Протипухлинні аналоги пептидів, фармацевтична композиція, спосіб одержання сполук та проміжні сполуки

Реферат: Сполука загальної формули (І) для застосування при лікуванні ракового захворювання UA 106967 C2 (12) UA 106967 C2 R2 A R4 O Y W R6 R1 R3 O R5 , де Y вибирають з групи, яка складається з -CHRay- і -CHRay-CRby=CRcy-; кожний Ray, Rby і Rcy незалежно вибирають з водню і незаміщеного С1-С12-алкілу; кожний R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з водню і незаміщеного С1-С12-алкілу; R6 вибирають з NR8R9 і OR10; А вибирають з: R 18 R17 O R 16 O W означає NR7. , UA 106967 C2 5 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нових протипухлинних сполук, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування як протипухлинних агентів. Передумови створення винаходу У 1990 році, Gunasekera і ін. описали виділення нового полігідроксильованого лактону, (+)дискодермоліду, з глибоководної губки Карибського моря, Discodermia dissolutа (Gunasekera S.P. et. al., J. Org. Chem., 1990, 55, 4912-4915, і J. Org. Chem., 1991, 56, 1346) 10 15 20 Показано, що ця сполука є ефективним антимітотичним агентом (Hung D.T. et. al., Chem. Biol., 1996, 3, 287-293 і ter Haar E. et. al., Biochemistry, 1996, 35, 243-250), що має спосіб дії, подібний такому клінічно доведеного протиракового агента паклітакселу (Schiff P.B. et. al., Nature, 1979, 277, 665-667). Обидва природних продукти пригнічують клітинний цикл в М-фазі, сприяють утворенню мікроканальців і мають схожі інгібувальні ефекти проти раку молочної залози (IC50 становить 2,4 нМ і 2,1 нМ, відповідно). З іншого боку, деякі виняткові лінійні дипептиди, що містять N-ациленамідну функціональність, виділені з міксобактерій, що належать до роду Chondromyces (Kunze B. еt. al., J. Antibiot., 1994, 47, 881-886, і Jansen R. et. al., J. Org. Chem., 1999, 1085-1089). Особливо, ці сполуки є крокацинами А, В, С і D і являють собою групу інгібіторів транспорту електронів. , , . 1 UA 106967 C2 5 10 Крокацини А-D помірно інгібують ріст деяких грампозитивних бактерій і є ефективними інгібіторами клітинних культур тварин і деяких дріжджів і грибів. Найбільшу активність виявляє крокацин D, який показує мінімальну інгібувальну концентрацію (MIC), що дорівнює 1,4 нг/мл, проти грибів Saccharomyces cerevisiae і сильну токсичність (IC 50 становить 0,06 мг/л) відносно культури мишачих фібробластів L929. Gudasheva і ін. (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44(4), 413-420, і Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372) описали дизайн дипептидних сполук, що базується на структурі ендогенного тетрапептиду холецистокініну-4 (ССК-4). У цьому відношенні, розкрито, що похідні L-триптофану виявляють анксиолітичні властивості і похідні D-триптофану анксиогенні властивості. Дві цих дипептидних сполуки описані Gudasheva і ін. таким чином: , 15 і наступні сполуки описані у вигляді проміжних продуктів при синтезі сполук R і U: , , 2 UA 106967 C2 , , , . 5 10 Рак є основною причиною смерті тварин і людей. Докладалися і як і раніше докладаються величезні зусилля з метою одержання протипухинного агента, активного і безпечного відносно введення його пацієнтам, страждаючим від ракового захворювання. Проблемою, що вирішується згідно з даним винаходом, є одержання сполук, які придатні для лікування ракового захворювання. Короткий виклад суті винаходу У одному аспекті, даний винахід стосується сполук загальної формули I або їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, проліків або стереоізомерів: 3 UA 106967 C2 , 5 10 де Y вибирають з групи, яка складається з -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡C-, CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- і -CHRay-C≡C-; кожний Ray, Rby і Rcy незалежно вибирають з групи, якаладається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; кожний R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з групи, якаладається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R6 вибирають з NR8R9 і OR10; А вибирають з: 15 20 25 30 W вибирають з О і NR7; R7 вибирають з групи, якаладається з водню, СОRа, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2С12-алкінілу, або R7 і R5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; R8 вибирають з групи, яка складається з водню, СОRа, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-С12-алкенінілу; R10 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С 2-С12алкінілу; кожна пунктирна лінія означає необов'язковий додатковий зв'язок, але, якщо існує потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані R1 і R2, то R1 і R2 відсутні, і, якщо існує потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані R3 і R4, то R3 і R4 відсутні; і коли А означає: , тоді 35 R9 вибирають з групи, яка складається з водню, СОRа, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-С12-алкенінілу, при умові, що, коли Y означає -CHRay-CHRby-CHRcy- або -CHRay-CRby=CRcy- і існує одинарний або подвійний 4 UA 106967 C2 зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані R3 і R4, тоді R9 означає заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл; і коли А означає: , тоді 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R9 вибирають з групи, яка складається з водню, СОRа, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-С12-алкенінілу; кожний R16, R17 і R18 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОR а, ОСОRа, ОСООRа, NRaRb, NRaCORb NRaC(=NRa)NRaRb, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R19 вибирають з групи, яка складається з водню, СОR а, СООRа, СОNRaRb, S(О)Rа, SO2Rа, Р(О)(Rа)ORb, SiRaRbRc, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; і кожний Ra, Rb і Rc незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У іншому аспекті, даний винахід також стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоізомера для застосування як лікарського засобу. У іншому аспекті, даний винахід також стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоізомера для застосування як лікарського засобу для лікування ракового захворювання. У подальшому аспекті, даний винахід також стосується застосування сполук формули I або їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, проліків або стереоізомерів для лікування ракового захворювання або для одержання лікарського засобу з метою лікування ракового захворювання. Інші аспекти даного винаходу являють собою способи лікування і сполуки для використання в цих способах. Отже, даний винахід, далі, стосується способу лікування будьякого ссавця, особливо людини, ураженого раковим захворюванням, який включає введення ураженому індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоізомера. Ще в подальшому аспекті, даний винахід також стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоізомера для застосування як протиракового агента. У іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, проліки або стереоізомер разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Докладний опис переважних втілень Даний винахід стосується сполук загальної формули I, як описано вище. У цих сполуках групи можна вибирати відповідно до наступного керівництва: Алкільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, і, переважно, можуть мати від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Один більш переважний клас алкільних груп має від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є алкільні групи, що мають 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил, втор-бутил і ізобутил, є особливо переважними алкільними групами в сполуках згідно з даним винаходом. Інший переважний клас алкільних груп має від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і навіть більш переважно 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами в цьому класі. Переважні алкенільні і алкінільні групи в сполуках згідно з даним винаходом можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, можуть мати один або більше ненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю. Один більш переважний клас алкенільних і алкінільних груп 5 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 має від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є алкенільні і алкінільні групи, що мають 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Інший переважний клас алкенільних і алкінільних груп має від 4 до приблизно 10 атомів вуглецю, ще більш переважно від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і навіть більш переважно 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Автори даного винаходу визначають алкенінільну групу як алкільну групу, що містить один або більше подвійних зв'язків і один або більше потрійних зв'язків, і переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 4 до приблизно 12 атомів вуглецю. Один більш переважний клас алкенінільних груп має від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. Придатні арильні групи в сполуках згідно з даним винаходом включають моно- і поліциклічні сполуки, включаючи поліциклічні сполуки, які містять ізольовані і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять 1-3 ізольовані або конденсовані цикли і від 6 до приблизно 18 атомів вуглецю в циклі. Переважні арильні групи містять від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю в циклі. Особливо переважні арильні групи включають заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений нафтил, заміщений або незаміщений біфеніл, заміщений або незаміщений фенантрил і заміщений або незаміщений антрил. Придатні гетероциклічні групи включають гетероароматичні і гетероаліциклічні групи, що містять 1-3 ізольовані або конденсовані цикли і від 5 до приблизно 18 атомів вуглецю в циклі. Переважно гетероароматичні і гетероаліциклічні групи містять від 5 до приблизно 10 атомів вуглецю в циклі, найбільш переважно 5, 6 або 7 атомів вуглецю в циклі. Придатні гетероароматичні групи в сполуках згідно з даним винаходом містять один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів N, О або S, і включають, наприклад, кумариніл, включаючи 8кумариніл, хіноліл, включаючи 8-хіноліл, ізохіноліл, піридил, піразиніл, піразоліл, піримідиніл, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, піридазиніл, триазиніл, цінолініл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридил. Придатні гетероаліциклічні групи в сполуках згідно з даним винаходом містять один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів N, О або S, і включають, наприклад, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидил, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6тетрагідропіридил, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексил, 3-азабіцикло[4.1.0]гептил, 3Н-індоліл і хінолізиніл. Групи, вказані вище, можуть бути заміщені в одному або більше доступних положеннях однією або більше придатними групами, такими як OR', =О, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С 1-С12алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO 2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СО2Н, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі є заміщеними, замісники можуть бути вибрані з вищенаведеного переліку. Придатні галогензамісники в сполуках згідно з даним винаходом включають F, Cl, Br і I. Придатні захисні групи для ОН добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Загальний огляд відносно захисних груп в органічній хімії представлений Wuts P.G.M. і Greene T.W. в керівництві "Proteсting Groups in Organic Synthesis", 4-те вид., Wiley-Interscience, і Kocienski P.J. в керівництві "Protecting Groups", 3-тє вид., Georg Thieme Verlag. Ці посилання стосуються розділів відносно захисних груп для ОН. Всі ці посилання включені шляхом посилання у всій їх повноті. Приклади таких захищених ОН включають прості ефіри, прості силільні ефіри, складні ефіри, сульфонати, сульфенати і сульфінати, карбонати і карбамати. У випадку простого ефіру, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з метилу, метоксиметилу, метилтіометилу, (фенілдиметилсиліл)-метоксиметилу, бензилоксиметилу, п-метоксибензилоксиметилу, [(3,4-диметоксибензил)окси]метилу, пнітробензилоксиметилу, о-нітробензилоксиметилу, [(R)-1-(2-нітрофеніл)етокси]метилу, (4метоксифенокси)метилу, гваяколметилу, [(п-фенілфеніл)окси]-метилу, трет-бутоксиметилу, 4пентенілоксиметилу, силоксиметилу, 2-метоксіетоксиметилу, 2-ціаноетоксиметилу, біс(2 6 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлоретокси)метилу, 2,2,2-трихлоретоксиметилу, 2-(триметилсиліл)-етоксиметилу, ментоксиметилу, о-біс(2-ацетоксіетокси)метилу, тетрагідропіранілу, фтортетрагідропіранілу, 3бромтетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу, 1-метоксициклогексилу, 4метокситетрагідропіранілу, 4-метокситетрагідротіопіранілу, 4-метокситетрагідротіопіраніл-S, Sдіоксиду, 1-[(2-хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-ілу, 1-(2-фторфеніл)-4метоксипіперидин-4-ілу, 1-(4-хлорфеніл)-4-метоксипіперидин-4-ілу, 1,4-діоксан-2-ілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофуранілу, 2,3,3а, 4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7метанобензофуран-2-ілу, 1-етоксіетилу, 1-(2-хлоретоксі)етилу, 2-гідроксіетилу, 2-брометилу, 1[2-(триметилсиліл)етоксі]етилу, 1-метил-1-метоксіетилу, 1-метил-1-бензилоксіетилу, 1-метил-1бензилокси-2-фторетилу, 1-метил-1-феноксіетилу, 2,2,2-трихлоретилу, 1,1-діанізил-2,2,2трихлоретилу, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенілізопропілу, 1-(2-ціаноетоксі)етилу, 2триметилсилілетилу, 2-(бензилтіо)етилу, 2-(фенілселеніл)етилу, трет-бутилу, циклогексилу, 1метил-1'-циклопропілметилу, алілу, пренілу, цинамілу, 2-феналілу, пропаргілу, п-хлорфенілу, пметоксифенілу, п-нітрофенілу, 2,4-динітрофенілу, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенілу, бензилу, п-метоксибензилу, 3,4-диметоксибензилу, 2,6-диметоксибензилу, о-нітробензилу, пнітробензилу, пентадієнілнітробензилу, пентадієнілнітропіперонілу, галогенбензилу, 2,6дихлорбензилу, 2,4-дихлорбензилу, 2,6-дифторбензилу, п-ціанобензилу, фторбензилу, 4фторалкоксибензилу, триметилсилілксилілу, п-фенілбензилу, 2-феніл-2-пропілу, пациламінобензилу, п-азидобензилу, 4-азидо-3-хлорбензилу, 2-трифторметилбензилу, 4трифторметилбензилу, п-(метилсульфініл)бензилу, п-силетанілбензилу, 4-ацетоксибензилу, 4(2-триметилсиліл)етоксиметоксибензилу, 2-нафтилметилу, 2-піколілу, 4-піколілу, N-оксидо-3метил-2-піколілу, 2-хінолінілметилу, 6-метокси-2-(4-метилфеніл)-4-хінолінметилу, 1піренілметилу, дифенілметилу, 4-метоксидифенілметилу, 4-фенілдифенілметилу, п, п'динітробензгідрилу, 5-дибензосуберилу, трифенілметилу, трис(4-трет-бутилфеніл)метилу, αнафтилдифенілметилу, п-метоксифенілдифенілметилу, ди(п-метоксифеніл)фенілметилу, три(пметоксифеніл)метилу, 4-(4'-бромфенацилокси)фенілдифенілметилу, 4,4',4"-трис(4,5дихлорфталімідофеніл)-метилу, 4,4',4"-трис(левуліноїлоксифеніл)-метилу, 4,4',4"трис(бензоїлоксифеніл)-метилу, 4,4'-диметоксі-3"-[N-(імідазолілметил)]тритилу, 4,4'-диметоксі3"-[N-(імідазолілетил)карбамоїл]тритилу, біс(4-метоксифеніл)-1'-піренілметилу, 4-(17тетрабензо[a, с,g, i]флуоренілметил)-4,4"-диметокситритилу, 9-антрилу, 9-(9-феніл)ксантенілу, 9-фенілтіоксантилу, 9-(9-феніл-10-оксо)антрилу, 1,3-бензодитіолан-2-ілу і 4,5біс(етоксикарбоніл)-[1,3]діоксолан-2-ілу, S, S-діоксидобензізотіазолілу. У випадку простих силільних ефірів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1піренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)-силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2гідроксистирил)-діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу. У випадку складних ефірів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з форміату, бензоїлформіату, ацетату, хлорацетату, дихлорацетату, трихлорацетату, трихлорацетамідату, трифторацетату, метоксіацетату, трифенілметоксіацетату, феноксіацетату, пхлорфеноксіацетату, фенілацетату, дифенілацетату, 3-фенілпропіонату, бісфторованого ланцюга типу пропаноїлу, 4-пентеноату, 4-оксопентаноату, 4,4-(етилендитіо)пентаноату, 5-[3біс(4-метоксифеніл)-гідроксиметилфенокси]левулінату, півалоату, 1-адамантоату, кротонату, 4метоксикротонату, бензоату, п-фенілбензоату, 2,4,6-триметилбензоату, 4-бромбензоату, 2,5дифторбензоату, п-нітробензоату, піколінату, нікотинату, 2-(азидометил)бензоату, 4азидобутирату, (2-азидометил)фенілацетату, 2-{[(тритилтіо)окси]метил}бензоату, 2-{[(4метокситритилтіо)окси]-метил}бензоату, 2-{[метил(тритилтіо)аміно]метил}бензоату, 2-{{[(4метокситритил)тіо]-метиламіно}метил}бензоату, 2-(алілокси)фенілацетату, 2-(пренілоксиметил)бензоату, 6-(левулінілоксиметил)-3-метокси-2-нітробензоату, 6-(левулінілоксиметил)-3-метокси4-нітробензоату, 4-бензилоксибутирату, 4-триалкілсилілоксибутирату, 4-ацетокси-2,2диметилбутирату, 2,2-диметил-4-пентеноату, 2-йодбензоату, 4-нітро-4-метилпентаноату, о(дибромметил)бензоату, 2-формілбензолсульфонату, 4-(метилтіометокси)бутирату, 2(метилтіометоксиметил)бензоату, 2-(хлорацетоксиметил)бензоату, 2-[(2хлорацетоксі)етил]бензоату, 2-[2-(бензилоксі)етил]-бензоату, 2-[2-(4метоксибензилоксі)етил]бензоату, 2,6-дихлор-4-метилфеноксіацетату, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3тетраметилбутил)-феноксіацетату, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)-феноксіацетату, хлордифенілацетату, ізобутирату, моносукциноату, (Е)-2-метил-2-бутеноату, о 7 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (метоксикарбоніл)бензоату, α-нафтоату, нітрату, алкіл-N, N,N',N'-тетраметилфосфородіамідату і 2-хлорбензоату. У випадку сульфонатів, сульфенатів і сульфінатів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з сульфату, алілсульфонату, метансульфонату, бензилсульфонату, тозилату, 2-[(4-нітрофеніл)етил]сульфонату, 2трифторметилбензолсульфонату, 4-монометокситритилсульфенату, алкіл-2,4динітрофенілсульфенату, 2,2,5,5-тетраметилпіролідин-3-он-1-сульфінату, борату і диметилфосфінотіолілу. У випадку карбонатів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з метилкарбонату, метоксиметилкарбонату, 9-флуоренілметилкарбонату, етилкарбонату, брометилкарбонату, 2-(метилтіометоксі)етилкарбонату, 2,2,2трихлоретилкарбонату, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретилкарбонату, 2(триметилсиліл)етилкарбонату, 2-[диметил(2-нафтилметил)силіл]-етилкарбонату, 2(фенілсульфоніл)етилкарбонату, 2-(трифенілфосфоніо)етилкарбонату, цис[4-[[(метокситритил)сульфеніл]окси]-тетрагідрофуран-3-іл]оксикарбонату, ізобутилкарбонату, трет-бутилкарбонату, вінілкарбонату, алілкарбонату, цинамілкарбонату, пропаргілкарбонату, п-хлорфенілкарбонату, п-нітрофенілкарбонату, 4-етокси-1-нафтилкарбонату, 6-бром-7-гідроксикумарин-4ілметилкарбонату, бензилкарбонату, о-нітробензилкарбонату, п-нітробензилкарбонату, пметоксибензилкарбонату, 3,4-диметоксибензилкарбонату, антрахінон-2-ілметилкарбонату, 2дансилетилкарбонату, 2-(4-нітрофеніл)етилкарбонату, 2-(2,4-динітрофеніл)етилкарбонату, 2-(2нітрофеніл)пропілкарбонату, алкіл-2-(3,4-метилендіокси-6-нітрофеніл)пропілкарбонату, 2-ціано1-фенілетилкарбонату, 2-(2-піридил)аміно-1-фенілетилкарбонату, 2-[N-метил-N-(2піридил)]аміно-1-фенілетилкарбонату, фенацилкарбонату, 3',5'-диметоксибензоїнкарбонату, метилдитіокарбонату і S-бензилтіокарбонату. І, у випадку карбаматів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з диметилтіокарбамату, N-фенілкарбамату, N-метилN-(о-нітрофеніл)карбамату. Згадування цих груп не повинно бути інтерпретоване як обмеження обсягу охорони даного винаходу, оскільки ці групи згадані лише як ілюстрації захисних груп для ОН, однак, інші групи, що мають вищезгадану функцію, можуть бути відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі і мають на увазі, що вони також входять в рамки даного винаходу. Термін "фармацевтично прийнятні солі, проліки" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, сольвату, гідрату або будь-якої іншої сполуки, яка, після введення пацієнту, здатна давати (прямо або непрямо) сполуку, як описано в даному контексті. Однак, треба брати до уваги, що фармацевтично неприйнятні солі також входять в рамки даного винаходу, оскільки вони можуть бути придатні при одержанні фармацевтично прийнятних солей. Одержання солей і проліків можна здійснювати способами, відомими в даній галузі. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі сполук, представлені в даному контексті, синтезують з вихідної сполуки, яка містить лужний або кислотний залишок, при використанні стандартних хімічних способів. Як правило, такі солі, наприклад, одержують шляхом введення у взаємодію вільних кислотних або основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти, у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох. Як правило, переважні неводні середовища, подібні діетиловому ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Приклади адитивних солей кислот включають адитиві солі неорганічних кислот, такі як, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, і адитивні солі органічних кислот, такі як, наприклад, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат і птолуолсульфонат. Приклади адитивних солей основ включають неорганічні солі, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію і амонію, і солі органічних основ, таких як, наприклад, етилендіамін, етаноламін, N, N-діалкіленетаноламін, триетаноламін і солі основних амінокислот. Сполуки згідно з даним винаходом можуть знаходитися в кристалічній формі або у вигляді вільних сполук, або у вигляді сольватів (наприклад, гідратів), і мають на увазі, що обидві форми входять в рамки даного винаходу. Способи сольватації звичайно відомі в даній галузі. Будь-яка сполука, яка є проліками сполуки формули I, входить в обсяг і суть даного винаходу. Термін "проліки", як використовується в даній заявці, визначений в даному контексті як такий, що означає хімічну сполуку, яка піддається хімічній дериватизації, такій як заміщення або введення іншої хімічної групи для зміни (для фармацевтичного застосування) будь-якої з її фізико-хімічних властивостей, таких як розчинність або біодоступність, наприклад, складноефірні і прості ефірні похідні активної сполуки, які дають активну сполуку, по суті, після введення суб'єкту. Приклади добре відомих способів одержання проліків даної активної сполуки відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі і можуть бути знайдені, наприклад, в керівництві 8 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Krogsgaard-Larsen і ін. "Textbook of Drugdesign and Discovery", Taylor & Francis (квітень 2002 року). Мають на увазі, що будь-яка сполука, згадана в даному контексті, являє собою таку конкретну сполуку, а також деякі варіації або форми. Особливо, сполуки, згадані в даному контексті, можуть мати асиметричні центри і, отже, існувати в різних енантіомерних формах. Всі оптичні ізомери і стереоізомери сполук, згадані в даному контексті, і їх суміші, розглядаються в рамках даного винаходу. Таким чином, мають на увазі, що будь-яка дана сполука, згадана в даному контексті, являє собою будь-яке одне з рацемату, однієї або більше енантіомерних форм, однієї або більше діастереомерних форм, однієї або більше атропоізомерних форм, і їх сумішей. Особливо, сполуки згідно з даним винаходом, представлені вищеописаною формулою I, можуть включати енантіомери, залежно від їх асиметрії, або діастереоізомери. Стереоізомерія по подвійному зв'язку також можлива, отже, в деяких випадках, молекула може існувати у вигляді (Е)-ізомеру або (Z)-ізомеру. Якщо молекула містить декілька подвійних зв'язків, то кожний подвійний зв'язок має свою стереоізомерію, яка може бути такою ж або іншою, ніж стереоізомерія інших подвійних зв'язків в молекулі. Окремі ізомери і суміші ізомерів входять в рамки даного винаходу. Крім того, сполуки, згадані в даному контексті, можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів (тобто цис- і транс-ізомерів), у вигляді таутомерів або у вигляді атропоізомерів. Особливо, термін "таутомер" стосується одного з двох або більше структурних ізомерів сполуки, які існують в рівновазі і без великих зусиль перетворюються з однієї ізомерної форми в іншу. Загальновідомими таутомерними парами є амін-імін, амід-імід, кето-енол, лактам-лактим і т. д. Крім того, мають на увазі, що будь-яка сполука, згадана в даному контексті, являє собою гідрати, сольвати, поліморфи і їх суміші, коли такі форми існують в середовищі. На доповнення, сполуки, згадані в даному контексті, можуть існувати в мічених ізотопами формах. Всі геометричні ізомери, таутомери, атропоізомери, гідрати, сольвати, поліморфи і мічені ізотопами форми сполук, згадані в даному контексті, і їх суміші входять в рамки даного винаходу. Для забезпечення більш короткого опису, деякі з кількісних виразів, представлених в даному контексті, не кваліфіковані терміном "приблизно". Зрозуміло, що, використовують термін "приблизно" визначено чи ні, мають на увазі, що кожна кількість, вказана в даному контексті, стосується реальної даної величини, і також мають на увазі, що вона стосується наближення до такої даної величини, яка повинна бути розумно обґрунтована висновком кваліфікованого фахівця в даній галузі, включаючи еквіваленти і наближення, зумовлені експериментальними умовами і/або умовами вимірювання у випадку такої даної величини. У сполуках загальної формули I, особливо переважно, Y означає -CHRay-, -CRay=CRby- і CHRay-CRby=CRcy-, де Ray, Rby і Rcy мають значення, як описано вище. Особливо переважно, Ray, Rby і Rcy означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12алкіл. Більш переважно, Ray, Rby і Rcy означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, і, ще більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений третбутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Ще більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і 3-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень і метил є найбільш переважними для груп R ay, Rby і Rcy. Особливо, коли Y означає -СНRay-, тоді, особливо переважно, Ray означає метил, коли Y означає -CRay=CRby-, тоді, особливо переважно, Ray означає водень і, особливо переважно, Rby означає метил, і, коли Y означає -CHRay-CRby=CRcy-, тоді, особливо переважно, Ray означає водень або метил, особливо переважно, Rby означає водень, і, особливо переважно, Rcy означає метил. 9 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Особливо переважно, R1, R2, R3, R4 і R5 означають водень і заміщений або незаміщений С 1С12-алкіл. Більш переважно, R1, R2, R3, R4 і R5 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і 3-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень, метил, ізопропіл, трет-бутил і бензил є найбільш переважними групами R1, R2, R3, R4 і R5. Конкретно, особливо переважно, R1, R2, R3 і R4 означають водень. І, особливо переважно, R5 означає метил, ізопропіл і трет-бутил. Особливо переважним W є NR7, де R7 має значення, як описано вище. Особливо переважним R6 є NR8R9 і OR10, де R8, R9 і R10 мають значення, як описано вище, і, навіть більш переважно, R6 означає NR8R9. Особливо переважно, R7 і R8 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R7 і R8 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, навіть більш переважно, означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи третбутил. Водень є найбільш переважним. У іншому втіленні, особливо переважно, що R7 і R5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклічну групу. У цьому відношенні, переважною гетероциклічною групою є гетероаліциклічна група, що містить один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів N, О або S, найбільш переважно, один атом азоту, і що має від 5 до приблизно 10 атомів в циклі, найбільш переважно, 5, 6 або 7 атомів в циклі. Піролідинова група є найбільш переважною. Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між атомами вуглецю, до яких приєднані R1 і R2, і наявність одного або двох додаткових зв'язків між атомами вуглецю, до яких приєднані R3 і R4. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (Z). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу. У сполуках, де А означає: , 45 50 коли Y означає: а) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡С- або -CHRay-C≡С-; або b) CHRay-CHRby-CHRcy- або -CHRay-CRby=CRcy-, і потрійний зв'язок існує між атомами вуглецю, до яких приєднані R3 і R4, тоді, особливо переважно, R9 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Більш переважно, R9 означає водень, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Переважно, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл і заміщений алкенініл можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів 10 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7-дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта-1,4-дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-6-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-3-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8ініл, нон-7-ініл, нон-6-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3-ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-3-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1-иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4-ініл, окт-1-ен-3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-6-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4-ініл, нон-1-ен-3-ініл, гепт-1-ен-6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є OR', =О, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де кожну з R'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С 2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)-силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з R'-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С 1-С6алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, Сl, OH, =О, OCONH 2, OCONH-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, третбутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]-дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп. Коли Y означає -CHRay-CHRby-CHRcy- або -CHRay-CRby=CRcy- і одинарний або подвійний зв'язок існує між атомами вуглецю, до яких приєднані R3 і R4, тоді R9 означає заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Переважний заміщений алкенініл може бути присутнім не тільки у вигляді одного, але і двох або більше - замісників. Більш переважні алкенінільні групи являють собою такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4-ініл, окт-1-ен-3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-6-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4-ініл, нон-1-ен-3-ініл, гепт-1-ен-6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними 11 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є OR', =О, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де кожну з R'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторвмісного силілу, і де кожну з R'-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С 1С6-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, Сl, OH, =О, OCONH 2, OCONH-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]-дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкенінільних груп. Особливо переважно, R16 означає водень, ORa і OCORa, де Ra вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу. Особливо переважно, Ra означає водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами R16. Особливо переважно, R17 і R18 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R17 і R18 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень. З іншого боку, в сполуках, де А означає: 45 , 50 особливо переважно, R9 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл, і, більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Переважні заміщені алкіли, заміщені алкеніли, заміщені алкініли і 12 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщені алкенініли можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта1,4-дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-6-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-3-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8-ініл, нон-7-ініл, нон-6-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-3-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4ініл, окт-1-ен-3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-6-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4ініл, нон-1-ен-3-ініл, гепт-1-ен-6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =NR', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С 1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO 2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де кожну з R'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С 2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)-диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з R'-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С 1-С6алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, Сl, OH, =О, OCONH 2, OCONH-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, третбутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп. Особливо переважно, R16 означає водень, ORa і OCORa, де Ra вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу. Особливо переважно, Ra означає водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами R16. Особливо переважно, R17 і R18 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл і, особливо переважно, R19 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл і CORa, де 13 UA 106967 C2 5 10 Ra означає заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R17 і R18 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, і, більш переважно, R19 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл і CORa, де Ra означає заміщений або незаміщений С1С6-алкіл. Особливо переважно, Ra означає метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Навіть більш переважно, R17, R18 і R19 означають водень. Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між атомами вуглецю, до яких приєднані R1 і R2, і наявність одного або двох додаткових зв'язків між атомами вуглецю, до яких приєднані R3 і R4. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (Z). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу. Більш конкретно, переважними сполуками загальної формули I є такі, які також мають загальну формулу IA, або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери: 15 , 20 25 30 35 40 45 50 де Y вибирають з групи, яка складається з -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡C-, CHRay-CHRby-CHRcy-, CHRay-CRby=CRcy- і -CHRay-С≡С-; кожний Ray, Rby і Rcy незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R5 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R6 вибирають з NR8R9 і OR10; W вибирають з О і NR7; R7 вибирають з групи, яка складається з водню, СОRа, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, або R7 і R5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; кожний R8 і R9 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, СОR а, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-С12-алкенінілу; при умові, що, коли Y означає -CHRay-CHRby-CHRcy- або -CHRay-CRby=CRcy- і одинарний або подвійний зв'язок існує між С3 і С4, тоді R9 означає заміщений або незаміщений С 4-С12-алкенініл; R10 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С 2-С12алкінілу; R16 вибирають з групи, яка складається з водню, ОRа, ОСОRа, ОСООRа, NRaRb, NRaCORb і NRaC(=NRa)NRaRb, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; і кожний Ra і Rb незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; і кожна пунктирна лінія являє собою необов'язковий додатковий зв'язок. У сполуках загальної формули IA, особливо переважно, Y означає -CHRay-, -CRay=CRby- і CHRay-CRby=CRcy-, де Ray, Rby і Rcy мають значення, як описано вище. Особливо переважно, Ray, Rby і Rcy означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12алкіл. Більш переважно, Ray, Rby і Rcy означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або 14 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO 2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і 3-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень і метил є найбільш переважними групами R ay, Rby і Rcy. Особливо, коли Y означає -СНRay-, тоді, особливо переважно, Ray означає метил, коли Y означає -CRay=CRby-, тоді, особливо переважно, Ray означає водень і, особливо переважно, Rby означає метил, і, коли Y означає -CHRay-CRby=CRcy-, тоді, особливо переважно, Ray означає водень або метил, особливо переважно, Rby означає водень, і, особливо переважно, Rcy означає метил. Особливо переважно, R5 означає водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R5 означає водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, і, навіть більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є OR', =О, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, феніл, п-, м- або огідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і 3-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень, метил, ізопропіл, трет-бутил і бензил є найбільш переважними групами R 5, і навіть найбільш переважними є метил, ізопропіл і трет-бутил. Особливо переважно, W означає NR7, де R7 має значення, як описано вище. Особливо переважно, R6 означає NR8R9, де R8 і R9 мають значення, як описано вище. Особливо переважно, R7 і R8 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R7 і R8 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, навіть більш переважно, означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи третбутил. Водень є найбільш переважним. У іншому втіленні, особливо переважно, що R7 і R5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклічну групу. У цьому відношенні, переважною гетероциклічною групою є гетероаліциклічна група, що містить один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів N, О або S, найбільш переважно, один атом азоту, і що має від 5 до приблизно 10 атомів в циклі, найбільш переважно, 5, 6 або 7 атомів в циклі. Піролідинова група є найбільш переважною. Коли Y означає: а) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡С- або -CHRay-C≡С-; або b) CHRay-CHRby-CHRcy- або -CHRay-CRby=CRcy-, і потрійний зв'язок існує між С3 і С4, тоді, особливо переважно, R9 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12алкенініл. Переважно, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл і заміщений алкенініл можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; 15 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7-дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта-1,4дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-6-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-3-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8-ініл, нон-7-ініл, нон-6-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-3-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4ініл, окт-1-ен-3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-6-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4ініл, нон-1-ен-3-ініл, гепт-1-ен-6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =NR', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С 1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С 2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO 2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де кожну з R'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С 2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)-диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з R'-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С1-С6алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, Сl, OH, =О, OCONH 2, OCONH-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, третбутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп. Коли Y означає -CHRay-CHRby-CHRcy- або -CHRay-CRby=CRcy- і одинарний або подвійний зв'язок існує між С3 і С4, тоді R9 означає заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Переважний заміщений алкенініл може бути присутнім не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважні алкенінільні групи являють собою такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4-ініл, окт-1-ен-3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-6-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4-ініл, нон-1-ен-3-ініл, гепт-1-ен-6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', 16 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де кожну з R'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, третбутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з R'-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С 1-С6-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, Сl, OH, =О, OCONH 2, OCONH-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, третбутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкенінільних груп. Особливо переважно, R16 означає водень, ORa і OCORa, де Ra вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу. Особливо переважно, Ra означає водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами R16. Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між С1 і С2, і/або наявність одного або двох додаткових зв'язків між С 3 і С4, і/або наявність одного додаткового зв'язку між С5 і С6. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (Z). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу. Іншими, особливо переважними, сполуками загальної формули I є такі, що мають загальну формулу IB, або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери: , 50 де Y вибирають з групи, яка складається з -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡C-, CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- і -CHRay-C≡C-; 17 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожний Ray, Rby і Rcy незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R5 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R6 вибирають з NR8R9 і OR10; W вибирають з О і NR7; R7 вибирають з групи, яка складається з водню, СОRа, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, або R7 і R5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; кожний R8 і R9 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, СОR а, СООRа, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-С12-алкенінілу; R10 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12алкінілу; R16 вибирають з групи, яка складається з водню, ОRа, ОСОRа, ОСООRа, NRaRb, NRaCORb і NRaC(=NRa)NRaRb, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; R19 вибирають з групи, яка складається з водню, СОR а, СООRа, СОNRaRb, S(О)Rа, SO2Rа, Р(О)(Rа)ORb, SiRaRbRc, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу; і кожний Ra, Rb і Rc незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; і кожна пунктирна лінія являє собою необов'язковий додатковий зв'язок. У сполуках загальної формули IВ, особливо переважно, Y означає -CHRay-, -CRay=CRby- і CHRay-CRby=CRcy-, де Ray, Rby і Rcy мають значення, як описано вище. Особливо переважно, Ray, Rby і Rcy означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12алкіл. Більш переважно, Ray, Rby і Rcy означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками для вищезгаданих груп є ОН, SCH 3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл,включаючи 1-, 2- і 3-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень і метил є найбільш переважними групами R ay, Rby і Rcy. Особливо, коли Y означає -СНRay-, тоді, особливо переважно, Ray означає метил, коли Y означає -CRay=CRby-, тоді, особливо переважно, Ray означає водень і, особливо переважно, Rby означає метил, і, коли Y означає -CHRay-CRby=CRcy-, тоді, особливо переважно, Ray означає водень або метил, особливо переважно, Rby означає водень, і, особливо переважно, Rcy означає метил. Особливо переважно, R5 означає водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R5 означає водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, і, навіть більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками 18 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вищезгаданих груп є OR', =О, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, феніл, п-, м- або огідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і 3-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень, метил, ізопропіл, трет-бутил і бензил є найбільш переважними групами R 5, і навіть найбільш переважними є метил, ізопропіл і трет-бутил. Особливо переважно, W означає NR7, де R7 має значення, як описано вище. Особливо переважно, R6 означає NR8R9, де R8 і R9 мають значення, як описано вище. Особливо переважно, R7 і R8 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R7 і R8 означають водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, ще більш переважно, означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи третбутил. Водень є найбільш переважним. У іншому втіленні, особливо переважно, що R7 і R5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклічну групу. У цьому відношенні, переважною гетероциклічною групою є гетероаліциклічна група, що містить один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів N, О або S, найбільш переважно, один атом азоту, і що має від 5 до приблизно 10 атомів в циклі, найбільш переважно, 5, 6 або 7 атомів в циклі. Піролідинова група є найбільш переважною. Особливо переважно, R9 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл і, більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12-алкенініл. Переважно, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл і заміщений алкенініл можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта1,4-дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-6-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-3-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8-ініл, нон-7-ініл, нон-6-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл,гепт-3-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4ініл, окт-1-ен-3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-6-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4ініл, нон-1-ен-3-ініл, гепт-1-ен-6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є OR', =О, SR', SOR', SO 2R', NO2, NHR', NR'R', =NR', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', захищений ОН, заміщений або незаміщений С 1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С 2-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з R'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, NO 2, NH2, SH, CN, галогену, COH, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, 19 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де кожну з R'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С 2-С12-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, OR', =О, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, третбутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)-диметилсилілу, (2гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з R'-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С 1-С6алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, Сl, OH, =О, OCONH 2, OCONH-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, третбутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-піренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3тетраізопропіл-3-[2-(трифенілметоксі)етокси]дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп. Особливо переважно, R16 означає водень, ORa і OCORa, де Ra вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С12-алкілу. Особливо переважно, Ra означає водень і заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами R16. Особливо переважно, R19 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл і CORa, де Ra означає заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Більш переважно, R19 означає водень, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл і CORa, де Ra означає заміщений або незаміщений С1С6-алкіл. Особливо переважно, Ra означає метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Ще більш переважно, R19 означає водень. Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між С1 і С2, і/або наявність одного або двох додаткових зв'язків між С 3 і С4, і/або наявність одного додаткового зв'язку між С5 і С6. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (Z). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати синтетично шляхом приєднання різних фрагментів, як показано на схемі А. 20 UA 106967 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R1, R2, R3, R4, R5, R6, А, Y і W означають бажані групи або придатну захисну групу, як необхідно, і J, K, L і M означають придатні реакційноздатні групи або групи, що видаляються. Сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати шляхом будь-якої з наступних стратегій: 1) Фрагменти А і В можна зв'язувати, додержуючись стандартних методик в органічній хімії (тобто Bodanszky M. and Bodanszky А., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993). 2) Фрагменти С і D можна зв'язувати, додержуючись стандартних методик металоорганічної хімії (тобто R.B. Crabtree, "The Organometallic Chemistry of the Transition Metals", 2-ге вид., Wiley, Nueva York, 1994). Фрагменти А, В, С і D можна незалежно одержувати, додержуючись стандартних методик в органічному синтезі. Зняття захисту відносно захисних груп можна досягати відповідно до відомих методик в органічному синтезі (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-тє вид., WileyInterscience; Burke and Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D. еt. al., J. Org. Chem., 2005, 70, 8231). Коли необхідно, придатні захисні групи можна використовувати як замісники для забезпечення того, щоб не були порушені реакційноздатні групи. Синтез можна здійснювати при використанні попередників замісників, які можуть перетворюватися, на придатній стадії, в бажаний замісник. Насиченість або ненасиченість в циклічній структурі можна вводити або видаляти, як частина синтезу. Вихідні речовини і реагенти можна модифікувати, як бажано, для забезпечення здійснення синтезу потрібної сполуки. На доповнення, аналоги також можна синтезувати з одержаних сполук по звичайних методиках в синтетичній органічній хімії, які відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Вищезгадані шляхи синтезу можна модифікувати, як бажано, для одержання стереоспецифічних сполук, а також сумішей стереоізомерів. Конкретні стереоізомери або конкретні суміші можна синтезувати різними способами, включаючи використання стереоспецифічних реагентів або шляхом введення хіральних центрів в сполуки під час синтезу. Можна вводити один або більше стереоцентрів під час синтезу і також інвертувати існуючі стереоцентри. Крім того, можна розділяти стереоізомери, якщо сполука вже синтезована, стандартними способами розділення, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Важливою властивістю вищеописаних сполук формули I є їх біоактивність і, особливо, їх цитотоксична активність. Згідно з даним винаходом, авторами пропонуються нові фармацевтичні композиції, що включають сполуки загальної формули I, які мають цитотоксичну активність, і їх застосування як протипухлинних агентів. Таким чином, даний винахід, далі, стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, проліки або стереоізомер з фармацевтично прийнятним носієм. Термін "носій" стосується розчинника, ад'юванту, ексципієнта або розріджувача, з яким вводять активний інгредієнт. Придатні фармацевтичні носії описані в керівництві "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin, 1995. Приклади фармацевтичних композицій включають будь-які тверді (таблетки, пілюлі, капсули, гранули і т. д.) або рідкі (розчини, суспензії або емульсії) композиції для перорального, місцевого або парентерального введення. Введення сполук або композицій згідно з даним винаходом можна здійснювати будь-яким придатним способом, таким як внутрішньовенна інфузія, пероральне введення лікарської форми і інтраперитонеальне і внутрішньовенне введення. Переважно, щоб часи інфузії складали аж до 24 годин, більш переважно 1-12 годин, найбільш переважно 1-6 годин. Особливо бажані короткі часи інфузії, які дозволяють здійснювати лікування без перебування протягом ночі в стаціонарі. Однак, інфузія може тривати від 12 до 24 годин або навіть довше, якщо необхідно. Інфузію можна здійснювати у придатні інтервали, що складають від 1 до 4 тижнів. Фармацевтичні композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути доставлені за допомогою ліпосомної або наносферної інкапсуляції, при використанні готових лікарських форм з пролонгованим вивільненням або за допомогою інших стандартних способів доставки. Точна доза сполук варіюється відповідно до конкретної готової лікарської форми, способу застосування і конкретної ділянки, "хазяїна" і пухлини, яку піддають лікуванню. Треба брати до уваги інші фактори, подібні віку, масі тіла, статі, режиму харчування, часу введення, швидкості екскреції, стану "хазяїна", лікарським комбінаціям, чутливості відносно реакції і тяжкості 21 UA 106967 C2 5 10 захворювання. Введення можна здійснювати безперервно або періодично, в межах максимально допустимих доз. Сполуки і композицій згідно з даним винаходом можна застосовувати з іншими лікарськими засобами для здійснення комбінованої терапії. Інші лікарські засоби можуть утворювати частину тієї ж самої композиції або можуть бути передбачені у вигляді окремої композиції для введення в один і той же час або в інший час. Протипухлинні активності цих сполук включають, але не обмежуючись цим, активність відносно раку легені, раку ободової кишки і раку молочної залози. ПРИКЛАДИ Приклад 1 Синтез фрагмента 9 На схемі 1 представлений приклад синтезу фрагмента 9 15 Синтез проміжного продукту 1 20 До охолодженого до температури 0 °C розчину (2S, 3S)-3,5-біс{[(третбутил)диметилсиліл]окси}-2-метилпентан-1-олу (P. Phukan, S. Sasmal and M.E. Maier, Eur. J. Org. Chem., 2003, 1733-1740) (50 г, 0,14 моль), в суміші дихлорметан/ДМСО (331 мл/149 мл), через краплинну лійку додають Et3N (96,1 мл, 0,69 моль). Через 10 хвилин, по частинах, додають SO3·Pyr (54,8 г, 0,34 моль) і розчин перемішують протягом ще 2 годин, при температурі 22 UA 106967 C2 5 10 15 20 0 °C. Потім його розбавляють дихлорметаном (800 мл) і гасять за допомогою НСl (0,5н розчин, 800 мл). Органічний шар декантують, сушать над MgSO 4 і концентрують у вакуумі. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc = від 100:0 до 10:1), одержуючи 45 г (вихід: 90 %) альдегіду 1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,79 (с, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 1,69 (м, 2H), 1,04 (д, 3H, J=6,9 Гц), 0,85-0,88 (м, 18H), 0,03-0,07 (м, 12H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 205,4, 69,4, 59,6, 51,7, 37,5, 26,1, 26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, 5,2. Синтез проміжного продукту 2 До розчину альдегіду 1 (45 г, 0,12 моль), в толуолі (625 мл), додають карбоетоксіетилідентрифенілфосфоран (113 г, 0,31 моль) і суміш нагрівають при температурі 60 °C протягом 17 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc = від 100:0 до 10:1), одержуючи 53,3 г (вихід: 96 %) складного ефіру, сполуки 2. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 6,71 (дд, 1H, J=1,5, 10,2 Гц), 4,19 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,66 (м, 2H), 2,61 (м, 1H), 1,85 (д, 3H, J=1,5 Гц), 1,68 (м, 2H), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц), 0,98 (д, 3H, 6,9 Гц), 0,90 (м, 18H), 0,05 (м, 12H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 168,3, 145,4, 126,7, 72,2, 60,4, 59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 18,1, 14,3, 14,3, 12,6, -4,4, -4,6, -5,4. Синтез проміжного продукту 3 25 30 35 40 До розчину складного ефіру 2, охолодженого до температури -78 °C, (46,7 г, 0,105 моль), в безводному ТГФ (525 мл), в атмосфері аргону, додають 1М розчин діізобутилалюмінійгідриду (DIBAL) в толуолі (231 мл, 0,231 моль) протягом періоду часу 10 хвилин і суміш перемішують при температурі -78 °C. Через 4 години, реакційну суміш гасять за допомогою МеОН (10 мл) і додають насичений розчин тартрату натрію-калію (800 мл), і розбавляють етилацетатом (EtOAc) (1000 мл). Цю суміш перемішують протягом 2 годин і потім органічний шар декантують. Водний залишок екстрагують додатковою кількістю EtOAc (2 рази по 400 мл) і об'єднані органічні шари сушать над безводним Na2SO4 і розчинник випарюють. Одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc = від 20:1 до 10:1), одержуючи 32,5 г (вихід: 77 %) спирту 3. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 5,31 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,98 (м, 2H), 3,66 (м, 3H), 2,49 (м, 1H), 1,67 (с, 3H), 1,70-1,62 (м, 2H), 0,91 (д, 3H, J=6,9 Гц), 0,88 (м, 18H), 0,03 (м, 12H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 133,9, 129,8, 73,1, 69,1, 59,9, 37,8, 37,5, 25,9, 18,3, 18,1, 15,9, 13,9, -4,4, -4,4, -5,3. Синтез проміжного продукту 4 45 50 До розчину спирту 3 (31,2 г, 77,5 ммоль) в етиловому ефірі (387 мл), в атмосфері аргону, додають MnO2 (101 г, 1,16 моль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Цю суміш фільтрують через колонку з силікагелем, елююючи за допомогою EtOAc (3 л), і одержаний розчин сушать при зниженому тиску, одержуючи 29,1 г (вихід: 94 %) альдегіду 4. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,37 (с, 1H), 6,44 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,82 (дд, 1H, J=6,3, 10,8 Гц), 3,65 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 1,74 (с, 3H), 1,67 (м, 2H), 1,02 (д, 3H, J=6,9 Гц), 0,86 (с, 18H), 0,04-0,01 (м, 12H). 23 UA 106967 C2 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 195,4, 157,8, 138,3, 72,0, 59,5, 38,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,0, 14,3, 9,4, -4,4, -4,5, -5,4. Синтез проміжного продукту 5 5 10 15 20 25 30 35 До суспензії йодметилтрифенілфосфоніййодиду (Gilbert Stork K.Z., Tetrahedron letters, 1989, 30(17), 2173) (96,3 г, 181,7 ммоль) в безводному ТГФ (727 мл), при температурі 0 °C, через краплинну лійку повільно додають 1М розчин натрійгексаметилдисилазану (NaHMDS) (181,7 мл, 181,7 ммоль), протягом періоду часу 10 хвилин. Після перемішування протягом додаткових 5 хвилин, розчин охолоджують до температури -78 °C і потім через канюлю додають 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (DMPU) (43,9 мл, 363,4 ммоль), після чого додають альдегід 4 (29,1 г, 72,7 ммоль), розчинений в безводному ТГФ (727 мл). Підтримують температуру -78 °C під час перемішування реакційної суміші протягом 2 годин. Додають гексан (1 л) і одержану суспензію відфільтровують через целіт і промивають за допомогою додаткової кількості гексану (3 л). Фільтрат випарюють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc = від 100:0 до 20:1), одержуючи 32 г (вихід: 84 %) йодиду 5. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 6,73 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,09 (дд, 1H, J=8,4, 1,2 Гц), 5,57 (дд, 1H, J=9,6, 1,2 Гц), 3,63-3,71 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 1,90 (с, 3H), 1,70 (м, 2H), 0,96 (дд, 3H, J=6,6, 1,2 Гц), 0,88 (с, 18H), 0,04 (м, 12H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 142,3, 138,1, 131,8, 74,6, 72,9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15,7, -4,4, -5,2, -5,2. Синтез проміжного продукту 6 До розчину йодиду 5 (12 г, 22,9 ммоль) в EtOH (114 мл) додають піридиній-птолуолсульфонат (PPTS) (2,01 г, 8,0 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc=10:1), одержуючи 8,7 г (вихід: 93 %) спирту 6. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 6,69 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,12 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,47 (д, 1H, J=9,9 Гц), 3,67-3,87 (м, 4H), 2,71 (м, 1H), 1,89 (с, 3H), 1,73-1,86 (м, 2H), 1,01 (д, 3H, J=6,9 Гц), 0,91 (с, 9H), 0,087-0,115 (м, 6H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 142,4, 136,4, 132,6, 75,8, 75,2, 60,0, 38,1, 36,4, 26,1, 18,2, 17,1, 16,0, -4,1, -4,2. Синтез проміжного продукту 7 40 45 50 До охолодженого до температури 0 °C розчину спирту 6 (8,7 г, 21,2 ммоль), в суміші дихлорметан/ДМСО (50,9 мл/22,9 мл), через краплинну лійку додають Et3N (14,8 мл, 106 ммоль). Через 10 хвилин, по частинах, додають SO 3·Pyr (8,43 г, 53,0 моль) і розчин перемішують протягом ще 2 годин, при температурі 0 °C. Потім його розбавляють дихлорметаном (800 мл) і гасять за допомогою НСl (0,5н розчин, 50 мл). Органічний шар декантують, сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc=10:1), одержуючи 6,9 г (вихід: 80 %) альдегіду 7. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,89 (т, 1H, J=1,5 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,13 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,43 (д, 1H, J=10,2 Гц), 3,98 (м, 1H), 2,59-2,69 (м, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,01 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,86 (с, 9H), 0,06 (с, 3H), 0,03 (с, 3H). 24 UA 106967 C2 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 201,8, 141,9, 135,2, 133,3, 76,3, 71,9, 49,3, 39,3, 25,8, 18,0, 16,7, 15,9, -4,4, -4,5. Синтез проміжного продукту 8 5 10 15 20 До розчину діетил(метокси[метоксикарбоніл]метил)фосфонату (5,51 г, 14,45 ммоль) і 18краун-6 (11,5 г, 43,34 ммоль), в безводному ТГФ (390 мл), перемішуваного в атмосфері аргону, при температурі -78 °C, по краплях додають 0,5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (KHMDS) (43,34 мл, 21,67 ммоль). Через 15 хвилин, по краплях додають альдегід 7 (5,9 г, 14,45 ммоль) в безводному ТГФ, протягом 30 хвилин, і перемішують при температурі -78 °C протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш гасять за допомогою насиченого розчину NH 4Cl (200 мл), нагрівають до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном (1000 мл). Органічну фазу сушать над безводним Na2SO4 і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Et2O=20:1), одержуючи 4,2 г (вихід: 59 %) чистого (Е)-8. 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 6,70 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,08 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,47 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,37 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,78 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,52-2,67 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 0,99 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,89 (с, 9H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 163,7, 145,9, 142,1, 137,3, 132,1, 110,4, 75,4, 74,8, 55,4, 51,9, 38,1, 32,3, 25,9, 18,1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5. Синтез проміжного продукту 9 25 30 35 До розчину складного ефіру 8 (4,15 г, 8,39 ммоль) в МеОН (125 мл), при кімнатній температурі, додають 37 %-ний розчин НСl (1,04 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 6 годин. Потім суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину NaHCO3 (рН=7-8) і органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержану суспензію екстрагують дихлорметаном (3 рази по 200 мл), сушать і випарюють. Фільтрують за допомогою колонкової хроматографії (гексан/EtOAc = від 10:1 до 2:1), одержуючи 2,76 г (вихід: 94 %) лактону 9. 1 Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 6,68 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,20 (д, 1H, J=8,5 Гц), 5,63 (дд, 1H, J=2,5, 6,5 Гц), 5,43 (д, 1H, J=10,0 Гц), 4,19 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,43 (дс, 1H, J=3,0, 12,0, 15,0, 18,0 Гц), 1,87 (с, 3H), 1,16 (д, 3H, J=6,5 Гц). 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 161,6, 145,2, 141,8, 134,4, 132,7, 108,3, 81,7, 77,4, 55,4, 37,1, 26,6, 16,5, 16,1. Приклад 2 Синтез фрагментів 21 і 22 На схемі 2 представлений приклад синтезу фрагментів 21 і 22. 40 25 UA 106967 C2 Синтез проміжного продукту 11 5 10 15 До розчину проміжного продукту 10 (72,3 г, 0,39 моль) в безводному дихлорметані (DCM) (918 мл), при кімнатній температурі, по частинах, додають 3-хлорнадбензойну кислоту (mCPBA) (100 г, 0,58 моль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Осад білого кольору гасять за допомогою насиченого водного розчину NaHCO 3, екстрагують дихлорметаном (DCM) (3 рази по 250 мл) і знов промивають за допомогою насиченого водного розчину NaHCO3 (3 рази по 250 мл). Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Na 2SO4 і концентрують у вакуумі. Одержане масло очищають на силікагелі (гексан-EtOAc=15:1), одержуючи епоксид у вигляді безбарвного масла (64,5 г, вихід 82 %). До розчину рацемічного епоксиду (30 г, 0,15 моль) в безводному ТГФ (7,5 мл) додають (R, R)-(-)-N, N'-біс(3,5-ди-третбутилсаліциліден)-1,2-циклогександіамінокобальт(II) [(R, R)Co(II)-комплекс] (448 мг, 0,74 ммоль), потім АсОН (0,14 мл). Розчин охолоджують до температури 0 °C і по краплях додають воду (1,2 мл). Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 18 годин. Після закінчення даного часу, леткі речовини випарюють у вакуумі і сирий продукт 26 UA 106967 C2 5 негайно завантажують в колонку з силікагелем. Здійснюють флеш-хроматографію, використовуючи суміш гексан/EtOAc (від 15:1 до 12:1) як елюент, одержуючи хіральний епоксид (+)-11 (13,6 г, вихід: 46 %) у вигляді безбарвного масла. [α]D=+14,1 (с=1, CHCl3). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 3,74 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,01 (м, 1H), 2,74 (т, 1H, J=4,6 Гц), 2,48 (дд, 1H, J=5,1, 3,1 Гц), 1,70 (м, 2H), 0,87 (с, 9H), 0,04 (с, 6H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 60,2, 50,2, 47,3, 36,1, 26,1, 18,4, -5,2. Синтез проміжного продукту 12 10 15 20 25 Пропін (10 мл, 0,176 моль) конденсують при температурі -78 °C і розчиняють в безводному ТГФ (165 мл). По краплях додають н-бутиллітій (75,1 мл, 0,188 моль), в атмосфері азоту, протягом 30 хвилин, і одержану суспензію білого кольору перемішують протягом ще 30 хвилин при температурі -78 °C. Потім, по краплях, додають розчин (+)-(R)-2-[2-(третбутилдиметилсилілокси)-етил]оксирану 11 (23,7 г, 0,117 моль) в безводному ТГФ (125 мл), з подальшим додаванням BF3·OEt2 (22,1 мл, 0,176 моль). Суміш перемішують протягом 1 години при температурі -78 °C і ще протягом години при температурі 0 °C. Реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину NH4Cl (150 мл) і екстрагують Et2O (3 рази по 150 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/EtOAc = від 10:1 до 1:1), одержуючи спирт 12 (22,7 г, вихід: 80 %) у вигляді безбарвного масла. [α]D=+5,6 (с=0,1, CHCl3). 1 H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 3,75-3,90 (м, 3H), 3,47 (д, 1H, J=2,7 Гц, OH), 2,34 (м, 2H), 1,79, (т, 3H, J=2,4 Гц), 1,75 (м, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 77,8, 75,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4. + + MS (ES), m/z: 243,2 [М+Н] , 265,2 [М+Na] . Синтез проміжного продукту 13 30 35 40 До розчину продукту 12 (41,8 г, 0,173 моль) і 18-краун-6-ефіру (50,27 г, 0,190 моль) в безводному ТГФ (1190 мл), при температурі -78 °C, в атмосфері азоту, через краплинну лійку додають 0,5н розчин KHMDS в толуолі (380 мл, 0,190 моль), протягом 30 хвилин. Суміш перемішують при цій же температурі протягом 45 хвилин, потім додають розчин 4метоксибензилхлориду (PMBCl) (23,89 г, 0,176 моль) в безводному ТГФ (100 мл). Після витримування протягом 2 годин при температурі -78 °C, суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину NH4Cl (600 мл). Органічний шар відділяють і водну фазу повністю екстрагують EtOAc (3 рази по 500 мл). Об'єднані органічні шари промивають за допомогою насиченого водного розчину NaCl, сушать над безводним Na2SO4, відфільтровують і концентрують, одержуючи продукт 13 у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують на наступних стадіях без подальшого очищення (61,3 г, вихід: 99 %). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,45 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,65 (м, 3H), 2,40 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,79 (т, 3H, J=2,4 Гц), 0,92 (с, 9H), 0,05 (с, 6H). 45 Синтез проміжного продукту 14 50 До розчину продукту 13 (61,3 г, 0,169 моль) в безводному толуолі (2,1 л), в атмосфері азоту і при температурі 0 °C, додають реагент Шварца, (біс(циклопентадієніл)цирконій(IV)хлоридгідрид, Ср2ZrHCl) (130,3 г, 0,507 моль) і реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну температуру підвищують до 50 °C, протягом 20 хвилин, і перемішують при температурі 50 °C протягом 2,5 годин. Протягом цього часу, реакційний розчин стає оранжевого кольору. Реакційний розчин охолоджують до температури 0 °C і 27 UA 106967 C2 5 10 додають N-хлорсукцинімід (58,45 г, 0,440 моль), у вигляді однієї порції. Продовжують перемішувати протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і реакційну суміш розбавляють сумішшю гексан/EtOAc (95:5; 500 мл). Видаляють тверду речовину шляхом фільтрації і випарюють леткі речовини, одержуючи продукт 14 у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують без подальшого очищення (15,1 г, вихід: 86 %). [α]D=+20,5 (с=1, CHCl3). 1 H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,7 Гц), 5,64 (тд, 1H, J=7,8, 0,9 Гц), 4,45 (кв, 2H, J=11,1 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,70 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 2,27 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,03 (с, 3H), 1,70 (м, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,05 (с, 6H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 159,4, 130,9, 130,7, 129,6, 124,2, 114,0, 75,2, 71,4, 59,8, 55,5, 37,7, 33,8, 26,1, 21,2, 18,5, -5,1. Синтез проміжного продукту 15 15 20 25 До розчину продукту 14 (23 г, 0,058 моль) в безводному ТГФ (288 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 °C, по краплях додають розчин тетрабутиламонійфториду (TBAF) (115,3 мл, 0,115 моль), протягом 20 хвилин (розчин стає червоного кольору). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину NH4Cl (200 мл). Шари розділяють і водну фазу повністю екстрагують EtOAc (3 рази по 150 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Na 2SO4, відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/EtOAc = від 4:1 до 1:1), одержуючи продукт 15 у вигляді безбарвного масла (11,9 г, вихід: 73 %). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,7 Гц), 5,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 4,45 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,70 (м, 3H), 2,35 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,75 (м, 2H). Синтез проміжного продукту 16 30 35 40 (Діацетоксийод)бензол (BAIB) (11,5 г, 35,7 ммоль) додають до розчину спирту 15 (9,2 г, 32,4 ммоль) і 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксилу (ТЕМРО) (515 мг, 3,3 ммоль) в безводному дихлорметані (92 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин доти, поки спирт більше не буде виявлятися (ТШХ), і потім цю суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину NH4Cl і екстрагують DCM (3 рази по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушать над безводним Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/EtOAc = від 4:1 до 1:1), одержуючи продукт 16 у вигляді безбарвного масла (6,3 г, вихід: 69 %). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,78 (с, 1H), 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 5,64 (т, 1H, J=7,8 Гц), 4,45 (кв, 2H, J=11,1 Гц), 4,02 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,03 (с, 3H). 13 С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц) δ: 201, 159,6, 132,1, 130,1, 129,7, 122,8, 114,1, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3. Синтез проміжного продукту 17 45 50 До суспензії йодметилтрифенілфосфоніййодиду (16,6 г, 31 ммоль) в безводному ТГФ (126 мл), при кімнатній температурі, повільно додають 1М розчин NaHMDS в безводному ТГФ (31,27 мл, 31,27 моль). Після перемішування протягом 2 хвилин, суміш жовтого кольору охолоджують до температури -78 °C і потім додають розчин продукту 16 (6,3 г, 22 ммоль) в безводному ТГФ (82 мл). Реакційну суміш перемішують при температурі -78 °C протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, розбавляють гексаном і відфільтровують через шар целіту 28