Лікарський засіб для перорального введення, який містить інгібітор циклооксигенази-2, та спосіб його одержання

1. Лікарський засіб, призначений для перорального введення, який має покращену біодоступність, який містить агломерат на базі інертних твердих частинок на базі як мінімум однієї допоміжної речовини, причому агломерат містить інгібітор циклооксигенази-2 і як мінімум один гідрофільний полімер, який відрізняється тим, що агломерат містить продукт розпилення частинок з розчином або суспензією мікронізованих гранул інгібітора у полімері(ах) для агломерації частинок, де інгібітор складається як мінімум з однієї сполуки формули (І) нижче або солі або сольвату цієї сполуки: R1 R2 2 (19) 1 3 93868 4 4. Лікарський засіб за п. 3, який відрізняється тим, що вказаний гідрофільний полімер або принаймні один з вказаних гідрофільних полімерів вибраний з групи, що складається з полівінілпіролідонів, поліетиленгліколів або макроголів. 5. Лікарський засіб за п. 4, який відрізняється тим, що вказаний поліетиленгліколь або макроголь або принаймні один з вказаних поліетиленгліколів або макроголів має середню молекулярну масу, що знаходиться в діапазоні від 190 до 9000 г/моль і краще від 250 до 600 г/моль. 6. Лікарський засіб за п. 4 або п. 5, який відрізняється тим, що гідрофільні полімери містять суміш: поліетиленгліколю або макроголю, і полівінілпіролідону з середньою молекулярною масою, що знаходиться в діапазоні від 2000 до 1000000 г/моль і краще від 20000 до 55000 г/моль. 7. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що інгібітор складається принаймні з одного похідного імідазолу, наприклад цимікоксибу. 8. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що агломерат містить вказаний інгібітор відповідно до масової частини, що знаходиться в діапазоні від 1 мас. % до 20 мас. % і краще від 3 мас. % до 10 мас. %. 9. Лікарський засіб за п. 8, який відрізняється тим, що агломерат містить допоміжну(і) речовину(и) відповідно до масової частини, що знаходиться в діапазоні від 10 мас. % до 80 мас. % і краще від 30 мас. % до 75 мас. %. 10. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що допоміжна(і) речовина(и) містить(ять) інертні частинки, що розчиняються у воді або диспергуються у воді, які вибрані з групи, що складається з цукрів, переважно лактози або сахарози, гідролізатів крохмалю, таких як мальтодекстрин, мікрокристалічної целюлози, похідних сорбітолу або суміші декількох з вказаних сполук. 11. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що агломерат додатково містить принаймні одну кислоту, змішану з частинками допоміжної(их) речовини(ин), таку як лимонна кислота, винна кислота або фумарова кислота. 12. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що містить принаймні один зовнішній шар, що вкриває агломерат частинок і містить сумісні добавки, вибрані з групи, що складається з дезінтегрантів, наповнювачів, пігментів, смакових добавок, поверхнево-активних речовин, зволожувачів, змащувальних агентів і сумішей декількох цих добавок. 13. Лікарський засіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він складається з агломерату твердих частинок, які мають форму порошку, упакованого безпосередньо в контейнер, або мають форму таблетки. 14. Спосіб одержання лікарського засобу за будьяким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що здійснюють такі стадії: (і) виготовлення рідини для розпилення на базі мікронізованих гранул інгібітора циклооксигенази2, особливо похідного імідазолу, наприклад цимікоксибу, які знаходяться у розчині або в суспензії принаймні в одному гідрофільному полімері; (іі) розпилення рідини в грануляторі з псевдозрідженим шаром на інертні тверді частинки, склад яких базується принаймні на одній допоміжній речовині, вибраній таким чином, щоб вона була сумісною з інгібітором, для одержання шляхом вологої грануляції агломерату частинок, що містить продукт розпилення розчину або суспензії гранул; (ііі) необов'язкове пресування агломерату частинок, одержаного в (іі); і (iv) необов'язкове нанесення покриття на агломерат, одержаний на стадії (іі) або (ііі), у вигляді принаймні одного зовнішнього шару, що містить сумісні добавки, вибрані з групи, що складається з дезінтегрантів, наповнювачів, пігментів, смакових добавок, поверхнево-активних речовин, зволожувачів, змащувальних агентів або суміші декількох цих добавок. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що температура гарячого повітря на вході гранулятора знаходиться в інтервалі від 40 °С до 75 °С. 16. Спосіб за п. 14 або п. 15, який відрізняється тим, що температура твердих частинок у грануляторі знаходиться в діапазоні від 30 °С до 50 °С. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 14-16, який відрізняється тим, що стадію (і) здійснюють шляхом повного розчинення інгібітора у полімері(ах). Даний винахід стосується лікарського засобу, призначеного для перорального введення, який містить інгібітор циклооксигенази-2 та володіє покращеною біодоступністю, а також способу одержання такого лікарського засобу. Відомо, що багато активних принципів, які використовуються в лікарських засобах для прийому всередину, наприклад, протизапальних засобах, мають недолік у вигляді існування у формі твердих частинок, які володіють не дуже високою розчинністю у водних середовищах, і це несприятливо впливає на біодоступність вказаних лікарських засобів при пероральному застосуванні. З цієї точки зору, можна особливо акцентувати активні інгредієнти, що здійснюють терапевтичну та/або профілактичну протизапальну дії з сімейства інгібіторів циклооксигенази-2, тому числі, не обмежуючись ними, велика кількість заміщених піразолілбензолсульфонамідів, наприклад, целекоксиб і деракоксиб [див. Патентний документ USA-5 466823], заміщених ізоксазолілбензолсульфонамідів, наприклад, валдекоксиб [див. документ 5 Патентний документ US-A-5 633272], (метилсульфоніл)фенілфуранонів, наприклад, рофекоксиб [див. документи US-A-5 474995 і US-A-5 981576], заміщені піридини, наприклад, еторикоксиб [див. документ US-A-5 861419], 2-(3,5-дифторфеніл)-3[4-(метилсульфоніл)феніл]-2-циклопентен-І-он [див. документ ЕР-А-863134], бензопірани [див. документ US-A-6 034256], заміщені піридазинони [див. документ WO-A-00/24719] та імідазоли, наприклад, цимікоксиб [див. документ ЕР-В-1 122243]. Документ ЕР-В-1 122243 представляє (C.11) лікарський засіб, призначений для перорального введення, наприклад у формі таблетки, яка містить в ядрі інгібітор циклооксигенази-2 імідазольного типу, змішаний з інертним наповнювачем, зв'язувальним агентом і змащувальним агентом, а також зовнішню плівку, що забезпечує затримку розкладу та абсорбцію лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті. Склад такої зовнішньої плівки може базуватися на цукрі, желатині, гідроксипропілцелюлозі або акриловій смолі. Оскільки абсорбція вказаних активних інгредієнтів в травному тракті є обмеженою, терапевтична доза для введення повинна бути збільшена для подолання цієї перешкоди. В цьому полягає причина зацікавленості в покращенні біодоступності вказаних інгібіторів для однієї і тієї ж введеної дози. Один з найпростіших способів покращення біодоступності полягає в підвищенні розчинності активного інгредієнта. Цей параметр може бути змінений різними шляхами - додаванням солюбілізувальних агентів, поверхнево-активних речовин, циклодекстрину, гідрофільних полімерів, або зміною структури частинок інгібітора з використанням методів дисперсії в твердій фазі. Документ WO-A-03/030876 представляє лікарський засіб, призначений для перорального введення у формі таблетки, яка розпадається в роті, що містить водну дисперсію гранул валдекоксибу в ролі інгібітора циклооксигенази-2, причому вказані гранули, змішані з однією або більше допоміжною речовиною, наприклад сахаридами, які присутні в більшості лікарських засобів, для одержання рідини, яку сушать розпиленням. Головна перешкода для вказаних пероральних лікарських засобів, які містять інгібітор циклооксигенази-2, полягає в їх біодоступності, яка є відносно незадовільною і варіює поміж індивідуумами. Одним об'єктом даного винаходу є подання цієї перешкоди, і цей об'єкт є досягнутим, оскільки Заявником несподівано було виявлено, що розпилення інертних твердих частинок на базі як мінімум однієї допоміжної речовини, з розчином або суспензією мікронізованих гранул специфічного інгібітора циклооксигенази-2 як мінімум в одному гідрофільному полімері робить можливим одержання лікарського засобу для перорального введення з покращеною біодоступністю в порівнянні з лікарськими засобами з рівня техніки, які містять інгібітор циклооксигенази-2, наприклад, цимікок 93868 6 сиб, причому лікарський засіб за винаходом містить агломерат вказаних твердих частинок, які агломеровані в продукт шляхом розпилення такого розчину або суспензії. У відповідності до винаходу, зазначений специфічний інгібітор циклооксигенази-2 складається як мінімум з однієї сполуки, як описано у зазначеному вище Патентному документі ЕР-В-1 122 243, переважно, у відповідності до формули (І) нижче, або у вигляді солі або сольвату зазначеної сполуки: R1 R2 Y N X SO2R3 , (І) де: один з компонентів X та Y представляє N, а інший представляє С; R1 представляє водень, метил, галоген, ціано, нітро, -СНО, -СОСН3 або -COOR4 групу; R2 представляє арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену однією або більше груп, незалежно вибраних з галогену, С1-8 алкілу, С1-8 галогеналкілу, R4OC0-8 алкілу, R4SC0-8 алкілу, ціано, нітро, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, SO2NR4R6, або -CONR4R6 групи; R3 представляє С1-8 алкіл, С1-8 галогеналкіл або групу -NR4R6; R4 представляє водень, С1-8 алкільну або С0-8 алкіларильну (де арильна група необов'язково може бути заміщена однією або більше груп, вибраних з С1-8 алкілу, галогену, С1-8 галогеналкілу, ціано, нітро, R7OC0-8 алкіл, R7SC0-8 алкілу, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 або -COOR7 групи); R5 представляє С1-8 алкільну або С1-8 галогеналкільну групу; R6 представляє водень, С1-8 алкіл, арил С1-8 алкіл (де арильна група необов'язково може бути заміщена однією або більше груп, вибраних з С1-8 алкілу, галогену, С1-8 галогеналкілу, ціано, нітро, R7OC0-8 алкілу, R7SC0-8 алкілу, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 або -COOR7 групи), -COR8 або -COOR8 групу, R7 представляє водень, С1-8 алкільну або бензильну групу; R8 представляє С1-8 алкільну або С1-8 галогеналкільну група; арильна група у визначеннях вище представляє фенільну або нафтильну групу; і гетероарильна група у визначеннях вище представляє піридин, піразин, піримідин або піридазин, який може необов'язково бути конденсований з бензольним кільцем. Навіть більш переважно, використовують інгібітор циклооксигенази-2, як мінімум один імідазол, наприклад, цимікоксиб, який відомим чином відповідає формулі (II) нижче: 7 , (II) У відповідності до однієї переважної ознаки винаходу вказані тверді частинки допоміжної(их) речовини(ин) є розчинними або диспергуються у водному середовищі. Загалом, вказані частинки допоміжної(их) речовини(ин) є гідрофільними і можуть мати кристалічну або аморфну структуру. Переважно, використовують частинок допоміжної(их) речовини(ин), що є розчинними або диспергуються у воді, вибраних з групи, що складається з цукрів, переважно лактози або сахарози, гідролізатів крохмалю, таких як мальтодекстрин, мікрокристалічна целюлоза, сорбітоли і суміші декількох з вказаних сполук. Навіть більш переважно, вказані тверді частинок додатково включають як мінімум одну кислоту, змішану з вказаною допоміжною(ими) речовиною(ами), такими як, переважно, лимонна кислота, винна кислотна або фумарова кислота, що робить можливим підвищення розчинності вказаного інгібітора в організмі. У відповідності до однієї з основних ознак винаходу, вказаний агломерат може бути одержаний вологою грануляцією в такому пристрої, як пристрій для грануляції в псевдозрідженому шарі. Переважно, вказаний агломерат за винаходом конкретно містить продукт розпилення вказаних твердих частинок з розчином вказаного інгібітора у вказаному(их) гідрофільному(их) полімері(ах). Дійсно, Заявником було несподівано виявлено, що розчинення вказаного інгібітора в такому полімері або полімерах дає лікарський засіб за винаходом, біодоступність якого додатково покращена в порівнянні з показниками, які можна одержати шляхом суспендування такого ж інгібітора в такому ж гідрофільному(их) полімері(ах). Вказані мікронізовані гранули вказаного інгібітора переважно є такими, що близько 90 % з них мають найбільший вимір в поперечному розрізі, що є меншим за 20 мкм. Переважно вказаний як мінімум один з вказаного(их) гідрофільного(их) полімеру(ів) вибраний з групи, що складається з полівінілпіролідонів, поліетиленгліколів або макроголів, полівінілових спиртів, полімерів целюлози, таких як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза, метакрилових співполімерів, крохмалю, декстрину, желатину і суміші певної кількості вказаних полімерів. Навіть більш переважно, вказаний або як мінімум один з вказаних гідрофільних полімерів вибраний з групи, що складається з полівінілпіролідону і поліетиленгліколів або макроголів. 93868 8 Навіть більш переважно, використовують як мінімум один поліетиленгліколь або макроголь, що має середню молекулярну масу, що варіює від 190 до 9000 г/моль і, навіть більш переважно, варіює від 250 до 600 г/моль і, переважно, від 285 до 420 г/моль. У відповідності до одного особливо переважного варіанту винаходу, використовують гідрофільні полімери, суміш вказаного поліетиленгліколю або макроголю і полівінілпіролідону, що має середню молекулярну масу, що варіює від 2000 до 1000000 г/моль, переважно варіює від 5000 до 55000 г/моль. У відповідності до іншої переважної ознаки винаходу, вказаний продукт розпилення розчину або суспензії вказаного інгібітора у вказаному(их) полімері(ах) додатково містить як мінімум одну амфотерну, іонну (тобто аніонну або катіонну) або неіонну поверхнево-активну речовину. Придатною для використання поверхневоактивною речовиною є, наприклад, але не обмежуючись ними: натрію лаурилсульфат; поліетоксильовані естери сорбітану, або полісорбати; і полоксамери. Також можна використовувати суміші декількох з вказаних поверхнево-активних речовин. Переважно, як поверхнево-активну речовину використовують натрію лаурилсульфат. У відповідності до іншої переважної ознаки винаходу вказаний агломерат містить вказаний інгібітор у відповідності до масової частини, що варіює від 1 % до 20 % і, переважно, варіює від 3 % до 10 %. Переважно, вказаний агломерат містить вказану(і) допоміжну(і) речовину(и) у відповідності до масової частини, що варіює від 10 % до 80 % і, переважно, варіює від 30 % до 75 %. Також переважно, вказаний агломерат містить вказаний (і) гідрофільний(і) полімер(и) у відповідності до масової частини, що варіює від 3 % до 30 % і, переважно, варіює від 12 % до 25 %. Також переважно, масова частина маси вказаної(их) поверхнево-активної(их) речовини(ин) у вказаному агломераті варіює від 0,1 % до 6 %. У відповідності до іншої ознаки винаходу, вказаний лікарський засіб може необов'язково включати як мінімум один зовнішній шар, що вкриває вказаний агломерат частинок і містить сумісні добавки, вибрані з групи, що складається з дезінтегрантів, наповнювачів, пігментів, смакових добавок, поверхнево-активних речовин, зволожувачів, змащувальних агентів і сумішей певної кількості вказаних добавок. Лікарський засіб за винаходом може містити вказаний(і) зовнішній(і) шар(и) у відповідності до масової частини, що варіює від 0 % до 80 % і, переважно, варіює від 10 % до 50 %. Переважно, лікарський засіб у відповідності до даного винаходу має тверду лікарську форму у вигляді гранули або таблетки, яку переважно одержують шляхом пресування вказаного агломерату частинок, з необов'язковим пресуванням вказаного(их) зовнішнього(іх) шару(ів) або в твердій фор 9 мі, що містить вказаний агломерат в порошкоподібній формі, яку безпосередньо упаковують в контейнер, такий як капсула, желатинова капсула, саше або флакон. Випробування показали, що лікарські засоби за винаходом у формі таблетки, що містить 30 мг цимікоксибу, демонструють розчинність як мінімум 90 % після проходження 30 хвилин в середовищі на базі приблизно 0,1 н НСІ (+0,15 % натрію лаурилсульфату). Інші випробування показали, що лікарські засоби за винаходом у формі таблетки, що містить 10 мг або навіть 5 мг цимікоксибу, демонструють розчинність як мінімум як мінімум 65% розчинений після проходження 15 хвилин в середовищі на базі приблизно 0,1 н НСІ Спосіб одержання лікарського засобу за винаходом, визначеного раніше, включає наступні послідовні стадії: (і) виготовлення рідини для розпилення на базі мікронізованих гранул вказаного специфічного (CF, формула (І) вище) інгібітора циклооксигенази2, особливо імідазольного, наприклад, цимікоксибу, які знаходяться у розчині або в суспензії як мінімум в одному гідрофільному полімері; (іі) розпилення вказаної рідини в грануляторі на інертні тверді частинки, склад яких базується як мінімум на одній допоміжній речовині, вибраній таким чином, щоб вона була сумісною з вказаним інгібітором, для одержання за допомогою вологої грануляції агломерату частинок, що містить продукт розпилення розчину або суспензії вказаних гранул; (ііі) необов'язково пресування агломерату частинок, одержаного в (іі); і (iv) необов'язково нанесення покриття на агломерат, одержаний в (іі) або (ііі), у вигляді як мінімум одного зовнішнього шару, що містить сумісні добавки, вибрані з групи, що складається з дезінтегрантів агентів, наповнювачів, пігментів, смакових добавок, поверхнево-активні речовини, зволожувачів, змащувальних агентів або суміші декількох з цих добавок. У відповідності до однієї переважної ознаки винаходу, вказаний гранулятор, який використовують на стадії (іі), являє собою пристрій з псевдозрідженим шаром. У відповідності до одного варіанту винаходу, для здійснення такої вологої грануляції використовують гранулятор з псевдозрідженим шаром, який працює при відносному тиску, що варіює приблизно від 1 бар до 1,5 бар, з температурою гарячого повітря на вході вказаного гранулятора в інтервалі від 40 до 75 °С і температури твердих частинок, що варіює від 30 до 50 °С. Переважно, стадію (і) конкретно здійснюють шляхом повного розчинення вказаного інгібітора у вказаному(их) гідрофільному(их) полімері(ах) для одержання покращеної біодоступності лікарського засобу за винаходом. Слід зазначити, що лікарські засоби за винаходом можуть бути використані для терапевтичного та/або профілактичного лікування різноманітних запальних станів організму людини або тварини, 93868 10 або будь-якої іншої дисфункції зазначеного організму, яке спричиняє циклооксигеназа-2. Наведені вище ознаки даного винаходу, а також інші ознаки будуть краще зрозумілими з наступного опису декількох варіантів винаходу, що наведений з метою ілюстрації і є необмежуючим. Контрольний приклад Одержували "контрольний" лікарський засіб (який не відповідає винаходу) і являв собою таблетку традиційної формули, що складалася з: ядра на базі суміші твердих частинок цимікоксибу і лактозі; грануляційної рідини, що містила воду очищену і поверхнево-активну речовину на базі полісорбату у відповідності до масової частини 0,40 % для агломерації вказаних частинок; і зовнішнього шару, утвореного сумішшю дезінтегранта, ароматизатора і змащувального агента, що складається із стеарату магнію. Більш конкретно, рецептура такого "контрольного" лікарського засобу була наступною (на 100 г): Активний інгредієнт цимікоксиб 8,0 г Натрій кроскармелоза 5,0 г Прежелатинізований крохмаль 15,0 г Полісорбат 0,40 г Моногідрат лактози 68,10 г APPETENT 3,0 г Стеарат магнію 0,5 г Такий "контрольний" агломерат частинок одержували вологою грануляцією в грануляторі з великим зсувним зусиллям, і одержаний агломерат частинок перетворювали на "контрольну" таблетку за допомогою техніки, відомої фахівцю в даній галузі. Одержана "контрольна" таблетка містила 30 мг цимікоксибу. Приклад 1. У відповідності до винаходу Перший лікарський засіб за винаходом одержують на базі агломерату частинок, що містить субстрат на базі твердих частинок, агломерованих в продукт шляхом розпилення суспензії за винаходом, на який додатково нанесений зовнішній шар. Такий агломерат складається з фармацевтичної композиції наступної рецептури (як масові частини, за винятком зовнішнього шару): Субстрат: частинки лактози 72,90% Рідина для розпилення у формі суспензії: мікронізовані гранули цимікоксибу 8,74% полівінілпіролідон PVP "K25" 13,11% поліетиленгліколь PEG "400" 1,96% натрію лаурилсульфат 3,28% Зовнішній шар, що вкриває агломерат частинок, має наступну рецептуру (в грамах): Дезінтегрант "acdisol" 5г Ароматизатор 3г Змащувальний агент (стеарат магнію) 0,5 г На першій стадії готують рідину для розпилення на базі цимікоксибу, як вказано нижче. Поперше, гідрофільний полімер ПВП диспергують при перемішуванні. Коли утворюється прозорий розчин, додають інший гідрофільний полімер ПЕГ. До одержаного таким чином розчину повіль 11 но додають мікронізований активний інгредієнт (цимікоксиб), після чого одержану суміш перемішують протягом 30 хвилин. В кінці додають лаурилсульфат і перемішують протягом 3 хвилин. На другій стадії одержану таким чином суспензію цимікоксибу розпилюють в грануляторі з псевдозрідженим шаром над інертними нагрітими частинками субстрату (складається з лактози), за наступних умов, встановлених для партії 300 г: Відносний тиск розпилення 1 бар Температура гарячого повітря на вході 60 °С Температура повітря на виході 33 °С Температура частинок 34 °С Тривалість розпилення 36 хвилин. Далі одержану таким чином гранулу або агломерат частинок перетворюють на таблетку, вкриваючи її з зазначеним вище зовнішнім шаром, або вміщують всередину капсули з використанням у технік, відомих фахівцю в даній галузі, з одержанням придатного дозування. Для того, щоб перетворити кожну гранулу на таблетку (для партії 100 г) 91,5 г одержаних гранул змішують з 8,5 г композиції зовнішньої шару, описаної вище, з використанням, наприклад, міксера планетарного типу або барабанного міксера. Слід відзначити, що така таблетка може бути одержана, з використанням зворотно-поступальної або ротаційної таблеткової машини. Приклад 2. У відповідності до винаходу Другий лікарський засіб за винаходом одержують на базі агломерату частинок, який містить субстрат на базі твердих частинок, агломерованих у продукт шляхом розпилення іншої суспензії за винаходом, на який додатково нанесений зовнішній шар. Зазначений агломерат складається з фармацевтичної композиції наступної рецептури (масової частини, за винятком зовнішнього шару): Субстрат: частинки лактози 61,97% Рідина для розпилення у формі суспензії: мікронізовані гранули цимікоксибу 8,74% полівінілпіролідон PVP "K25" 21,86% поліетиленгліколь PEG "400" 1,97% натрію лаурилсульфат 5,46% Зовнішній шар, що покриває агломерат частинок, має таку ж рецептуру, як в Прикладі 1. Рідину для розпилення, агломерат частинок, який її містить, і таблетку, яку кінець кінцем одержують з цього агломерату, готують з використанням способу, описаного в Прикладі 1, за винятком температури гарячого повітря на виході, яка знаходиться між 33 і 38 °С і температури частинок, яка знаходилася між 45 і 50 °С. Розчинність S0 порошку цимікоксибу окремо і розчинність S2 агломерату частинок у відповідності до даного другого прикладу за винаходом, вимірювали за допомогою техніки ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) в середовищі, що містило приблизно 0,1 н НСІ, з наступними результатами (розчинність в мг/л): S0=3,1 мг/л та S2=26,8 мг/л. 93868 12 Одержаний результат показує, що агломерат частинок у відповідності до цього другого прикладу за винаходом має істотним чином покращену розчинність в кислотному середовищі. Таблетка у відповідності до цьому другого варіанту винаходу містила 30 мг цимікоксибу. Приклад 3. У відповідності до винаходу Третій лікарський засіб за винаходом одержують на базі агломерату частинок, який містить субстрат на базі твердих частинок, агломерованих в продукт шляхом розпилення іншої суспензії за винаходом, на який додатково нанесений зовнішній шар. Зазначений агломерат складається з фармацевтичної композиції наступної рецептури (масові частини, за винятком зовнішнього шару): Субстрат: частинки лактози 53,02% лимонна кислота 16,39% натрію лаурилсульфат 2,73% Рідина для розпилення у формі суспензії: мікронізовані гранули цимікоксибу 8,74% полівінілпіролідон PVP "K25" 13,11% поліетиленгліколь PEG "400" 3,28% натрію лаурилсульфат 2,73% Зовнішній шар, що покриває агломерат частинок, має таку ж рецептуру, як в Прикладі 1. Рідину для розпилення, агломерат частинок, що містить цю рідину, а також кінцеву таблетку, одержану із зазначеного агломерату, виготовляють з використанням способу, описаного в Прикладі 1, за винятком того, що: лимонна кислота і натрію лаурилсульфат (в такій же кількості, як в рідині для розпилення) вводять в попередньо підігрітий субстрат; і температура гарячого повітря на виході становила від 33 до 38 °С, а температура частинок становила від 45 до 50 °С. Таблетка у відповідності до третього варіанту винаходу містить 30 мг цимікоксибу. Приклад 4. У відповідності до винаходу Четвертий лікарський засіб за винаходом одержують на базі агломерату частинок, який містить субстрат на базі твердих частинках, агломерованих в продукт шляхом розпилення іншої суспензії за винаходом, на який додатково нанесений зовнішній шар. Зазначений агломерат складається з фармацевтичної композиції наступної рецептури (масові частини, за винятком зовнішнього шару): Субстрат: частинки лактози 57,61% лимонна кислота 16,39% натрію лаурилсульфат 2,73% Рідина для розпилення у формі суспензії: мікронізовані гранули цимікоксибу 4,37% полівінілпіролідон PVP "K25" 13,11% поліетиленгліколь PEG "400" 3,06% натрію лаурилсульфат 2,73% Зовнішній шар, що покриває агломерат частинок, має таку ж рецептуру, як в Прикладі 1. Рідину для розпилення, агломерат частинок, що містить цю рідину, а також кінцеву таблетку, 13 93868 одержану із зазначеного агломерату, виготовляють з використанням способу, що повністю відповідає описаному в Прикладі 3. Приклад 5. У відповідності до винаходу П'ятий лікарський засіб за винаходом одержують на базі агломерату частинок, який містить субстрат на базі твердих частинках, агломерованих в продукт шляхом розпилення розчину за винаходом, який, на протилежність Прикладам 1-4, не містить зовнішнього шару. Зазначений агломерат складається з фармацевтичної композиції наступної рецептури (масові частини): Субстрат: частинки лактози 59,80% мікрокристалічна целюлоза 6,65% Рідина для розпилення у формі суспензії: мікронізовані гранули цимікоксибу 3,30% поліетиленгліколь PEG "400" 30,25% На першій стадії одержують рідину для розпилення наступним чином. Повільно додають до розчину PEG "400" мікронізовані гранули активного інгредієнта (цимікоксиб) і далі перемішують протягом 20 хвилин. Утворюється розчин цимікоксибу у вказаному PEG. На другій стадії одержаний таким чином розчин розпилюють в грануляторі з псевдозрідженим шаром на інертні нагріті частинки субстрату (що складаються з лактози з додаванням мікрокристалічної целюлози), за наступних умов, встановлених для партії 200 г: Відносний тиск розпилення 1,5 бар Температура гарячого повітря на вході 70 °С Температура повітря на виході 33 °С Температура частинок 34-45 °С Тривалість розпилення 17 хвилин. Розчинність S5 одержаного агломерату частинок у відповідності до п'ятого прикладу за винаходом порівнювали з розчинністю S0 порошку цимікоксибу за допомогою техніки ВЕРХ в середовищі, що містило приблизно 0,1 н НСІ, з наступними результатами (мг/л): S0=3,1 мг/л та S5=23,9 мг/л. Одержаний результат показує, що гранула агломерату частинок у відповідності до п'ятого прикладу за винаходом має великою мірою покращену розчинність в кислотному середовищі. Одержану гранулу далі вміщують безпосередньо всередину желатинової капсули. Приклад 6. У відповідності до винаходу 14 Шостий лікарський засіб за винаходом одержують на базі агломерату частинок, який містить субстрат на базі твердих частинках, агломерованих в продукт шляхом розпилення розчину за винаходом, який, на протилежність Прикладам 1-4, не містить зовнішнього шару. Зазначений агломерат складається з фармацевтичної композиції наступної рецептури (масові частини): Субстрат: частинки лактози 62,55% мікрокристалічна целюлоза 6,95% Рідина для розпилення у формі суспензії: мікронізовані гранули цимікоксибу 3,00% поліетиленгліколь PEG "400" 27,50% Зазначений агломерат частинок виготовляють з використанням способу, що повністю відповідає описаному в Прикладі 5. Одержану гранулу далі вміщують безпосередньо всередину желатинової капсули. Вимірювання біодоступності "контрольного" лікарського засобу і декількох лікарських засобів за винаходом Чотирьом собакам (два самця і дві самки), всі породи "гончак", перорально вводили: "контрольну" таблетку, другу і третю таблетки за винаходом і желатинову капсулу у відповідності до п'ятого прикладу винаходу, відповідно одержані в Прикладах "контроль", 2, 3 і 5 вище. Таким чином, кожен собака одержував однакову дозу 30 мг цимікоксибу в процесі споживання вказаних чотирьох видів препаратів, при розділенні введення кожної дози мінімальним інтервалом 6 днів. Зразки крові, що відповідають кожній таблетці або желатиновій капсулі, введеній кожному з чотирьох собак, відбирали через різні інтервали часу після введення кожної з вказаних лікарських форм, з метою здійснення аналізу біодоступності вказаних продуктів в термінах концентрації Сmах (рівень цимікоксибу в плазмі, пг/мл) і площі під кривою (AUC, пг*год/мл, обчисленої для 10 годин). Вказані інтервали забору крові (в годинах) були наступними: 0; 0,25 год; 0,5 год; 0,75 год; 1 год; 1,5 год; 2 год; 3 год; 4 год; 5 год; 6 год; 8 год; 10 год; 24 год; 32 год; 48 год. В таблиці нижче наведено середні результати, одержані для "контрольної" таблетки, другої і третьої таблеток за винаходом і желатинової капсули у відповідності до п'ятого прикладу винаходу, введені всім чотирьом собакам. Таблиця Досліджені таблетки "Контрольна" таблетка Друга таблетка за винаходом Третя таблетка за винаходом Желатинова капсула у відповідності до п'ятого прикладу винаходу Тmах (год) 2,13 2,76 2,00 Сmах (мкг/мл) 0,2825 0,6279 0,6215 AUC (пг*год/мл, понад 10 h) 1,341 2,606 2,355 1,33 1,648 5,938 Наведені в таблиці дані показують, що відбувається асиміляція в організмі лікарських засобів за винаходом (тобто біодоступність), яка є істот ною мірою покращеною в порівнянні з біодоступністю "контрольної"' таблетки, що демонструють 15 93868 більш високі значення концентрації Сmах і площі AUC. Дані таблиці також показують, що розпилення інгібітора циклооксигенази-2 конкретно у формі розчину (тобто розчиненого в гідрофільному(их) Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 16 полімері(ах)) на твердих частинках інертного субстрату додатково покращує біодоступність лікарських засобів за винаходом при пероральному застосуванні. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601