Нова лікарська форма рацекадотрилу

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики та медицини і стосується нової лікарської форми рацекадотрилу у вигляді таблеток, способу їх виготовлення та їх застосування при лікуванні діареї. UA 98299 C2 (12) UA 98299 C2 UA 98299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід стосується нової лікарської форми рацекадотрилу, способу її виготовлення та її застосування при лікуванні діареї. Рацекадотрил, або ацеторфан, являє собою рацемічну сполуку, формула якої відповідає назві бензил-(RS)-2-[[2-[(ацетилсульфаніл)метил]-3-феніл-пропаноїл]аміно]ацетат. Рацекадотрил є ефективним інгібітором енкефалінази, який виявляє первинну антисекреторну активність у кишечнику шляхом захисту ендогенних енкефалінів від руйнування. Підвищуючи біологічну активність цих нейропептидів на рівні дельта-опіатних рецепторів, рацекадотрил знижує вивільнення гідроелектролітів у порожнину кишечнику, яке в іншому випадку посилюється у хворих на захворювання, пов'язані з розладом травлення, різноманітного походження. Важливе значення має те, що сильна протидіарейна дія рацекадотрилу є селективною в тому значенні, що кишкова гіперсекреція (або послаблена реабсорбція електролітів), характерна для діареї та відповідальна за стани сильного зневоднення, значно послаблюється без змінення проходження вмісту через кишечник (Метсон та Нобль - Matheson A.J. and Noble S., Drugs 2000, 59, 829; Шварц - Schwartz J.-C, Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 14, 81). Цей ефект, унікальний серед протидіарейних засобів, є додатковою особливо корисною властивістю рацекадотрилу, яку було в подальшому продемонстровано при численних клінічних випробуваннях та при післяпродажному дослідженні після застосування мільйонами пацієнтів (Леконт та ін. - Lecomte et al., Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 14, 81). У клінічних дослідженнях так само як у сучасній практиці рацекадотрил, як правило, застосовується у формі желатинових капсул з дозами 100 мг, які вживаються тричі на добу для досягнення повного безперервного інгібування цільової пептидази протягом усієї доби. Незважаючи на високу ефективність, ця схема застосування не сприяє додержанню пацієнтом режиму лікування, особливо у випадках, коли пацієнти не бажають змінювати ритм їхньої звичної професійної діяльності. З цієї точки зору більш сприятливим є застосування двічі на добу (дворазовий прийом). Таким чином, бажаним є полегшення додержання режиму лікування шляхом застосування лікарської форми рацекадотрилу, що уможливлює вживання двічі на добу. Однак з урахуванням періоду напіввиведення рацекадотрилату - біологічно активного метаболіту проліків рацекадотрилу, який становить лише 3-4 год., необхідним є підвищення біодоступності активної речовини для уможливлення інгібування енкефалінази протягом 24 год. Біодоступність можна модулювати шляхом застосування іншої лікарської форми. При цьому, однак, таблетки вважаються менш сприятливою формою у порівнянні з капсулами, а капсули, як правило, вважаються лікарською формою, яка уможливлює найвищу біодоступність при пероральному застосуванні. Всупереч всім очікуванням та відповідно до однієї мети цього винаходу, авторами винаходу несподівано виявлено, що лікарська форма рацекадотрилу у вигляді таблеток забезпечує підвищену біодоступність активної речовини і, таким чином, уможливлює застосування двічі на добу. Ця лікарська форма забезпечує інгібування цільового ензиму протягом 24 год. та підвищену клінічну ефективність у порівнянні зі звичайно застосовуваними капсулами, які вживаються тричі на добу. Відповідно до першої мети, цей винахід стосується таблетки рацекадотрилу. Апріорно рацекадотрил вважається вкрай несприятливою сполукою для виготовлення таблеток. Справді, його кристалічна форма, яка складається з видовжених голчастих кристалів, та дуже низька водорозчинність значно утруднюють безпосереднє пресування. Крім того, для лікування потрібні значні кількості рацекадотрилу, в той час як таблетки, як правило, бажано виготовляти невеликого розміру (від 10 мм до щонайбільше 15 мм у діаметрі) з метою покращення сприйнятливості та додержання пацієнтом режиму лікування. Крім того, рацекадотрил не розчиняється у воді, і це утруднює швидке вивільнення молекул активної речовини при розпаді таблетки. Нарешті, рацекадотрил має гіркий смак та неприємний запах внаслідок присутності сірки у молекулі; отже, необхідно забезпечити маскування смаку та запаху у таблетці. Таким чином, рацекадотрил має вкрай несприятливі властивості для виготовлення у формі таблеток, які можна було б без утруднень виготовляти у промисловому масштабі та які були б повністю прийнятними та ефективними з точки зору пацієнтів. Незважаючи на ці обставини, авторами цього винаходу виявлено, що деякі таблетки, які містять рацекадотрил, відповідають вищезгаданим критеріям. Відповідно до першого аспекту винаходу таблетки рацекадотрилу за цим винаходом уможливлюють застосування двічі на добу. 1 UA 98299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до іншого аспекту таблетки рацекадотрилу за цим винаходом уможливлюють застосування дози рацекадотрилу у кількості від 170 мг до 180 мг на одну таблетку, перевага віддається кількості приблизно 175 мг на одну таблетку. Відповідно до іншого аспекту таблетки рацекадотрилу за цим винаходом містять від 20 % (мас.) до 50 % (мас.) рацекадотрилу. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, згадані таблетки включають покрите оболонкою ядро, причому згадане ядро містить рацекадотрил. Таблетка має масу від 350 мг до 600 мг. Згадане ядро включає, окрім рацекадотрилу, різноманітні звичайно застосовувані допоміжні речовини, наприклад: - факультативно один або кілька наповнювачів, наприклад, моногідрат лактози, який уможливлює виготовлення таблетки методом вологого гранулювання, зокрема, лактози типу "200 меш" або "110 меш", що має вказаний гранулометричний склад, або ще моногідрат лактози ® типу "Flowlac » у формі порошку, висушеного розпилювальним способом; іншим можливим ® наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза (наприклад, типу Avicel PH102). Можна застосовувати також маніт або сорбіт. Перевага серед наповнювачів віддається моногідрату ® лактози типу "200 меш" або "110 меш", зокрема, "110 меш", або типу "Flowlac », або ще ® мікрокристалічній целюлозі (наприклад, типу Avicel PH102); - факультативно одне або кілька в'яжучих, наприклад, гідроксипропіл-целюлозу або ® полівідон; перевага віддається застосуванню гідроксипропіл-целюлози, наприклад, типу Klucel EF, у гранулах та у зовнішній фазі; - факультативно один або кілька розпушувачів (речовин, що сприяють розпаданню таблетки), наприклад, кальцієву кармелозу, кукурудзяний крохмаль або заздалегідь желатинізований крохмаль; перевага віддається кальцієвій кармелозі у гранулах та у зовнішній фазі та/або заздалегідь желатинізованому крохмалю у зовнішній фазі; - факультативно один або кілька змащувальних засобів, наприклад, стеарат магнію, для попередження прихоплення маси пресованого порошку до обладнання; особлива перевага віддається стеарату магнію у зовнішній фазі. Оболонка ядра таблетки складається з однієї або кількох допоміжних речовин, які звичайно застосовуються з метою маскування запаху сірки та гіркого смаку активного інгредієнта. Щодо складу оболонки, можна згадати засоби для підвищення в'язкості, наприклад, полівініловий спирт; засіб, що надає непрозорості, наприклад, діоксид титану; гідрофільні пластифікатори, наприклад, речовини типу Macrogol (наприклад, Macrogol 3350), які поліпшують еластичність плівки; та забарвлювальні засоби, які надають непрозорості, наприклад, тальк. Для виготовлення оболонки згадані інгредієнти можна диспергувати в очищеній воді. Відповідно до варіанта, якому віддається особлива перевага, можна застосовувати готову до ® застосування суміш Opadry , яка містить: - 40 % полівінілового спирту, -25 % діоксиду титану, - 20,2 % Macrogol 3350 та - 14,8 % тальку. Відповідно до одного варіанта, якому віддається перевага, таблетка рацекадотрилу за цим винаходом має ядро такого складу: - 20-50 % рацекадотрилу; - 25-50 % наповнювача (наповнювачів); - 9-25 % розпушувача (розпушувачів); - 2-10 % в'яжучого (в'яжучих); - 0,5-5 % змащувального засобу (засобів), причому перевага віддається такому складу: - 20-50 % рацекадотрилу; - 20-40 % моногідрату лактози; -7-15 % кальцієвої кармелози; - 2-10 % гідроксипропілцелюлози; -5-10 % мікрокристалічної целюлози; - 2-10 % заздалегідь желатинізованого крохмалю; - 0,5-5 % стеарату магнію. Ще більша перевага віддається такому складу ядра таблетки за цим винаходом: - 175 мг рацекадотрилу; - 144,1 мг моногідрату лактози; - 41 мг кальцієвої кармелози; - 18 мг гідроксипропілцелюлози; 2 UA 98299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 32,5 мг мікрокристалічної целюлози; - 25 мг заздалегідь желатинізованого крохмалю; - 4,4 мг стеарату магнію. Згідно з іншою метою, цей винахід стосується також способу виготовлення таблетки рацекадотрилу за цим винаходом, який включає такі етапи: 1) виготовлення ядра, яке містить рацекадотрил; та 2) покриття згаданого ядра оболонкою. Перший етап включає: (і) гранулювання, (іі) висушування одержаних гранул; (ііі) додання та змішування зовнішньої фази; та (iv) пресування готової суміші. Гранулювання здійснюють способом,що зветься вологим гранулюванням. Стадія гранулювання включає: a) виготовлення суміші внутрішньої фази; b) додання гранулювальної рідини та її змішування зі згаданою внутрішньою фазою. Внутрішня фаза, як правило, містить, окрім рацекадотрилу, наповнювач(і) та розпушувач(і). Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, внутрішня фаза містить рацекадотрил, моногідрат лактози, кальцієву кармелозу та/або факультативно кукурудзяний крохмаль. Гранулювальна рідина містить в'яжуче, причому перевага віддається гідроксипропілцелюлозі, та воду. Зовнішня фаза, як правило, містить змащувальний засіб (засоби), наповнювач(і), дезінтегратор(и) та/або в'яжуче (в'яжучі). Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, зовнішня фаза містить моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кальцієву кармелозу та стеарат магнію, а також факультативно заздалегідь желатинізований крохмаль та гідроксипропілцелюлозу. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, компоненти внутрішньої фази завантажують у змішувальний пристрій, наприклад, у звичайно застосовуваний змішувач, та обробляють протягом часу та при швидкості, які забезпечують одержання однорідної суміші. У цьому зв'язку можна згадати змішувачі типів Erweka або Colette. Тривалість змішування становить від 1 хв. до 20 хв., а швидкість обертання - від 150 об./хв. до 500 об./хв., при цьому перевага віддається тривалості приблизно 3 хв. при швидкості приблизно 200 об./хв. або приблизно 10 хв. при приблизно 60 об./хв. Гранулювальну рідину виготовляють за допомогою пропелерного змішувача шляхом диспергування в'яжучого у воді до одержання прозорого розчину. Як правило, тривалість змішування становить від 10 хв. до 30 хв., а швидкість обертання - від 100 об./хв. до 1000 об./хв., при цьому перевага віддається тривалості приблизно 15 хв. при швидкості приблизно 500 об./хв. Потім цю рідину додають до вищезгаданої суміші при перемішуванні; можна додавати також очищену воду. Стадію висушування здійснюють у сушарці з псевдозрідженим шаром (наприклад, типу Glatt) або у сушильній шафі при температурі, яка забезпечує досягнення показника втрати маси при висушуванні від 1 % до 3 %, перевага віддається втраті маси менше від 1,5 %. Як правило, достатнім є висушування протягом приблизно 20 год. при 40 °C. Тривалість висушування встановлюють із розрахунком на уможливлення калібрування гранул при одночасній мінімізації вмісту частинок, що не піддаються класифікації. Як правило, задовільні результати забезпечуються при залишковій вологості 1 %. Одержані сухі гранули, як правило, піддають класифікації на віброгрохоті з розміром отворів 0,8 мм, наприклад, на грохоті типу Frewitt. Компоненти зовнішньої фази додають до гранул і перемішують у змішувальному пристрої, наприклад, у звичайно застосовуваному змішувачі, протягом часу та при швидкості, які забезпечують одержання однорідної суміші. У цьому зв'язку можна згадати змішувачі типів Turbula, Roehn або Soneco. Тривалість змішування становить від 5 хв. до 30 хв., а швидкість обертання - від 10 об./хв. до 100 об./хв., при цьому перевага віддається тривалості приблизно 15 хв. при швидкості приблизно 30 об./хв. або приблизно 5 хв. при приблизно 10 об./хв. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, стеарат магнію заздалегідь пропускають через сито з розміром отворів 0,315 мм та додають тільки після змішування з гранулами усіх компонентів зовнішньої фази, після чого усю суміш перемішують протягом приблизно 1-5 хв. Для пресування готової суміші параметри устаткування, наприклад, масу дози суміші та зусилля пресування, а також швидкість пресування можна встановлювати з розрахунком на одержання таблеток з бажаними властивостями. Пресування можна здійснювати на будь-якому типі пристрою, який забезпечує виготовлення таблеток, зокрема, на пресах типів Frogerais або 3 UA 98299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Courtoy R190, обладнаних пуансонами типу 11R11 або 12R12. Твердість встановлюється на рівні приблизно 80 Н. Ядра таблеток потім переносять у пристрій для нанесення оболонки (наприклад, типу Accela Cota) і нагрівають (перевага віддається температурі приблизно 40 °C) під час нанесення оболонки шляхом напилення описаної вище суспензії оболонкової суміші. Напилення продовжують до збільшення маси таблетки приблизно на 10 мг. Згідно з іншою метою, цей винахід стосується також застосування рацекадотрилу для виготовлення таблетки для лікування діареї, призначеної для застосування двічі на добу, причому перевага віддається таблетці, яка уможливлює введення в організм 175 мг рацекадотрилу. Згадана таблетка відповідає поданому вище визначенню таблеток за цим винаходом. Подані нижче приклади призначені для ілюстрування цього винаходу, але не для обмеження його обсягу. Приклад 1 Виготовлені таблетки рацекадотрилу мають поданий нижче склад: Внутрішня фаза Рацекадотрил 175 Моногідрат лактози 100 Кармелоза кальцієва 35 Гранулювальна рідина Гідроксипропілцелюлоза 12 Вода очищена за потребою Зовнішня фаза Моногідрат лактози 44 Целюлоза мікрокристалічна 32,5 Кармелоза кальцієва 6 Стеарат магнію 2,5 Крохмаль заздалегідь 25 желатинізований Гідроксипропілцелюлоза 6 Оболонка ® Суміш Opadry White 10 Вода очищена за потребою Вказані вище кількості подано у міліграмах. Отже, таблетка може містити: - 175 мг рацекадотрилу; - 144,1 мг моногідрату лактози; - 41 мг кальцієвої кармелози; - 18 мг гідроксипропілцелюлози; - 32,5 мг мікрокристалічної целюлози; - 25 мг заздалегідь желатинізованого крохмалю; - 4,4 мг стеарату магнію; ® - 10 мг оболонки (Opadry White). Приклад 2 Таблетки за Прикладом 1 виготовляють, як описано нижче. Компоненти внутрішньої фази змішують у змішувачі типу Erweka протягом 3 хв. при швидкості 180 об./хв. Виготовляють розчин гідроксипропілцелюлози у воді (7,5 % (маса/об'єм)) для поліпшення зв'язування. Одержану гранулювальну рідину додають до заздалегідь одержаної порошкоподібної суміші і перемішують зі швидкістю 180 об./хв. Залежно від вигляду гранул, на кінцевому етапі гранулювання додають очищену воду. Гранули сушать у сушильній шафі при 40 °C до досягнення показника втрати маси 1-3 %, і сухі гранули пропускають через сито з розміром отворів 0,8 мм. До гранул додають компоненти зовнішньої фази за винятком стеарату магнію, тобто ® ® моногідрат лактози типу Flowlac , мікрокристалічну целюлозу типу Avicel PH 102 та кальцієву кармелозу, та перемішують у змішувачі типу Turbula протягом 15 хв. Потім додають стеарат магнію, просіяний через сито з розміром отворів 0,315 мм, після чого перемішують протягом 15 хв. Готову суміш пресують на таблетувальному пресі, обладнаному пуансоном 12R12. 4 UA 98299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Потім з метою маскування запаху та смаку рацекадотрилу виготовляють оболонку із ® застосуванням суміші Opadry White, яка включає полівініловий спирт, діоксид титану, макрогол 3350 та тальк. Приклад 3 Порівняльне випробування біодоступності in vivo за участю здорових добровольців Перехресне дослідження з подвійною сліпою пробою виконували за участю восьми здорових добровольців з метою зіставлення відносної біодоступності нової лікарської форми у вигляді таблеток зі вмістом рацекадотрилу 175 мг та порівняльної лікарської форми (капсул зі 100 мг рацекадотрилу). Таблетки вживалися двічі на добу (вранці та ввечері), а капсули - тричі на добу (вранці, опівдні та ввечері, згідно з діючими рекомендаціями). Таким чином, пацієнти одержували загальну кількість рацекадотрилу у формі таблеток 350 мг за 24 год., а у формі капсул - 300 мг за 24 год. Біодоступність оцінювали шляхом визначення концентрації рацекадотрилату (активного метаболіту рацекадотрилу) у сироватці крові у різні моменти часу на протязі 24годинного періоду. Для цієї мети застосовували затверджену високоспецифічну та високочутливу методику, побудовану на визначенні заздалегідь дериватизованого рацекадотрилату методом високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектроскопії. Численні спостереження виявили, що лікарська форма у вигляді таблеток неочікувано забезпечує покращений профіль біодоступності, а саме: - середні значення Tmax, тобто часових періодів, необхідних для досягнення пікового значення вмісту активної речовини у крові після введення, становили для таблеток та капсул відповідно 1,15 год. та 1,66 год. Цей результат є неочікуваним, оскільки капсули, як правило, забезпечують більш швидке вивільнення біодоступної активної речовини; - сумарні значення AUC (площі під кривою) за період 24 год., виражені у нМгод, становили для таблеток та капсул відповідно 4669 та 2552, що відповідає площі під кривою в розрахунку на 1 мг 13,34 та 8,50. Цей результат свідчить, що доступність рацекадотрилу при застосуванні у формі таблеток на 56 % перевищує відповідний показник для звичайно застосовуваних стандартних капсул; - таким чином, підвищена біодоступність у формі таблеток уможливлює застосування таблеток двічі на добу у порівнянні з існуючим режимом застосування тричі на добу. Як наслідок, концентрація рацекадотрилату у сироватці крові через 12 год. після вживання таблеток (та безпосередньо перед наступним застосуванням) ще є достатньо високою (приблизно 4 нМ) для інгібування цільового ензиму енкефалінази, яка має значення Kі для активного метаболіту 2 нМ. Приклад 4 Зіставлення клінічного ефекту у випадках тяжкої діареї Це зіставлення здійснювали в рамках багатоцентрового дослідження з подвійною сліпою пробою та подвійним застосуванням плацебо за участю дорослих амбулаторних пацієнтів, які страждали на гостру діарею. Загальна кількість пацієнтів становила 221. Пацієнти одержували або таблетки зі 175 мг рацекадотрилу двічі на добу (110 пацієнтів), або традиційні капсули зі 100 мг тричі на добу (111 пацієнтів). Критерії включення у дослідження відповідали раптовому прояву гострої діареї, яка визначалася за наявністю щонайменше трьох випорожнень рідкими або напіврідкими масами на протязі останніх 24 год. при тривалості захворювання щонайбільше 72 год. Критерії невключення включали наявність крові або гною у калових масах, а також хронічну діарею. Головним критерієм оцінювання була кількість діарейних випорожнень у проміжку між початком лікування та видужанням або сьомим днем, якщо пацієнт не одужував. Додаткові критерії включали процент одужання на момент останнього звернення, тривалість діареї, перебіг споріднених симптомів, потреба у додатковому лікуванні, процент зникнення діареї. Лікування починали з першого звернення; пацієнтів також оглядали на 3-й день та 7-й день та зобов'язували заповнювати щоденник з описом своїх симптомів. Середня кількість діарейних випорожнень до видужання, тобто головний критерій ефективності, становила 4±3,8 при застосуванні таблеток та 6,2±11,2 при застосуванні капсул. Зіставлення цих значень за методом квадратнокореневого перетворення та встановленням співвідношення тяжкості діареї відносно базової лінії показало, що лікування таблетками двічі на добу неочікувано виявилося значно ефективнішим від традиційного лікування капсулами тричі на добу (Р0,0001). Вторинні критерії виявили аналогічні тенденції, а поодинокі несприятливі прояви були незначними та пов'язаними, як правило, з патологією, а не з лікуванням. 5 UA 98299 C2 5 Більш конкретно, аналіз тривалості діареї виявив, що вживання таблеток двічі на добу уможливило значно зменшити тривалість діареї у порівнянні з застосуванням капсул тричі на добу (13,73 год. проти 17,48 год.; p = 0,0238). Таким чином, можна зробити висновок, що новий спосіб лікування є більш ефективним у порівнянні з традиційним лікуванням та має переваги з точки зору спрощення вживання та полегшення додержання режиму лікування, зокрема, для пацієнтів, котрі не бажають порушувати свій добовий ритм. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Таблетка рацекадотрилу, яка включає в себе ядро, покрите оболонкою, причому згадане ядро містить рацекадотрил. 2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що згадана таблетка містить від 170 мг до 180 мг рацекадотрилу в розрахунку на одну таблетку. 3. Таблетка за п. 1 або п. 2, яка містить приблизно 175 мг рацекадотрилу в розрахунку на одну таблетку. 4. Таблетка за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить від 20 % (мас.) до 50 % (мас.) рацекадотрилу. 5. Таблетка за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що згадане ядро містить, окрім рацекадотрилу, одну або кілька допоміжних речовин, вибраних з групи, яку складають наповнювач(і), в'яжуче (в'яжучі), розпушувач(і) та змащувальний засіб (засоби). 6. Таблетка за п. 5, яка відрізняється тим, що наповнювач або наповнювачі вибрані з групи, яку складають моногідрат лактози, мікрокристалічна целюлоза, маніт та сорбіт. 7. Таблетка за п. 5, яка відрізняється тим, що в'яжуче або в'яжучі вибрані з групи, яку складають гідроксипропілцелюлоза та полівідон. 8. Таблетка за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що оболонка містить одну або кілька допоміжних речовин, вибраних із групи, яку складають засоби для підвищення в'язкості, засіб, що надає непрозорості, гідрофільні пластифікатори та забарвлювальні засоби, що надають непрозорості. 9. Таблетка за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її ядро містить (у масовому відношенні): - 20-50 % рацекадотрилу; - 25-50 % наповнювача (наповнювачів); - 9-25 % розпушувача (розпушувачів); - 2-10 % в'яжучого (в'яжучих); - 0,5-5 % змащувального засобу (засобів). 10. Таблетка за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її ядро містить (у масовому відношенні): - 20-50 % рацекадотрилу; - 20-40 % моногідрату лактози; -7-15 % кальцієвої кармелози; - 2-10 % гідроксипропілцелюлози; - 5-10 % мікрокристалічної целюлози; - 2-10 % заздалегідь желатинізованого крохмалю; - 0,5-5 % стеарату магнію. 11. Таблетка за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її ядро містить: - 175 мг рацекадотрилу; - 144,1 мг моногідрату лактози; - 41 мг кальцієвої кармелози; - 18 мг гідроксипропілцелюлози; - 32,5 мг мікрокристалічної целюлози; - 25 мг заздалегідь желатинізованого крохмалю; - 4,4 мг стеарату магнію. 12. Спосіб виготовлення таблетки рацекадотрилу за будь-яким із попередніх пунктів, який включає такі етапи: 1) виготовлення ядра, яке містить рацекадотрил; та 2) покриття згаданого ядра оболонкою. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що етап 1) включає: (і) гранулювання, (іі) висушування одержаних гранул; 6 UA 98299 C2 5 (ііі) додання та змішування зовнішньої фази; та (iv) пресування готової суміші. 14. Застосування рацекадотрилу для виготовлення таблетки для лікування діареї для введення в організм пацієнта двічі на добу. 15. Застосування за п. 14, причому згадана таблетка забезпечує введення в організм 175 мг рацекадотрилу. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7