, 9- або 10-членних насичених або ненасичених біциклічних кілець, що містять 1 або 2 атоми азоту, причому вказаний A заміщений від 0 до 4 5 незалежно вибраними замісниками W, R або оксо; причому для стабільних гетероциклічних кілець, що містять S або N, гетероциклічне кільце незаміщене по атому S або N чи заміщене по атому S або N оксогрупою; причому вказані замісники 5 W і R розташовані на одному або більше кільцевих атомах, вибраних з С і N; і за умови, що 10членне ненасичене біциклічне кільце не є хіноліном, хіназоліном або ізохіноліном. A 3. Сполука за п. 2, в якій є незаміщеним або монозаміщеним групою, вибраною з групи, що складається з -Вr, -Сl, -CN, фенілу, -О-фенілу, OCF3, -OCH3, -С(О)ОН, -СН3 і -С(О)СН3. 4. Сполука за п. 1, в якій циклів, що складається з: A вибраний із групи 9 95990 10 N N N N N Z Z X Z X , N X , , N Z N Z N Z X X , N Z X , , Z X X , X Z , N , N Z N X X , N X , X Z , X Z X , X Z X X , , N Z , X Z -O N N , N Z X , N , , , N N X X , N N X Z N Z , Z X X , Z , N N , N Z X X , , N Z X X Z Z N N Z X N Z N Z + N Z X , X , N , Z Z , X , O X N O Z Z N Z N N Z , X Z N Z N X, N N , N Z X X Z , N N Z X , Z X , , 11 95990 12 S N X Z Z , S Z X , X X Z , Z N N N Z Z N X X Z X, Z , N X Y Z Y Y, , Y Z , N X . Y Z , , Y Y , , Y Z , Z і NH Y Z Z X Y, , Z Z , 12. Сполука за п. 1, в якій М вибраний із групи, що складається з С1-С12алкілену або С 2С12алкенілену, причому М заміщений від 0 до 2 замісниками F, вибраними з групи, що складається з С1-C8алкілу і =СН2. 13. Сполука за п. 12, в якій М вибраний із групи, що складається з -СН=СН(СН2)5, -(СН2)7-, СН2СН=СН(СН2)4-, -(СН2)6-, -СН=СН(СН2)4-, СН=СН(СН2)3С(СН3)2СН2-, -СН=СН(СН2)3-, -(СН2)5, -СН=СН(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)3-, СН=СН(СН2)2С(СН3)2СН2-, -(СН2)4С(СН3)2СН2-, С(=СН2)(СН2)5-, -С(=СН2)(СН2)3-, -СН2СНСН(СН2)3-. 14. Сполука за п. 13, в якій М вибраний із групи, що складається з Z Y Z , Z N Z , 5 Z X NH , 5. Сполука за п. 4, в якій кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, -Вr, -Сl, -CN, фенілу, -О-фенілу, -OCF3, -OCH3, -ОН, С1С6алкокси, С1-С6алкілу, -CF3, -C(O)OH і -С(О)СН3. 1 6. Сполука за п. 1, в якій R вибраний із групи, що 10 10 6 складається з -CO2R і -CONR SO2R . 1 7. Сполука за п. 6, в якій R вибраний із групи, що складається з -С(О)ОН і -C(O)NHSO2циклопропілу. 2 8. Сполука за п. 1, в якій R вибраний із групи, що складається з С1-С6алкілу і С2-С6алкенілу. 2 9. Сполука за п. 8, в якій R вибраний із групи, що складається з -СН=СН2, -СН2СН3 і -СН2СН=СН2. 3 10. Сполука за п. 1, в якій R вибраний із групи, що складається з Н, С1-С8алкілу і С3-С8циклоалкілу. 3 11. Сполука за п. 10, в якій R вибраний із групи, що складається з Н, -С(СН3)3, -(СН2)3СН3, циклогексилу і -СН(СН3)2. Z Z , HN N HN N Y, Y, Z Z Y, Y, Y і Z Z Z Y, Y, Y. 13 95990 15. Сполука за п. 1, в якій Y означає -C(O)N(D)L- і LN(D)C(O)-. 16. Сполука за п. 1, в якій один або більше замісників F разом і/або з одним або більше замісника 14 ми, вибраними з замісників D і Е, утворюють 3-6членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, О і S. 17. Сполука, вибрана з групи, що складається з: N O O N H N O H N O O O S N H O O N H N O O H N OH O O O O , , N O N H N O H N O O O O S N H O O O N H N O H N O O O S N H O O O , , N Br O N H N O H N O O O O S N H O O N H N O O H N O O O S N H O O O , , Br N O H N O H N N O O O O O S N H O H N O O , H N N O O O O S N H O O , 15 95990 16 CN O N H N O O H N O O O S N H O O O N H N O H N O S N H O O O , O O , O O O OO H N O O S N O N H HN O O N O H N O HN O N H S O O , O , O O O OO H N O S N N N H HN O O O O O N , HN HN O O N H S O O O O H N O H N N O O OH O O , , 17 95990 18 N O N O O O N HN O HN O N H N O O S N H O H N O S N H O O O O , O H N O + O F , F O F O N O O O N H N O N H N O O HN O N H H N O O N H O S O O S , O Ph O O N O , N H N O H N O N O O S N H O O O O O , O N N N O O N S O O O H N O , O O N O O O NH OH , 19 20 O O H N O 95990 N O O O H N O NH O O N O O NH O OH OH , , H N O O O O N O O O NH O N S H O N H N O O H N O O O N H O S O , , O H N O O O N O O O NH O N S H O N H N N O H N O O O N H O S O , O , O H N O H N O H N N O O H N O OH N O O O O N H S O O O , O , 21 95990 22 O Br F O F N H+ F O O N H N O OO O HN O O O S N H O N H N O O N H O O S N H O O , Cl , O O O O N H N O N H O O O S N H O O O O N H N O , F O N H S N H O O O F F O , O N H O H N O H N N O O O O N H S O N H N O O H N O O O O S N H O O O , , O O O N H H N O H N N O O O O N H O S O , 23 95990 24 O HN O O N H N O O H N O O S N H O O N H O O N H N O O H N O O O S NH O O O , , O O O N H N H N O O HO O H N O N H OH O H N O O N H N O O O O O S NH O O , , H N O O N H N H N O H N O O O O O S N H O O O N H N O O H N O O S N H O O O , , H N O H N O N H N O O H N O O O H N O O O S N H N H N O O O O O S N H O O O , N , O N H O O H N O O H N N O O O O O O N H S H N O O N HN O O O S N H O O , , 25 95990 26 N N O O N O O O N H N O O O O O S HN O H N O N H O N O O S HN N H O O O , N , N O O O O O N H N O O N O O O S HN N H O O N H N O O O O S HN N H O O , , N NH O O N O O O H N O O N O O O S HN N H O H N O O O N O O S HN N H O O , , NH O O O O O H N O O N HN O O O O S N H H N O O O N HN O O O S N H O , , 27 95990 28 NH O O O O O H N O O O O N O S HN N H O O O N H N O O O S HN N H O O , , N O O N O O O H N O O O O N O S HN N H O H N O O O N O O S HN N H O O , , O N O O N H N O O O O O O S HN O N H O O , N H N O O O O S HN N H O O , NH O O N O H N O O N HN O O O O O S N H O O , H N O O N HN O O O S N H O, 29 95990 30 Br N O O O O H N O O N O O O O S HN H N N H O N O O HN O S N H O O O , , N O O O O N H N O O O O S HN N H O N H N O O H N O O S N H O O O O , , O O H N O H N N O O O O N H N H N O O H N O O S N H O O O S O , N O , O O O O H N O N HN O O N H S O , 31 95990 32 O N H N O H N O O F O O , OO N H N O F O S N H O O O O N H2 + O HN O F O O S N H , O N H N O H N O O S N H O O O O O NH O OO , N N N O H N H N N , O OH O N O O HN O O O O N H N O O , N N N O O O N O O HN OH HN O O NH O O N H N O O O O S N H O , S N H O N N N O , N O HN O N H O N H S O O O , 33 95990 34 O O N HN O O N N O N N S O O O O O N NH O H N O O O O N S H O O , , O O N HN O O N N O N O O O O N S O N NH O H N O O O O N S H O O , , N O HN O H N HN O NH O H N N O O O O N S H O N H N O O O O N S H O O O , N , O HN H N O HN O O H N N NH O O O H N O N O O O O N S H O O O N S H O , N , O N H N O H N N O O O O O N H S O , 35 95990 36 N N N O O H N O O O N H N O O N H N O S N H O H N O O O O O N H O O S , , OMe N N O O O H N O O N H N O O O N H O H N O O N H N O S O O N H O O S , , OMe N N O O O H N O O N H N O O N H O O O H N O N H N O S O O N H O O S , , OMe N N N O O O O H N O O N H N O O O O N H O H N O N H N O S O , O O N H O S , 37 95990 38 Cl OMe N N O O O O H N O O N H N O O O N H N O S N H O O H N O O S , , Cl N N O O H N O N H O OMe O O O O N H N O O O N H O O H N O N H N O S O O N H O O S , , OMe N N N O O O H N O O N H N O O O N H O O H N O N H N O S O O N H O O S , , OMe OMe N N O O H N O O O N H N O O O O N H H N O S O N H N O O , O O N H O S , 39 95990 40 O O O O O N H N O N N N O O NH O N S H O O H O H N N H N H O O O N H O O S O , , O O O N N O O H N N H N H O O H O O O S N H O O H N O O O N NH O O N S H O O , , O O N N O O H N O N H N H O O H O O O H N O S N H O O O , O N N O O O O N S H O O H N NH O , O O N H O N H N H O O O N H H N O O O N O S O NH O O N S H O , , 41 95990 42 O O N N N O O O O H N N H N O O H N O S O O O N O O H N N O N O S O O , -O N N O , O + N O O N O O N O O NH O O O O N N N S H N N O O N O S O O , O , O N N O O O N N N N O O O N O S O O O N N N O N O O O N S O O , , 43 95990 44 O N O O O O N N N N O O N O O S OO N O N O N O O O S N N O , , O N O O O O N N N N O N O S O O OO O N N O N O O O S N N O , O , O N N O O O O N N N N O N O S O O OO O N N O N O N O O S N O , , 45 95990 46 O N N N O O O OO N N N O O O O N N N OO S N O N O O O S N N O , , N N N O O O OO N N N O O O O N S N N OO N N O O O S N N O O , , O N N N O O O O N N N N O O O N O S OO N O N O N O N O O S N O , , 47 95990 48 N O N N O O O O OO N N N O O O N S O N N N N O O O N S O O O . , O N O O OO N N N O N O O S N O і 18. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка додатково містить другий терапевтичний засіб, вибраний із групи, що складається з противірусних агентів проти HCV, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів. 20. Фармацевтична композиція за п. 18, яка додатково містить другий терапевтичний засіб, вибра ний із групи, що складається з інгібіторів протеази HCV і інгібіторів HCV NS5B полімерази. 21. Застосування сполуки за п. 1 в одержанні лікарського засобу для інгібування у пацієнта активності HCV NS3 протеази. 22. Застосування сполуки за п. 1 в одержанні лікарського засобу для профілактики або лікування у пацієнта інфекції HCV. Даний винахід стосується макроциклічних сполук, що можуть бути використані як інгібітори NS3 протеази вірусу гепатиту C (HCV), синтезу таких сполук і застосування таких сполук для лікування інфекції HCV і/або зменшення імовірності або серйозності симптомів інфекції HCV. Інфекція вірусу гепатиту C (HCV) є великою проблемою охорони здоров'я, що призводить до хронічного захворювання печінки, такого як цироз і гепатоцелюлярний рак, причому реальна кількість інфікованих людей за оцінкою складає 2-15% загальносвітової популяції. Тільки в одних у Сполучених Штатах Америки згідно з U.S. Center for Disease Control нараховується приблизно 3,9 мі льйони інфікованих людей, що приблизно в п'ять разів перевищує кількість людей, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Відповідно до Всесвітньої Організації Охорони здоров'я, в усьому світі інфіковані більше 170 мільйонів чоловік, причому щонайменше 3-4 мільйони чоловік заражається щороку. Після зараження приблизно 20% людей позбуваються вірусу, але приблизно в 80% інфікованих HCV зберігається в організмі на все подальше життя. У від десяти до 20% хронічно інфікованих людей у кінцевому рахунку розвивається цироз, що руйнує печінку, або рак. Вірусне захворювання передається парентерально через заражену кров і продукти крові, заражені голки або 49 статевим шляхом і вертикально від інфікованих матерів або матерів-носіїв інфекції - до їхнього потомства. Наявні види лікування інфекції HCV, що обмежені імунотерапією рекомбінантним інтерфероном-α, індивідуально або в комбінації з нуклеозидним аналогом рибавірином, мають обмежений клінічний ефект. Крім того, немає ніякої розробленої вакцини для HCV. Отже, існує термінова потреба в поліпшених терапевтичних засобах, що дозволили б ефективно боротися з хронічною інфекцією HCV. Поточний рівень техніки в галузі лікування інфекції HCV обговорюється в наступних джерелах: B. Dymock et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," 11 Antiviral Chem. & Chemotherapy 79-96 (2000); H. Rosen et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," 5 Molec. Med. Today 393-399 (1999); D. Moradpour et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," 11 Euro. J. Gastroenterol. Hepatol. 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," 40(5-6) Intervirology 378-393 (1997); G.M. Lauer & B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," 345 N. Engl. J. Med. 41-52 (2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," 6 Emerging Drugs 13-42 (2001); і C. Crabb, "Hard- Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science: 506-507 (2001). Декілька кодованих вірусами ферментів являють собою передбачувані мішені для терапевтичного втручання, включаючи металопротеазу (NS23), серин-протеазу (NS3), геліказу (NS3) і РНКзалежну РНК-полімеразу (NS5B). Протеаза NS3 розташована в N-кінцевій області білка NS3. Оскільки вона відповідальна за внутрішньомолекулярне розщеплення в сайті NS3/4A і за міжмолекулярний даунстрім-процесинг у місцях з’єднань NS4A/4B, NS4B/5A і NS5A/5B, протеаза NS3 вважається першою мішенню лікарського засобу. У попередніх дослідженнях були ідентифіковані класи пептидів, такі як гексапептиди, а також трипептиди, обговорювані в Публікаціях Заявок на патенти US2005/0020503, US2004/0229818 і US2004/00229776, де показані ступені активності в інгібуванні протеази NS3. Ціль даного винаходу полягає в одержанні інших сполук, що демонструють активність проти HCV NS3 протеази. Даний винахід стосується нових макроциклічних сполук формули (I) і/або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів. Ці сполуки можуть бути використані в інгібуванні NS3 (неструктурної 3) протеази HCV (віруси гепатиту C), профілактиці або лікуванні одного або більше симптомів інфекції HCV, або у формі сполук або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів (якщо застосовно), або як інгредієнти фармацевтичної композиції. Як інгредієнти фармацевтичної композиції, ці сполуки, солі і гідрати можуть бути первинним активним терапевтичним засобом і, якщо застосовно, можуть бути скомбіновані з іншими терапевтичними засобами, включаючи, але не обмежуючи ними, інші противірусні засоби проти HCV, протиінфекційні засоби, імуномодулятори, антибіотики або вакцини. Більш конкретно, даний винахід стосу 95990 50 ється сполуки формули (I) і/або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату: (I) в якій: є одним або більше кільцями, вибраними з групи, що складається з: 1) арилу, 2) C3-C8 циклоалкілу, і 3) гетероциклічних кілець, в яких гетероцилічна кільцева система приєднана до Z і X у пунктах, що є двома незалежно вибраними кільцевими атомами, що являють собою або два кільцевих атоми вуглецю або один кільцевий атом вуглецю й один кільцевий атом азоту, і гетероцилічна кільцева система вибрана з групи, що складається з: a) 5- або 6-членних насичених або ненасичених моноциклічних кілець з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з N, O або S, b) 8-, 9- або 10-членних насичених або ненасичених біциклічних кілець з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з N, O або S, і c) 11-15-членних насичених або ненасичених трициклічних кілець з 1, 2, 3 або 4 кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з N, O або S, причому заміщений з від 0 до 4 неза5 лежно вибраних замісників W, R або оксо; причому для стабільних гетероциклічних ядер, що містять S або N, гетероциклічне кільце незаміщене за атомом S або N або заміщене за атомом S або N 5 оксо-групою; причому вказані замісники W і R розташовані на одному або більше кільцевих атомах, вибраних з C і N; і за умови, що 10-членне ненасичене біциклічне кільце не є хіноліном, хіназоліном або ізохіноліном з наступними варіантами приєднання 1 R вибраний із групи, що складається з 10 10 6 10 8 9 CO2R , -CONR SO2R , -CONR SO2NR R , тетра11 12 11 12 золілу, -CONHP(O)R R і -P(O)R R ; 2 R вибраний із групи, що складається з C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу і C3-C8 циклоалкілу, причому 2 вказані R заміщені з від 0 до 3 незалежно вибраних атомів галогену; 51 3 R вибраний із групи, що складається з Н, C1C8 алкілу, C3-C8 циклоалкілу, C3-C8 циклоалкіл (C1C8) алкілу, феніл (C1-C8) алкілу, нафтил (C1-C8) 3 алкілу і групи Het, причому, коли R не позначає Н, 3 вказаний R заміщений з від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, що складається з ато10 10 10 мів галогену, -OR , -SR , -N(R )2, -N(C1-C6 алкіл)O(C1-C6 алкілу), C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, галоген(C1-C6 алкокси), -NO2, -CN, CF3, -SO2(C1-C6 алкілу), -S(O)(C1-C6 алкілу), 10 6 6 6 6 -NR SO2R , SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , 6 10 10 10 NHCONHR , -CO2R , -C(O)R і -CON(R )2; Het вибраний із групи, що складається з заміщених і незаміщених 5- і 6-членних насичених гетероциклічних кілець, що мають 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, причому вказані заміщені кільця заміщені 1-3 замісниками, 10 незалежно вибраними з атомів галогену, -OR , 10 10 SR , -N(R )2, -N(C1-C6 алкіл)O(C1-C6 алкілу), C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, галоген(C1-C6 алкокси), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 алкілу), -S(O)(C110 6 6 6 C6 алкілу), -NR SO2R , SO2N(R )2, -NHCOOR , 6 6 10 10 NHCOR , -NHCONHR , -CO2R , -C(O)R і 10 CON(R )2; 5 R вибраний із групи, що складається з Н, атомів галогену, -OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкілу, 10 CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)CH3, SR , SO2(C1-C6 алкілу), C3-C8 циклоалкілу, C3-C8 цикло7 алкокси, C1-C6 галогеналкілу, -N(R )2, фенілу, нафтилу, -O-фенілу, -O-нафтилу, гетероарилу і гетероциклу; причому: 5 вказаний гетероарил R вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно виб5 рані з N, O і S, і вказаний гетероарил R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, 5 вказаний гетероцикл R вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вка5 заний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і вказані гетероарил, гетероцикл, циклоалкіл, 5 циклоалкокси, алкіл і алкокси R заміщені з від 0 до 4 замісників, незалежно вибраних із групи, що 10 10 складається з атомів галогену, -OR , -SR , 10 N(R )2, -N(C1-C6 алкіл)O(C1-C6 алкілу), C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, галоген(C1-C6 алкокси), NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 алкілу), -S(O)(C1-C6 10 6 6 6 алкілу), -NR SO2R , SO2N(R )2, -NHCOOR , 6 6 10 10 NHCOR , -NHCONHR , -CO2R , -C(O)R і 10 CON(R )2, і 2 суміжних замісники вказаного гетероарилу, гетероциклу, циклоалкілу, циклоалкокси, 5 алкілу й алкокси R можуть разом утворювати 3-6членне циклічне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S; 6 R вибраний із групи, що складається з C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, C3-C6 циклоалкіл (C1-C5) алкілу, фенілу, нафтилу, феніл (C1-C4) алкілу, нафтил (C1-C4) алкілу, гетероарилу, гетероарил (C1C4) алкілу, гетероциклу і гетероцикл (C1-C8 алкілу), причому 6 вказані R заміщені з від 0 до 2 незалежно вибраними замісниками W, 95990 52 6 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 6 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 6 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, 6 O і S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N; Y вибраний із групи, що складається з -C(O)-, SO2-, -OC(O)-, -C(O)N(D)L- і -LN(D)C(O)- і LN(D)C(O)-, де D вибраний із групи, що складається з Н, C1-C6 алкілу і C1-C6 алкенілу, L вибраний із групи, що складається з прямого зв'язку, груп -G-(C1-C6 алкілен)-, -(C1-C6 алкілен)-G, -G-(C1-C6 алкенілен)- і -(C1-C6 алкенілен)-G-, де вказаний G вибраний із групи, що складається з прямого зв'язку, -O-, -N- і -S-, вказаний алкілен і алкенілен заміщені з від 0 до 4 замісників E, незалежно вибраних із групи, що складається з C1-C6 алкілу і C1-C6 алкенілу, і вказані D і E можуть разом утворювати 3-6членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S; Z вибраний із групи, що складається з -C(O)- і прямого зв’язку; М вибраний із групи, що складається з C1-C12 алкіленів і C2-C12 алкеніленів, причому вказаний М заміщений з від 0 до 2 замісників F, незалежно вибраних із групи, що складається з C1-C8 алкілу, =CH2, C3-C8 циклоалкіл (C1-C8 алкілу) і арил (C1-C8 алкілу), і 2 суміжних замісники F можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, O і S, і один або більше суміжних замісників F можуть разом і/або із суміжним D або E утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S; X вибраний із групи, що складається з -O-, CH2O-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C≡CCH2O-, C(O)O-, -(CH2)3O-, -OC(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -C(O)NH- і прямого зв’язку; 7 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, C3-C6 циклоалкіл (C1-C5) алкілу, фенілу, нафтилу, феніл (C1-C4) алкілу, нафтил (C1-C4) алкілу, гетероарилу, гетероарил (C1-C4 алкілу), гетероциклу і гетероцикл (C1-C8 алкілу), причому 7 7 коли R не позначає Н, вказані R заміщені з від 0 до 2 замісників W, 7 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 7 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 7 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатомів, незалежно вибраних з 53 95990 7 N, O і S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 7 вказаний R може разом з атомом, до якого він 7 приєднаний, і другим замісником R утворювати 47-членне гетероциклічне кільце; кожен W незалежно вибраний із групи, що 10 складається з атомів галогену, -OR , C1-C6 алкілу, 10 10 10 -CN, -CF3, -NO2, -SR , -CO2R , -CON(R )2, 10 10 10 C(O)R , -N(R )C(O)R , -SO2(C1-C6 алкілу), S(O)(C1-C6 алкілу), C3-C8 циклоалкілу, C3-C8 цик10 лоалкокси, C1-C6 галогеналкілу, -N(R )2, -N(C1-C6 алкіл)O(C1-C6 алкілу), галоген(C1-C6 алкокси), 10 10 10 10 NR SO2R , -SO2N(R )2, -NHCOOR , 10 NHCONHR , фенілу, нафтилу, гетероарилу і гетероциклу; причому вказаний гетероарил W вибраний із групи, що складається з 5-6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил W приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, вказаний гетероцикл W вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероцикл W приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N; 8 R вибраний із групи, що складається з C1-C8 алкілу, C3-C8 циклоалкілу, C3-C8 циклоалкіл (C1-C8 алкілу), фенілу, нафтилу, феніл (C1-C4) алкілу, нафтил (C1-C4) алкілу, гетероарилу, гетероциклу, гетероарил (C1-C4 алкілу) і гетероцикл (C1-C8 алкілу), причому 8 вказані R заміщені з від 0 до 4 замісників, вибраних із групи, що складається з фенілу, нафтилу, C3-C8 циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклу, C1-C6 алкілу, галоген (C1-C6 алкокси), атомів гало10 10 10 гену, -OR , -SR , -N(R )2, -N(C1-C6 алкіл)O(C1-C6 10 алкілу), C1-C6 алкілу, -C(O)R , C1-C6 галогеналкілу, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 алкілу), -S(O)(C1-C6 10 6 6 6 алкілу), -NR SO2R , -SO2N(R )2, -NHCOOR , 6 6 10 10 -NHCOR , -NHCONHR , -CO2R і -C(O)N(R )2, 8 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 8 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, 8 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, 8 O і S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 8 2 суміжних замісники вказаного R можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S; 9 R вибраний із групи, що складається з C1-C8 алкілу, C3-C8 циклоалкілу, C3-C8 циклоалкіл (C1-C8 алкілу), C1-C8 алкокси, C3-C8 циклоалкокси, фенілу, нафтилу, феніл (C1-C4) алкілу, нафтил (C1-C4) алкілу, гетероарилу, гетероциклу, гетероарил (C1-C4 алкілу) або гетероцикл (C1-C8 алкілу), причому 9 вказані R заміщені з від 0 до 4 замісників, вибраних із групи, що складається з фенілу, нафти 54 лу, C3-C8 циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклу, C1-C6 алкілу, галоген (C1-C6 алкокси), атомів гало10 10 10 гену, -OR , -SR , -N(R )2, -N(C1-C6 алкіл)O(C1-C6 10 алкілу), C1-C6 алкілу, -C(O)R , C1-C6 галогеналкілу, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 алкілу), -S(O)(C1-C6 10 6 6 6 алкілу), -NR SO2R , -SO2N(R )2, -NHCOOR , 6 6 10 10 -NHCOR , -NHCONHR , -CO2R і -C(O)N(R )2, 9 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 9 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, 9 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, 9 O і S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 9 2 суміжних замісники вказаного R можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S, і 8 9 R і R можуть разом з N, до якого вони приєднані, утворювати 4-8-членне моноциклічне кільце, що містить від 0 до 2 додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S; 10 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н і C1-C6 алкілу; 11 кожен R незалежно вибраний із групи, що 13 складається з C1-C6 алкілу, C1-C4 алкенілу, -OR , 10 10 10 10 -N(R )-V-CO2R , -О-V-CO2R , -S-V-CO2R , 10 13 14 10 6 N(R )(R ), -R і -N(R )SO2R ; 12 кожен R незалежно вибраний із групи, що 13 10 10 складається з -OR , -N(R )- V-CO2R , -О-V10 10 10 13 CO2R , -S-V-CO2R і -N(R )(R ); 11 12 R і R можуть разом з атомом фосфору, до якого вони приєднані, утворювати 5-7-членне моноциклічне кільце; кожен V незалежно вибраний із групи, що 15 15 складається з -CH(R )- і -(C1-C4 алкілен)-CH(R )-; 13 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з Н, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C3C8 циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу, причому 13 13 коли R не позначає Н, вказаний R заміщений з від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних із групи, що складається з фенілу, нафтилу, феніл (C1-C4 алкілу), нафтил (C1-C4 алкілу), C3-C8 циклоалкілу, C3-C8 циклоалкілу (C1-C4 алкілу), гетероарилу, гетероарил (C1-C4 алкілу), гетероциклу, гетероцикл (C1-C4 алкілу), C1-C6 алкілу, атомів 6 6 10 10 галогену, -OC(O)OR , -OC(O)R , -OR , -SR , 10 10 N(R )2, -C(O)R , -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C-C6 алкі10 6 6 лу), -S(O)(C-C6 алкілу), -NR SO2R , -SO2N(R )2, 6 6 6 10 -NHCOOR , -NHCOR , -NHCONHR , -CO2R і 10 C(O)N(R )2, 13 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 13 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, 13 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених 55 або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, 13 O і S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 13 2 суміжних замісники вказаного R можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S; 14 R вибраний із групи, що складається з C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, фенілу, нафтилу і гетероарилу, причому 14 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 14 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 14 вказаний феніл, нафтил або гетероарил R можуть бути заміщені з від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних із групи, що складається з C1-C6 6 6 алкілу, атомів галогену, -OC(O)OR , -OC(O)R , 10 10 10 10 OR , -SR , -N(R )2, -C(O)R , -NO2, -CN, -CF3, 10 6 -SO2(C-C6 алкілу), -S(O)(C-C6 алкілу), -NR SO2R , 6 6 6 6 -SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , -NHCONHR , 10 10 CO2R і -C(O)N(R )2; і 15 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C3-C8 циклоалкілу, фенілу, нафтилу, гетероарилу і гетероциклу, причому 15 вказані R заміщені з від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних із групи, що складається з C1-C6 6 6 алкілу, атомів галогену, -OC(O)OR , -OC(O)R , 10 10 10 10 OR , -SR , -N(R )2, -C(O)R , -NO2, -CN, -CF3, 10 6 SO2(C-C6 алкілу), -S(O)(C-C6 алкілу), -NR SO2R , 6 6 6 6 SO2N(R )2, -NHCOOR , -NHCOR , -NHCONHR , 10 10 CO2R і -C(O)N(R )2, 15 кожен гетероарил R незалежно вибраний із групи, що складається з 5- і 6-членних ароматичних кілець, що мають 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і вказаний гетероарил 15 R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, 15 кожен гетероцикл R незалежно вибраний із групи, що складається з 5-7-членних насичених або ненасичених неароматичних кілець, що мають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з N, 15 O і S, і вказаний гетероцикл R приєднаний через кільцевий атом, вибраний з C або N, і 15 2 суміжних замісники вказаного R можуть у разі потреби разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно із даним винаходом, і способи одержання таких фармацевтичних композицій. Даний винахід далі включає способи лікування або зменшення імовірності або 95990 56 серйозності одного або більше симптомів інфекції HCV. Інші варіанти здійснення, аспекти й ознаки даного винаходу або описані далі, або будуть очевидні з опису, що іде далі, прикладів і прикладеної формули винаходу. Даний винахід включає сполуки формули (I), описаної вище, і їх фармацевтично прийнятні солі і/або гідрати. Ці сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі і/або гідрати являють собою інгібітори протеаз HCV (наприклад, інгібітори HCV NS3 протеази). В одному варіанті здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з 1) арилу, 2) циклогексилу і 3) гетероциклічних кілець, в яких гетероцилічна кільцева система приєднується до Z і X у пунктах, що є двома незалежно вибраними кільцевими атомами, що або є двома кільцевими атомами вуглецю або одним кільцевим атомом вуглецю й одним кільцевим атомом азоту, і гетероцилічна кільцева система вибрана з групи, що складається з: a) 5- або 6-членних насичених або ненасичених моноциклічних кілець, що містять 1, 2 або 3 атоми азоту, і b) 8-, 9- або 10-членних насичених або ненасичених біциклічних кілець, що містять 1 або 2 атоми азоту, причому вказаний заміщений з від 0 до 5 4 незалежно вибраних замісників W, R або оксо; причому для стабільних гетероциклічних кілець, що містять S або N, гетероциклічне кільце незаміщене за атомом S або N або заміщене за атомом S або N оксо-групою; причому вказані замісники W 5 і R розташовані на одному або більше кільцевих атомах, вибраних з C і N; і за умови, що 10-членне ненасичене біциклічне кільце не є хіноліном, хіназоліном або ізохіноліном. У переважній групі цього варіанта здійснення є незаміщеним або моно-заміщеним групою, вибраною з групи, що складається з -Br, -Cl, CN, фенілу, -O-фенілу, -OCF3, -OCH3, -C(O)OH, CH3 і -C(O)CH3. В іншому варіанті здійснення винаходу вибраний із групи циклів, що складається з: 57 що можуть бути заміщені, як вказано вище. У переважній групі цього варіанта здійснення вина5 ходу R незалежно вибраний із групи, що складається з H, -Br, -Cl, -CN, фенілу, -O-фенілу, -OCF3, -OCH3, -OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкілу, -CF3, C(O)OH і -C(O)CH3. 1 В іншому варіанті здійснення винаходу R поз10 10 6 начає -CO2R або -CONR SO2R . У переважній 1 групі цього варіанта здійснення R позначає C(O)OH або -C(O)NHSO2циклопропіл. 2 В іншому варіанті здійснення винаходу R позначає C1-C6 алкіл або C2-C6 алкеніл. У переважній 2 групі цього варіанта здійснення R позначає CH=CH2, -CH2CH3 або -CH2CH=CH2. 3 В іншому варіанті здійснення винаходу R позначає H, C1-C8 алкіл або C3-C8 циклоалкіл. 95990 58 У переважній групі цього варіанта здійснення 3 R позначає H, -C(CH3)3, -(CH2)3CH3, циклогексил або -CH(CH3)2. В іншому варіанті здійснення винаходу М позначає C1-C12 алкілен або C2-C12 алкенілен, причому вказаний М заміщений з від 0 до 2 замісників F, вибраних із групи, що складається з C1-C8 алкілу і =CH2. У переважній групі цього варіанта здійснення М вибраний із групи, що складається з CH=CH(CH2)5, -(CH2)7-, -CH2CH=CH(CH2)4, -(CH2)6-, -CH=CH(CH2)4, -CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2-, -CH=CH(CH2)3, -(CH2)5, -CH=CH(CH2)3-, -(CH2)4-, (CH2)3-, -CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2-, (CH2)4C(CH3)2CH2-, -C(=CH2)(CH2)5-, C(=CH2)(CH2)3-, -CH2CH=CH(CH2)3-. У деяких варіантах здійсненнях М вибраний із групи, що складається з 59 В іншому варіанті здійснення винаходу Y вибраний з -C(O)N(D)L- і -LN(D)C(O)-. В іншому варіанті здійснення один або більше замісників F разом і/або з одним або більше замісниками, вибраними з замісників D і E, утворюють 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з N, O і S. Таким чином, два суміжні замісники F можуть разом утворювати 3-6-членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S, або один замісник F може разом із суміжним D або E утворювати 3-6членне кільце, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O і S. В іншому варіанті здійснення винаходу сполука за винаходом вибрана з прикладів сполук, зображених у Прикладах 1-109, показаних нижче. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступне: (a) Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість сполуки формули (I) і фармацевтично прийнятний носій. (b) Фармацевтична композиція згідно з (a), що додатково містить другий терапевтичний засіб, вибрана із групи, що складається з противірусних агентів проти HCV, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів. (c) Фармацевтична композиція згідно з (b), в якій противірусний агент проти HCV являє собою противірусний засіб, вибраний із групи, що складається з інгібіторів протеази HCV і інгібіторів HCV NS5B полімерази. (d) Фармацевтична комбінація, що є комбінацією (і) сполуки формули (I) і (ii) другого терапевтичного засобу, вибраного з групи, що складається з противірусних агентів проти HCV, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів; причому сполука формули (I) і другий терапевтичний засіб використовуються кожна в кількості, що робить комбінацію ефективною для інгібування HCV NS3 протеази або для лікування інфекції HCV і/або зменшення імовірності або серйозності симптомів інфекції HCV. (e) Комбінація (d), в якій противірусний агент проти HCV являє собою противірусний засіб, виб 95990 60 раний із групи, що складається з інгібіторів протеази HCV і інгібіторів HCV NS5B полімерази. (f) Спосіб інгібування HCV NS3 протеази в пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (I). (g) Спосіб лікування інфекції HCV і/або зменшення імовірності або серйозності симптомів інфекції HCV у пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (I). (h) Спосіб згідно з (g), в якому сполуку формули (I) вводять у комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного засобу, вибраного з групи, що складається з противірусних агентів проти HCV, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів. (і) Спосіб згідно з (h), в якому противірусний агент проти HCV являє собою противірусний засіб, вибраний із групи, що складається з інгібіторів протеази HCV і інгібіторів HCV NS5B полімерази. (j) спосіб інгібування HCV NS3 протеази в пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтичної композиції згідно з (a), (b) або (c) або комбінації згідно з (d) чи (e). (k) Спосіб лікування інфекції HCV і/або зменшення імовірності або серйозності симптомів інфекції HCV у пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтичної композиції згідно з (a), (b) або (c) або комбінації згідно з (d) або (e). У варіантах сполуки, наведених вище, варто розуміти, що кожен варіант здійснення може бути скомбінований з одним або більше іншими варіантами здійснення, за умови, що така комбінація забезпечує стабільну сполуку і сумісна з описом варіантів здійснення. Також варто розуміти, що варіанти композицій і способів, наведені вище як (a)-(k), включають усі варіанти сполук, включаючи такі варіанти здійснення, що є результатами комбінацій варіантів здійснення. Даний винахід також включає сполуку згідно із даним винаходом для застосування (і) у, (ii) як лікарський засіб для, або (iii) в одержанні лікарського засобу для: (a) інгібування HCV NS3 протеази, або (b) лікування інфекції HCV і/або зменшення імовірності або серйозності симптомів інфекції HCV. У цих застосуваннях, сполуки згідно із даним винаходом можуть у разі потреби бути використані