Комбінація активних інгредієнтів, яка містить нестероїдний протизапальний лікарський засіб і похідне колхікозиду

Реферат: Фармацевтична композиція, що містить комбінацію нестероїдного протизапального лікарського засобу та похідного колхікозиду, в якій активні інгредієнти присутні у вільному стані або в формі солі і не є безпосередньо змішаними в композиції. UA 102010 C2 (12) UA 102010 C2 UA 102010 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Предмет даного винаходу являє собою нову комбінацію нестероїдного протизапального лікарського засобу і похідне колхікозиду; фармацевтичну композицію, що містить їх, для пом'якшення і/або лікування захворювань кістково-м'язової системи і суглобів, таких як анкілозуючий спондиліт, біль в нижній частині спини, остеоартрит і ревматоїдний артрит і захворювань навколосуглобової тканини, таких як бурсит і тендиніт і болісний м'язовий спазм; і спосіб їх виробництва. Нарівні з іншими захворюваннями біль в нижній частині спини (LBP) являє собою широко поширений розлад кістково-м'язової системи, який стосується практично кожного коли-небудь протягом життя і має частоту випадків ураження протягом життя від 58 % до 84 %. Проблеми в нижній частині спини займають велике місце серед причин звернень до лікаря і є дорогими в ході медичного лікування, є причиною втрати працездатності і втрати нематеріальних цінностей, таких як здатність виконувати або отримувати задоволення від звичайної діяльності. Дійсно, для людей молодше 45 років проблеми в поперековій ділянці є найбільш поширеною причиною інвалідизації. Серед нестероїдних протизапальних засобів, відомих з попереднього рівня техніки, в даному винаході може бути використаний кетопрофен. Кетопрофен або (RS)-2-(3бензоїлфеніл)пропіонова кислота являє собою нестероїдний протизапальний засіб. Протизапальні, аналгезивні і жарознижуючі властивості кетопрофену продемонстровані на класичних тваринах і in vitro тестових системах. У протизапальних моделях кетопрофен продемонстрував інгібіторний вплив на синтез простагландинів і лейкотриєнів, антибрадикінінову активність, так само як і мембраностабілізуючу дію на лізосоми. Кетопрофен може бути синтезований способами, відомими в даній галузі, такими як описані в патенті США 3641127 або FR 163875. Серед похідних колхікозиду, відомих з попереднього рівня техніки, в даному винаході може бути використаний тіоколхікозид. Тіоколхікозид або N-[1,2-диметокси-10-метилсульфаніл-9оксо-3-[2S,3R, 4S,5S,6R)-3,4,5-тригідрокси-6-(гідроксиметил)оксан-2-іл]окси-6,7-дигідро-5Нбензо[d]гептал-ен-7-іл]ацетамід являє собою глюкозид, екстрагований з насіння Colchicum autumnale. Він має міорелаксуючу, протизапальну, аналгезивну і анестезуючу дію і мінімальні побічні ефекти. Тіоколхікозид може бути синтезований способами, відомими в даній галузі, такими як описані в патенті FR 1049755. Активні інгредієнти, що складають комбінацію, присутні у вільному стані або в формі однієї з їх солей. Дані солі включають, наприклад, солі з мінеральними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева, сірчана кислота, фосфорна кислота; солі з органічними кислотами, такими як метансульфокислота, бензолсульфонова кислота, ртолуєнсульфонова кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, винна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, мигдалева кислота, корична кислота, молочна кислота, гліколева кислота, глюкуронова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота і саліцилова кислота; або солі з амінокислотами, такими як аспарагінова і глютамінова кислоти. Переважні фармакологічно прийнятні солі. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить комбінацію нестероїдного протизапального лікарського засобу і тіоколхікозиду, обидва активні інгредієнти, присутні у вільному стані або в формі солі. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить комбінацію кетопрофену і тіоколхікозиду, обидва активні інгредієнти, присутні у вільному стані або в формі солі. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція в формі, придатній для введення пероральним шляхом. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція в твердій лікарській формі. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція в формі таблетки з плівковим покриттям. Даний винахід має вигідну властивість надавати стабільний комбінований продукт, крім аналгетичної, протизапальної і міорелаксуючої властивостей в порівнянні з простими таблетками тіоколхікозиду. Додатково надає комбінований продукт із зменшеними і регульованими домішками. Фармацевтична композиція і спосіб її отримання включає запобігання хімічній взаємодії тіоколхікозиду з кетопрофеном, використовуючи фармацевтично прийнятні допоміжні засоби в лікарській формі. Токсикологічний профіль домішок виявляє, що при безпосередньому контакті в суміші кетопрофену і тіоколхікозиду з іншими використовуваними фармацевтично 1 UA 102010 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятними допоміжними речовинами значно зростає рівень руйнування продуктів в порівнянні з ситуацією, коли вони розділені в лікарській формі. Метою винаходу є фармацевтична композиція, що містить кетопрофен і тіоколхікозид, представлені у вільному стані або в формі солей, і за відсутності безпосереднього контакту між ними при змішуванні в композиції. Більше того, комбінований продукт демонструє поліпшені і контрольовані домішки навіть в меншій кількості в порівнянні з таблетками тіоколхікозиду в такій же дозі при дослідженні в критичних умовах. Відповідно до переважного варіанту здійснення винаходу, активні інгредієнти комбінації являють собою кетопрофен і тіоколхікозид. Звичайна доза кетопрофену при пероральному застосуванні складає від 50 до 100 мг двічі на день. Звичайна початкова доза тіоколхікозиду при пероральному застосуванні становить 16 мг на день. У фармацевтичних композиціях даного винаходу активні інгредієнти сформовані в стандартну лікарську форму, що містить від 50 до 100 мг кетопрофену і від 4 до 8 мг тіоколхікозиду на одиницю дозування. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить 50 мг кетопрофену і 4 мг тіоколхікозиду. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить 100 мг кетопрофену і 8 мг тіоколхікозиду. Іншою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить 100 мг кетопрофену і 8 мг тіоколхікозиду в формі твердої лікарської форми, яка є такою, що ділиться. Доза і частота введення лікарського засобу за даним винаходом не обмежена суворо і може бути відповідно змінена залежно від умов, таких як маса тіла або вік пацієнта, вираженість симптомів і т. п. В загальному випадку добова доза для перорального введення може бути введена один раз на день або за декілька разів як окремі частини, або один раз на декілька днів. Відповідно до інших цілей, даний винахід стосується використання композиції, як вже описаний, для отримання лікарського засобу, призначеного для пом'якшення і/або лікування захворювань кістково-м'язової системи і суглобів, таких як анкілозуючий спондиліт, біль в нижній частині спини, остеоартрит і ревматоїдний артрит і захворювання навколосуглобової тканини, такі як бурсит і тендиніт і болісний м'язовий спазм. Додатковою метою даного винаходу є надати спосіб для лікування/пом'якшення патологічних станів, вказаних вище, який включає в себе введення пацієнту ефективної кількості композиції відповідно до винаходу. Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може додатково включати інші активні інгредієнти, що мають відповідну фармацевтичну дію. Описувані композиції переважно зроблені так, щоб бути такими, що вводяться пероральним або парентеральним шляхом і, більш переважно, пероральним шляхом. Наприклад, фармацевтична композиція може бути сформована в формі фармацевтичних композицій для перорального введення, таких як гранули, дрібнозернисті гранули, порошки, тверді капсули, м'які капсули, сиропи, емульсії, суспензії, розчини і т. п., або в формі для сублінгвального або букального введення, або в формі фармацевтичних композицій для парентерального введення, таких як ін'єкційні препарати для внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення, краплинні інфузії, препаратів для трансдермального введення, препаратів для введення через слизові оболонки, назальні краплі, інгаляції, свічки і т. п. Ін'єкції або краплинні інфузії можуть бути отримані у вигляді порошкоподібних препаратів, таких як ліофілізовані препарати, і можуть бути використані розчиненням безпосередньо перед використанням у відповідному водному середовищі, такому як фізіологічний розчин. Препарати з уповільненим вивільненням, такі як покриті полімером, можуть бути безпосередньо введені інтрацеребрально. Переважна фармацевтична композиція в формі таблетки з плівковим покриттям. Таблетки можуть бути покриті цукрозою або іншими відповідними речовинами або, як альтернатива, вони можуть бути піддані впливу, так, щоб мати продовжену або уповільнену дію і постійно вивільняти в заданій кількості активний інгредієнт. Препарат в формі желатинових капсул отримують змішуванням активного інгредієнта з розріджувачем і заливанням отриманої суміші в м'які або тверді желатинові капсули. Для отримання рідких композицій для перорального введення використовують загальноприйнятий інертний розріджувач, такий як вода або рослинна олія. Рідкі композиції можуть містити, в доповнення до розріджувача, допоміжні речовини, такі як зволожувач, суспендуючі речовини, 2 UA 102010 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти. Рідка композиція може бути заповнена в капсули, виготовлені з речовин, що абсорбуються, таких як желатин. Приклади розчинників або суспендуючих середовищ, використаних для отримання композицій для парентерального введення, тобто, ін'єкцій, свічок, включають воду, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бензиловий спирт, етилолеат, лецитин і т. п. Приклади речовин основи, використаних для отримання свічок, включають, наприклад, масло какао, емульсифіковане масло какао, лауриновий ліпід, вітепсол. Додатковою метою даного винаходу є спосіб отримання таблетованої лікарської форми, що включає стадії: a) змішування кетопрофену і фармацевтично прийнятної допоміжної речовини для утворення суміші речовин; b) отримання зв'язувальної речовини фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами; c) додавання зв'язувальної речовини до препарату, що містить кетопрофен; d) вологе гранулювання речовини, отриманої на стадії с); e) розділення по розміру вологих гранул; f) сушіння; g) розділення по розміру сухих гранул; h) змішування тіоколхікозиду і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин для утворення суміші речовин, всі задіяні речовини просіяні через сито з розміром комірок 1 мм; і) змішування речовин, отриманих на стадії g) і h); j) додавання мастильного засобу, всі задіяні речовини просіяні через сито з розміром комірок 1 мм; k) виготовлення таблеток для утворення таблетованої лікарської форми. Додатковою метою даного дослідження є спосіб виготовлення таблетованої лікарської форми з плівковим покриттям, що включає стадії отримання таблетованої лікарської форми, описані раніше, і потім стадію нагрівання і покриття для утворення таблетованої лікарської форми з плівковим покриттям. Додатковою метою даного винаходу є спосіб виготовлення таблетованої лікарської форми, що містить кетопрофен і тіоколхікозид, в якій вони не контактують безпосередньо. Даний винахід далі в даному документі проілюстрований прикладами, які не повинні бути інтерпретовані як обмеження винаходу. Приклад 1: Спосіб отримання таблетки, що містить кетопрофен і тіоколхокозид. Стадія 1: кетопрофен просівали і перемішували з фармацевтично прийнятним носієм. Стадія 2: отримували зв'язувальний розчин і гранулювали речовину, отриману на стадії 1, для отримання однорідних гранул. Вологі гранули висушували для досягнення оптимальної вологості, необхідної для пресування. Стадія 3: Просівали сухі гранули і додавали тіоколхікозид, фармацевтичні допоміжні речовини і змішували. Стадія 4: Просівали стеарат магнію і змішували. Стадія 5: Суміш спресовували в таблетки, використовуючи прийнятне обладнання, і наносили покриття, використовуючи речовину для покриття. Як альтернатива, таблетки можуть бути отримані способом сухого гранулювання, таким як описаний нижче: Стадія 1: Кетопрофен просівали з фармацевтичними допоміжними речовинами і перемішували. Стадія 2: Спресовували/трамбували речовини, що містяться, і просівали. Стадія 3: Просівали тіокодхікозид і інші фармацевтичні допоміжні речовини і змішували. Стадія 4: Просівали стеарат магнію і перемішували. Стадія 5: Суміш спресовували в таблетки, використовуючи прийнятне обладнання, і наносили покриття, використовуючи речовину для покриття. Приклад 2: Таблетки з плівковим покриттям, що містять кетопрофен 100 мг і тіоколхікозид 8 мг 3 UA 102010 C2 № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Інгредієнти Кетопрофен Моногідрат лактози Кроскармелоза натрію (ас di sol) Кукурудзяний крохмаль Зв'язувальний розчин Повідон К-30 Дистильована вода Екстрагранулярні речовини Кроскармелоза натрію (ас di sol) Колоїдний діоксид кремнію Тіоколхікозид Стеарат магнію Маса таблетки Покриття Опадрай жовтий Дистильована вода Маса таблетки QYT/TA В (мг) 100,00 367,60 1,00 10,00 QYT/TA В QYT/TA В (мг) QYT/TA В (мг) (мг) 100,00 100,00 100,00 340,50 321,75 253,00 5,00 7,50 21,00 25,00 34,50 62,50 1,00 qs 3,25 qs 4,10 qs 10,50 qs 1,00 0,40 8,00 1,00 490,00 3,50 0,75 8,00 4,00 490,00 6,75 0,90 8,00 6,50 490,00 20,00 3,50 8,00 11,50 490,00 qs qs 500,00 qs qs 500,00 qs qs 500,00 qs qS 500,00 Приклад 3: таблетки з плівковим покриттям, що містять кетопрофен 50 мг і тіоколхікозид 4 мг 5 № Інгредієнти 1 2 3 4 Кетопрофен Моногідрат лактози Кроскармелоза натрію (асdi sol) Кукурудзяний крохмаль Зв'язувальний розчин Повідон К-30 Дистильована вода Екстрагранулярні речовини Кроскармелоза натрію (ас di sol) Колоїдний діоксид кремнію Тіоколхікозид Стеарат магнію Маса таблетки Покриття Опадрай жовтий Дистильована вода Маса таблетки 5 6 7 8 9 10 11 12 13 QYT/TA В (мг) 50,000 183,800 0,5000 5,000 QYT/TA В (мг) 50,000 170,250 2,500 12,500 50,000 160,875 3,750 17,250 QYT/TA В (мг) 50,000 126,500 10,500 31,250 0,500 qs 1,625 qs 2,050 qs 5,250 qs 0,500 0,200 4,000 0,500 245,00 1,750 0,375 4,000 2,000 245,00 3,375 0,450 4,000 3,250 245,00 10,000 1,750 4,000 5,750 245,00 qs qs 250,00 qs qs 250,00 qs qs 250,00 qs qS 250,00 QYT/TAB (мг) Приклад 4: Порівняльні показники стійкості (40 °C/питома вологість 75 %) Домішки Досліджувані домішки 1 Досліджувані домішки 2 Досліджувані домішки 3 Досліджувані домішки 4 Вищий вміст досліджуваних домішок Загальний вміст домішок 10 А Серія 1 Вихідний 0,25 0,47 ND ND 0,25 1,35 В Серія 2 Вихідний ND ND N1) ND 0,18 0,24 С Серія 1 40°C/75% 0,27 0,26 1,17 1Д4 1,17 3,92 D Серія 1 40°C/75% ND N1) ND ND 0,25 0,25 Графа А: серія 1 - вміст кетопрофену і тіоколхікозиду, отримані за допомогою сукупного гранулювання, у вихідний час. 4 UA 102010 C2 5 10 15 Графа В: серія 2 - вміст кетопрофену і тіоколхікозиду, отримані за допомогою додаткового гранулювання, у вихідний час. Графа С: серія 1 - вміст кетопрофену і тіоколхікозиду, отримані за допомогою сукупного гранулювання через 2 місяця при 40°C /питома вологість 75% RH. Кількість домішок, приведена в таблиці, представлена при 40°C/питома вологість 75% RH при 2М. Графа D: серія 2 - вміст кетопрофену і тіоколхікозиду, отримані за допомогою додаткового гранулювання через 6 місяців при 40°C/питома вологість 75% RH. Показники стабільності демонструють, що в серії 1 (графа А в порівнянні з графою С) значно зростає кількість домішок в межах 2 місяців при 40°C/питома вологість 75% RH в упакованому зразку. Показники стабільності демонструють, що в серії 2 (графа В в порівнянні з графою D) відсутня значна зміна кількості домішок навіть через 6 місяців при 40°C/питома вологість 75% RH в упакованому зразку. Передбачають, на основі вищезгаданих показників, що, якщо відсутній безпосередній контакт кетопрофену і тіоколхікозиду в суміші в лікарській формі, то немає значної взаємодії і небажаних домішок, присутніх на досить низькому рівні. Приклад 5: Безпека і ефективність композиції, що містить кетопрофен і тіоколхікозид Композиція, що відповідає винаходу, може бути розглянута як безпечна і ефективна при гострому LBP. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Фармацевтична композиція у вигляді твердої лікарської форми, що містить поєднання активних інгредієнтів кетопрофену і тіоколхікозиду, де активні інгредієнти присутні у вільному стані або у вигляді солі і не є безпосередньо змішаними в композиції. 2. Фармацевтична композиція за п. 1 в формі, придатній для перорального введення. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів в формі таблетки з плівковим покриттям. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить 100 мг кетопрофену і 8 мг тіоколхікозиду, у вигляді розділюваної твердої лікарської форми. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що містить від 50 до 100 мг кетопрофену і від 4 до 8 мг тіоколхікозиду. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить 100 мг кетопрофену і 8 мг тіоколхікозиду. 7. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить 50 мг кетопрофену і 4 мг тіоколхікозиду. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів для лікування або зменшення інтенсивності скелетном'язових і суглобових розладів, включаючи анкілозуючий спондилоартрит, болі в нижній частині спини, остеоартриту і ревматоїдного артриту, периартикулярних розладів, в тому числі бурситу і тендоніту, і болісного м'язового спазму. 9. Застосування композиції за будь-яким з попередніх пунктів для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування або зменшення інтенсивності скелетном'язових і суглобових розладів, включаючи анкілозуючий спондилоартрит, болі в нижній частині спини, остеоартриту і ревматоїдного артриту, периартикулярних розладів, в тому числі бурситу і тендоніту, і болісного м'язового спазму. 10. Спосіб отримання таблетованої лікарської форми, який включає стадії, за якими: а) змішують кетопрофен і фармацевтично прийнятні наповнювачі для отримання змішаного матеріалу; b) отримують зв'язувальний матеріал з фармацевтично прийнятними ексципієнтами; c) додають зв'язувальний матеріал в суміш, що містить кетопрофен; d) проводять вологе гранулювання матеріалу, отриманого на стадії с); e) вологі гранули фракціонують за розміром; f) сушать; g) сухі гранули фракціонують за розміром; h) змішують тіоколхікозид і фармацевтично прийнятні наповнювачі для отримання змішаного матеріалу, причому всі матеріали, що застосовують, просіюють на ситі з розміром комірок 1 мм; і) змішують матеріали, отримані на стадіях g) і h); j) додають змащуючий агент, причому всі матеріали, що застосовують, просіюють на ситі з розміром комірок 1 мм; k) таблетують з отриманням таблетованої лікарської форми. 11. Спосіб отримання таблетованої лікарської форми з плівковим покриттям, що включає стадії отримання таблетованої лікарської форми за п. 10 та подальшу стадію нагрівання і покриття з отриманням таблетованої лікарської форми з плівковим покриттям. 60 5 UA 102010 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6