Тверда лікарська форма тербінафіну гідрохлориду

Тверда лікарська форма тербінафіну пдрохлориду, що містить діючу речовину, наповнювачі, зволожувач і обпудрювальний агент, яка Винахід відноситься до медицини і може бути використаний для одержання твердої лікарської форми тербінафіну пдрохлориду, яка застосовується як лікарський засіб для лікування грибкових захворювань Тербінафіну пдрохлорид (Е)-І\І-(6,6-діметил-2гептен-4-шіл)-г\І-метил-1-нафталінметанаміну пдрохлорид загальної формули C2iH2sN*HCL м м 327,90 належить до групи аліламшів і є високоефективним протигрибковим препаратом Препарат діє на ранньому етапі біосинтезу стеринів цитоплазматичних мембран грибкових клітин, пригнічуючи фермент скваленепоксидазу грибів, який є в 10 тисяч разів вразливішим, ніж аналогічний фермент людини Це призводить до дефіциту ергостерину - основного стерину клітинної мембрани грибів, і до внутрішньоклітинного накопичування сквалену, що викликає загибель клітини гриба Тербінафіну пдрохлорид справляє фунгіцидну дію на дерматофіти, ПЛІСНЯВІ І деякі диморфні гриби, дріжджові і дріжджеподібні гриби На деякі види дріжджових грибів може діяти фунпстатично Є активним по відношенню до збудників дерматомікозів (Tnchophyton, в т ч Т rubrum, T mentagrophytes, T tonsurans, T verrucosum, T vioiaceum, а також Microsporum cams і Epidermophyton floccosum), дріжджеподібних грибів роду Candida (в основному Candida albicans), Pityrospomm orbiculate (Malassezia furfur) - збудника різ відрізняється тим, що вона містить як наповнювачі мікрокристалічну целюлозу і аеросил, як зволожувач - водний розчин Колідона ЗО, якобпудрювальні агенти - Колідон CL-M і магнію стеарат, а також додатково містить як консервант натрію бензоат або бензойну кислоту і має таке співвідношення інгредієнтів в розрахунку на вагу таблетки, мас % тербінафіну пдрохлорид (в перерахунку на 100% речовину) 72,23-79,83 наповнювачі 10,1-23,0 зволожувач 0,1-5,0 обпудрювальні агенти 0,1-7,0 консервант 0,1-2,0 нокольорового лишаю В Роси зареєстровано декілька лікарських форм тербінафіну пдрохлориду для зовнішнього застосування - Ламізил (Lamisil) - крем 1% (туба 15г) Novartis Pharma, Швейцарія, - Екзифін (Exifme) - крем 1% (туба 10г) Dr Reddy's Laboratories, Індія, - Ламізил (Lamisil) - розчин для зовнішнього використання 1%, флакон ЗОмл, Novartis Pharma, Швейцарія, - Ламізил (Lamisil) - спрій для зовнішнього використання 1%, флакон з розпилювачем ЗОмл, Novartis Pharma, Швейцарія Найбільш близьким до цього винаходу за технічною сутністю і кінцевому результату є Ламізил в таблетках, що випускається Novartis Pharma, Швейцарія (Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России, М , АстраФармСервис, 2001 г, стр Б-305) Таблетка із МІСТКІСТЮ тербінафіну пдрохлориду 250мг серед інших інгредієнтів має магнію стеарат, колоїдний безводний кремнію дюксид, метил гід роксипропіл целюлозу, мікрокрісталічну целюлозу і карбоксиметилований крохмаль натрію Таблетка із МІСТКІСТЮ тербінафіну пдрохлориду 125мг крім перелічених інгредієнтів додатково містить лактозу Недоліком відомого препарату є використання 00 ю 58220 деяких дефіцитних інгредієнтів в його складі, що підвищує вартість препарату Задача, яка вирішується даним винаходом, розширення сировинної бази для виробництва твердої лікарської форми тербінафіну пдрохлориДУ Технічний результат від використання винаходу полягає в застосуванні менш дефіцитних і більш доступних інгредієнтів і зниженні ціни препарату Зазначений результат досягається тим, що тверда лікарська форма тербінафіну пдрохлориду, яка містить діючу речовину, наповнювачі, зволожувач і опудрювальний агент, додатково має консервант із наступним співвідношенням інгредієнтів з розрахунку на вагу таблетки, мас % тербінафіну пдрохлорид 72,23 - 79,83 (в перерахунку на 100% речовину) наповнювачі 10,1 -23,0 зволожувач 0,1-5,0 опудрювальні агенти 0,1 - 7,0 консервант 0,1-2,0 В якості наповнювачів можуть бути використані мікрокристалічна целюлоза і аеросил, зволожувача - водний розчин Колідону ЗО, в якості опудрювальних агентів - Колідон CL-M і магнію стеарат, в якості консерванту - бензойна кислота або натрію бензоат КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ тербінафіну повинен бути 0,2375г - 0,2625г, найкраще 0,25г на середню масу однієї таблетки або 76% тербінафіну пдрохлориду на вагу таблетки, мікрокристалічної целюлози найкраще 0,0537г або 14,5%, Колідону CL-M - найкраще 0,0111г або 3%, Колідону ЗО - найкраще 0,0110г або 2,97%, аеросилу - найкраще 0,0074г або 2%, бензойної кислоти або натрію бензоата найкраще 0,0018г або 0,49%, магнію стеарату найкраще 0,0037г або 1% Вага таблетки 0,37г ± 5% Тербінафіну пдрохлорид може бути використаний, наприклад, фірми Chemo Ibenca SA за НД 42-11219-00 (Іспанія) або інший імпортний, зареєстрований у РФ, мікрокристалічна целюлоза - наприклад, заФС 42-3728-99 або імпортна, Колідон CL-M, наприклад, за НД 42-8871-98, BASF, Німеччина, Колідон ЗО - , наприклад, за НД 42-8482-98, BASF, Німеччина, аеросил - наприклад, за ГОСТ 14922-77, марки А-300 або імпортний, кислота бензойна -, наприклад , за ГОСТ 10521-78 або ГФХ, С 9, магнію стеарат - наприклад, за ТУ 6-09129-75 і ТУ 6-09-16-1533-90 або імпортний, натрію бензоат - наприклад, за ФС 42-2458-94 Таблетки тербінафіну пдрохлориду отримують шляхом змішування просіяних порошків тербінафіну пдрохлориду і наповнювачів з подальшим зволоженням розрахованим КІЛЬКІСТЮ зволожувача Далі зволожений гранулят сушать до залишкової вологості 1 - 3% Одержану таблеткову масу пропускають через калібратор і обробляють сумішшю опудрювальних агентів, що надалі дозволяє отримати таблетку відповідну вимогам Державної Фармакопеї XI вид Як наповнювачі можуть бути використані лактоза, крохмаль, карбонат магнію основний, колідони інших модифікацій, поліпласдон Як зволожувач можуть бути використані вода, водні розчини колідонів інших модифікацій, розчин крохмалю, розчин полівшілпіролідону, розчин желатину, цукровий сироп Як опудрювальний агент також можуть бути використані кальцію стеарат, стеаринова кислота, крохмаль, тальк, колідони інших модифікацій, поліпласдон Нижче наведені приклади виготовлення таблеток тербінафіну пдрохлориду У рото гранулятор завантажують просіяні порошки 76,03кг тербінафіну пдрохлориду, 14,51кг мікрокристалічної целюлози, 2,0кг аеросилу, ретельно перемішують протягом 5 хвилин Зволожують розрахованою КІЛЬКІСТЮ 5% водного розчину Колідону 30(59,4кг), який має 2,97кг Колідону ЗО, вдруге перемішують до рівномірного розподілу вологи і висушують до залишкової вологості 1 - 3% Гранули висушують, розмелюють, опудрюють 1,0кг магнію стеарату, 0,49г кислоти бензойної і 3,0кг Колідону CL-M і таблетують Маса таблетки 0,370г Розчинність - 80%, час розпадання - 5 хвилин Приклад №2 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями інгредієнтів 72,23кг тербінафіну пдрохлориду, 15,77кг мікрокристалічної целюлози, 3,0кг аеросилу, розрахована КІЛЬКІСТЬ ВОДНОГО розчину Колідону 30(1,Окг Колідону ЗО), 1,0кг магнію стеарату, 2,0кг натрію бензоата, 5,0кг Колідону CL-M Маса таблетки 0,370г Розчинність - 80%, час розпадання - 5 хвилин Приклад №3 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями інгредієнтів тербінафіну пдрохлориду 79,83кг, мікрокристалічної целюлози - 13,87кг, аеросилу - 0,2кг, Колідону ЗО - 4,9кг, бензойної кислоти - 0,1кг, Колідону CL-M - 1,0кг,магнію стеарату -0,1кг Приклад №4 Аналогічно прикладу №1, але за наступними кількостями інгредієнтів тербінафіну пдрохлориду - 76,03кг, мікрокристалічної целюлози - 10,97кг, аеросилу - 2,5кг, Колідону ЗО - 5,0кг, бензойної кислоти - 1,0кг, Колідону CL-M - 4,0кг, магнію стеарату - 0,5кг Приклад №5 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями інгредієнтів тербінафіну пдрохлориду 74,0кг, мікрокристалічної целюлози - 23,0кг, Колідону ЗО - 0,8кг, бензойної кислоти - 0,6кг, Колідону CL-M - 0,9кг,магнію стеарату - 0,7кг Приклад №6 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями інгредієнтів тербінафіну пдрохлориду 78,2кг, мікрокристалічної целюлози - 10,1кг, Колідону ЗО - 3,9кг, бензойної кислоти - 1,6кг, Колідону CL-M - 5,3кг, магнію стеарату - 0,9кг Приклад №7 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями інгредієнтів тербінафіну пдрохлориду 73,35кг, мікрокристалічної целюлози - 10,3кг, аеросилу - 4,1кг, Колідону ЗО - 4,85кг, бензойної кислоти - 0,4кг, Колідону CL-M - 6,2кг, магнію стеарату 0,8кг Приклад №8 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями інгредієнтів тербінафіну пдрохлориду 58220 76,03 кг, мікрокристалічної целюлози - 15,87 кг, Колідону ЗО - 5,0кг, бензойної кислоти - 0,5кг, Колідону CL-M - 0,1 кг, аеросилу - 2,5кг Приклад №9 Аналогічно прикладу № 1 , але з такими кількостями інгредієнтів тербінафіну гідрохлориду 78,2кг, мікрокристалічної целюлози - 10,0кг, аеросилу - 0,1кг, Колідону ЗО - 3,9кг, бензойної кислоти - 1,6кг, Колідону CL-M - 5,3кг, магнію стеарату 0,9кг Час розпадання таблеток визначали на тестері часу розкладу лікарських форм марки ZT-32 фірми ERWEKA Розчинність таблеток визначали на приладі DT 60 фірми ERWEKA У прикладах 3 - 9 розчинність таблеток була від 75 до 80%, час розпадання - від 2 до 15 хвилин Визначення домішок і тербінафіну гідрохлориду проводили методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) Одержані таблетки мають білий або білий з жовтуватим ВІДТІНКОМ колір За якістю таблетки задовольняють вимоги ДФ XI, випуск 2, стор 154 Вміст тербінафіну гідрохлориду в одній таблетці визначається терапевтичною дозою Зменшення КІЛЬКОСТІ мікрокристалічної целюлози до менше ніж 10%, так само як і збільшення до більше ніж 23% погіршує сипкість грануляту, МІЦНІСТЬ отриманих таблеток і їх здатність до розпадання При КІЛЬКОСТІ Колідона ЗО менше ніж 0 , 1 % не можна досягти необхідної МІЦНОСТІ грануляту, а при КІЛЬКОСТІ більше ніж 5% - погіршується здатність розпадання таблетки Збільшення КІЛЬКОСТІ аеросилу до більше ніж 3% за технологією недоцільно, а зменшення до менше ніж 0 , 1 % - не забезпечує сипкість грануляту Збільшення КІЛЬКОСТІ магнію стеарату до більше ніж 1 % за технологією недоцільно, а зменшення до менше ніж 0 , 1 % - погіршує сипкість або плинність грануляту При меншій ніж 0 , 1 % КІЛЬКОСТІ бензойної кислоти або натрію бензоату не забезпечується стабільність таблеток під час зберігання, а збільшення їх КІЛЬКОСТІ ДО більше ніж 2% - недоцільно Під час випробування на антимікробну дію ВІДПОВІДНО до вимог ДФ XI у відношенні 5 тестштамів мікроорганізмів препарату було встановлено, що препарат має антимікробну дію ВІДПОВІДНО до вимог ДФ XI у відношенні всіх тест-штамів мікроорганізмів (таблиця 1) Визначення мікробіологічної чистоти проводили згідно з вимогами ДФ XI, випуск 2, crop 193 і Зміни №1 від 28 12 1995р , категорії Зг, використовуючи наступні розбавлення під час висіву на поживні середовища №1 і 11 -1 300, №2 - 1 10 Умовні позначення знаки (+), (-) або (-+) визначають наявність, відсутність або затримку росту тест-штамів мікроорганізмів на поживних середовищах Дослідно-промислові серії препарату, вивчені у вказаних умовах, за мікробіологічною чистотою відповідають вимогам ДФ XI, випуск 2, стор 193 і змін №1 Таблиця даних відносно мікробіологічної чистоти додається (Таблиця 2) Таким чином, тверда лікарська форма тербінафіну гідрохлориду за даним винаходом не поступається за своїми властивостями зарубіжним аналогам, але на відміну від таблеток Ламізил, які містять метил гід роксипропіл целюлозу, карбоксиметилований крохмаль натрію, незареєстровані в РФ, виробляється з доступної сировини, що дозволяє знизити ціну препарату Таблиця 1 Тест-штами (ДФ XI, вип 2, с 194) Розведення препа- Bacillus sub- Candida albiрату til is cans -+ 1 10 -+ 1 20 -+ 1 40 -+ 1 80 -+ 1 160 -+ -+ 1 320 + + 1 640 + + Без препарату Eschenchia coh -+ + + Pseudomonas aeruginosa -+ + + + + + + + Staphylococcus aureus -+ + + + + Таблиця 2 Наявність бактерій Загальна КІЛЬКІСТЬ КІО/Г №№ п/п Номер серп 1 2 3 4 5 010600 020600 030600 040600 050600 Бактерій