Низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти і лікарський засіб, який його містить

Реферат: Запропоноване низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти, придатне для профілактики і/або лікування алергічного захворювання. Запропонований засіб для профілактики і/або лікування алергічного захворювання, вибраного з полінозу, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, атопічного дерматиту і астми, що відповідає наступній загальній формулі (ІА) або (IB): ROH2C HOOC O O O RO OY RO O NHCOCH3 X OR n ROH2C ROH2C HOOC O O O RO RO O OW RO O RO NHCOCH3 , (IA) OR NHCOCH3 n , (IB) де n являє собою число від 0 до 15; кожний R незалежно являє собою атом водню або групу SO3H і т. д. UA 105781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ОПИС Галузь техніки Даний винахід належить до низькомолекулярного полісульфатованого похідного гіалуронової кислоти (HAPS), придатного для профілактики і/або лікування алергічних захворювань. Рівень техніки Гіалуронова кислота являє собою лінійний полімерний полісахарид, в якому почергово зв'язані β-D-N-ацетилглюкозамін і β-D-глюкуронова кислота, вона є відносно легко доступним мукополісахаридом і виявляє певні фізико-хімічні властивості і фізіологічні властивості, і таким чином, саму гіалуронову кислоту і її різні похідні використовують як фармацевтичні і косметичні засоби. Наприклад, відомо, що полісульфатована гіалуронова кислота, яка являє собою похідне гіалуронової кислоти, має активність інгібування калікреїн-кінінової системи (патентний документ 1) і активність інгібування фосфоліпази A2 (патентний документ 2), можна застосовувати як лікарський засіб від алергічного захворювання (патентний документ 3), і вона виявляє сильну протизапальну дію, опосередковувану селектином, який є однією з молекул адгезії (патентний документ 4). Крім того, було описано, що полісульфатовані олігогіалуронати, які мають низьку молекулярну масу, таку як середньов’язкісна молекулярна маса 10000 або менше, можна використовувати як активний інгредієнт для косметичних засобів, які мають чудову здатність проникати через шкіру (патентний документ 5), і полісульфатовані гіалуронанові олігосахариди в діапазоні від тетрасахариду до ейкозасахариду мають антикоагулянтну активність і антигіалуронідазну активність, і їх можна використовувати як протиракові засоби (непатентний документ 1). Суть винаходу Однак вказані вище полісульфатована гіалуронова кислота і полісульфатований олігомер гіалуронану самі по собі мають стимулюючу дію, таку як підвищення проникності судин, і, таким чином, деякі з них не придатні для клінічних застосувань. Справа в тому, що тільки невелика кількість цих сполук задовольняє всі вимоги, такі як фармакологічна активність і безпека. Даний винахід належить до надання низькомолекулярного похідного гіалуронової кислоти, що не викликає таких проблем і придатного для профілактики і/або лікування алергічного захворювання. Автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження для розробки сполуки, придатної для профілактики і/або лікування алергічного захворювання, і в результаті автори винаходу відкрили, що низькомолекулярні полісульфатовані похідні гіалуронової кислоти, які відповідають загальним формулам (IA) і (IB), мають протиалергічну і протизапальну дію і не мають активності відносно підвищення проникності судин, і, таким чином, придатні як фармацевтичні засоби. Таким чином, даний винахід належить до наступних засобів з (1) по (15): (1) засіб для профілактики і/або лікування алергічного захворювання, вибраного з полінозу, алергічного риніту, алергічного кон’юнктивітуу, атопічного дерматиту і астми, що містить як активний інгредієнт низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти, яке відповідає наступній загальній формулі (IA) або (IB), або його фармацевтично прийнятну сіль: , 45 де n являє собою число від 0 до 15; X відповідає наступній формулі (a) або (b): , Y відповідає наступній формулі (с), (d) або (е): 1 UA 105781 C2 5 , кожний з R незалежно являє собою атом водню або групу SO 3H (за умови, що групи SO3H 1 складають від 80 до 100% від загальної кількості R); R являє собою -OH, -OSO3H або -NZ1Z2 (де кожний з Z1 і Z2 незалежно являє собою атом водню, -SO3H, необов’язково заміщену нижчу алкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену аралкільну групу, або необов'язково заміщену гетероарильну групу, або -NZ1Z2 в сукупності являє собою амінокислотний залишок або пептидний залишок); і кожна * являє собою місце приєднання до атома кисню); , 10 15 20 25 де n являє собою число від 0 до 15; W відповідає наступній формулі (f) або (g): , кожний R незалежно являє собою атом водню або групу SO 3H (за умови, що групи SO3H 1 складають від 80 до 100% від загальної кількості R); R являє собою -OH, -OSO3H, або -NZ1Z2 (де кожний з Z1 і Z2 незалежно являє собою атом водню, -SO3H, необов’язково заміщену нижчу алкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену аралкільну групу або необов'язково заміщену гетероарильну групу, або -NZ1Z2 в сукупності являє собою амінокислотний залишок або пептидний залишок); і кожна * являє собою місце приєднання до атома кисню). (2) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (1) вище, де Y в загальній формулі (IA) відповідає формулі (d) або (е); (3) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (2) вище, де X відповідає формулі (a); (4) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (3) вище, де n дорівнює 3, 4 або 5; (5) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (3) вище, де n дорівнює 4 або 5; (6) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (1) вище, де низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти відповідає загальній формулі (IB); (7) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (6) вище, де n дорівнює 3, 4 або 5; (8) засіб для профілактики і/або лікування згідно з (6) вище, де n дорівнює 4 або 5; (9) застосування низькомолекулярного полісульфатованого похідного гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з (1)-(8) вище, для виготовлення 2 UA 105781 C2 5 засобу для профілактики і/або лікування алергічного захворювання, вибраного з полінозу, алергічного риніту, алергічного кон’юнктивіту, атопічного дерматиту і астми; (10) спосіб профілактики і/або лікування алергічного захворювання, вибраного з полінозу, алергічного риніту, алергічного кон’юнктивіту, атопічного дерматиту і астми, що включає введення людині або тварині ефективної дози низькомолекулярного полісульфатованого похідного гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з (1)-(8) вище; (11) низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти, що відповідає загальній формулі (IA') або (IB), або його фармацевтично прийнятна сіль: , 10 де n являє собою число від 0 до 15; X відповідає наступній формулі (a) або (b): , Y' відповідає наступній формулі (d) або (е); 15 20 , кожний R незалежно являє собою атом водню або групу SO 3H (за умови, що групи SO3H 1 складають від 80 до 100% від загальної кількості R); R являє собою -OH, -OSO3H, або -ΝΖ1Ζ2 (де кожний з Z1 і Z2 незалежно являє собою атом водню, -SO3H, необов’язково заміщену нижчу алкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену аралкільну групу або необов'язково заміщену гетероарильну групу, або -ΝΖ1Ζ2 в сукупності являє собою амінокислотний залишок або пептидний залишок); і кожна * являє собою місце приєднання до атома кисню; , де n являє собою число від 0 до 15; W відповідає наступній формулі (f) або (g): 25 , кожний R незалежно являє собою атом водню або групу SO3H (за умови, що групи SO3H 1 складають від 80 до 100% від загальної кількості R); R являє собою -OH, -OSO3H або -NZ1Z2 (де кожний з Z1 і Z2 незалежно являє собою атом водню, -SO3H, необов’язково заміщену нижчу алкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену аралкільну групу або необов'язково заміщену гетероарильну групу, або -NZ1Z2 в сукупності являє собою 3 UA 105781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 амінокислотний залишок або пептидний залишок); і кожна * являє собою місце приєднання до атома кисню); (12) низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятна сіль згідно з (11) вище, де X в загальній формулі (IA') відповідає формулі (a); (13) низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятна сіль згідно з (11) вище, які відповідають загальній формулі (IB); (14) низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятна сіль згідно з (12) або (13) вище, де n являє собою 3, 4 або 5; і (15) фармацевтична композиція, що містить низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль згідно з (11), (12), (13) або (14) вище і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ефекти винаходу Низькомолекулярне полісульфатоване похідне гіалуронової кислоти або його фармацевтично прийнятна сіль за даним винаходом мають чудову протиалергічну дію і чудову протизапальну дію і не мають активність відносно підвищення проникності судин, і, таким чином, їх можна використовувати як засіб для профілактики і/або лікування алергічних захворювань, таких як поліноз, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит і астма, засоби, що надають невеликі побічні ефекти і є чудовими з точки зору безпеки. Крім того, серед низькомолекулярних полісульфатованих похідних гіалуронової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей за даним винаходом, зокрема, групи сполук, що відповідають загальній формулі (IA), де Y відповідає формулі (d) або (е), і групи сполук, що відповідають загальній формулі (IB), мають переваги в тому, що сполуки цих груп є високо стабільними у водних розчинах і, таким чином, їм легко надати форми препаратів. Короткий опис малюнків 1 На ФІГ. 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 1. 1 На ФІГ. 2 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 2. 1 На ФІГ. 3 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 3. 1 На ФІГ. 4 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 4. 1 На ФІГ. 5 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 5. 1 На ФІГ. 6 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 6. 1 На ФІГ. 7 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 7. 1 На ФІГ. 8 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 8. 1 На ФІГ. 9 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 9. 1 На ФІГ. 10 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 10. 1 На ФІГ. 11 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 11. 1 На ФІГ. 12 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 14. 1 На ФІГ. 13 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 15. 1 На ФІГ. 14 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 16. 1 На ФІГ. 15 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 17. 1 На ФІГ. 16 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 18. 1 На ФІГ. 17 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом одержання 19. 4 UA 105781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На ФІГ. 18 одержання 20. На ФІГ. 19 одержання 21. На ФІГ. 20 одержання 22. На ФІГ. 21 одержання 23. На ФІГ. 22 одержання 24. На ФІГ. 23 одержання 25. На ФІГ. 24 одержання 26. На ФІГ. 25 одержання 27. На ФІГ. 26 одержання 28. На ФІГ. 27 одержання 29. На ФІГ. 28 одержання 30. На ФІГ. 29 одержання 31. На ФІГ. 30 одержання 32. На ФІГ. 31 одержання 33. На ФІГ. 32 одержання 34. На ФІГ. 33 одержання 35. На ФІГ. 34 одержання 36. На ФІГ. 35 одержання 37. На ФІГ. 36 одержання 38. На ФІГ. 37 одержання 39. На ФІГ. 38 одержання 40. На ФІГ. 39 одержання 41. На ФІГ. 40 одержання 42. На ФІГ. 41 одержання 43. На ФІГ. 42 одержання 44. На ФІГ. 43 одержання 45. На ФІГ. 44 одержання 46. На ФІГ. 45 одержання 47. На ФІГ. 46 одержання 48. На ФІГ. 47 одержання 49. 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 1 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно з прикладом 5 UA 105781 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На ФІГ. 48 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно одержання 50. 1 На ФІГ. 49 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно одержання 51. 1 На ФІГ. 50 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно одержання 52. 1 На ФІГ. 51 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно одержання 53. 1 На ФІГ. 52 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки, одержаної згідно одержання 54. 1 На ФІГ. 53 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 1. 1 На ФІГ. 54 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 2. 1 На ФІГ. 55 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 3. 1 На ФІГ. 56 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 4. 1 На ФІГ. 57 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 5. 1 На ФІГ. 58 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 6. 1 На ФІГ. 59 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 7. 1 На ФІГ. 60 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 8. 1 На ФІГ. 61 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 9. 1 На ФІГ. 62 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 10. 1 На ФІГ. 63 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 11. 1 На ФІГ. 64 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 14. 1 На ФІГ. 65 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 15. 1 На ФІГ. 66 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 16. 1 На ФІГ. 67 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 17. 1 На ФІГ. 68 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 18. 1 На ФІГ. 69 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 19. 1 На ФІГ. 70 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 20. 1 На ФІГ. 71 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 21. 1 На ФІГ. 72 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 22. 1 На ФІГ. 73 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 23. 1 На ФІГ. 74 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 24. 1 На ФІГ. 75 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 25. 1 На ФІГ. 76 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 26. 1 На ФІГ. 77 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 27. 1 На ФІГ. 78 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 28. 1 На ФІГ. 79 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 29. 1 На ФІГ. 80 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 30. 1 На ФІГ. 81 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 31. 1 На ФІГ. 82 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 32. 1 На ФІГ. 83 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 33. 1 На ФІГ. 84 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 34. 1 На ФІГ. 85 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 35. 1 На ФІГ. 86 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 36. 1 На ФІГ. 87 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 37. 1 На ФІГ. 88 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 38. 1 На ФІГ. 89 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 39. 1 На ФІГ. 90 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 40. 1 На ФІГ. 91 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 41. 1 На ФІГ. 92 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 42. 1 На ФІГ. 93 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 43. 1 На ФІГ. 94 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 44. 1 На ФІГ. 95 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 45. 1 На ФІГ. 96 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 46. 1 На ФІГ. 97 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 47. 1 На ФІГ. 98 представлена діаграма H-ЯМР для сполуки 48. На ФІГ. 99 представлений графік, на якому показаний інгібуючий ефект відповідь негайного типу. ###: р