Трициклічні азотвмісні сполуки як антибактеріальні агенти

Реферат: Трициклічні азотвмісні сполуки формули (І) (I) 1 2 та їх застосування як антибактеріальних агентів, де Z і Z незалежно вибрані з СН або N. UA 107062 C2 (12) UA 107062 C2 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 Цей винахід стосується нових сполук, композицій, що їх містять, та їх застосування як антибактеріальних агентів, включаючи застосування в лікуванні туберкульозу. У WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552, WO06099884, WO06126171, WO06137485, WO06105289, WO06125974, WO06134378, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 і WO08009700 розкриті похідні хіноліну, нафтиридину, морфоліну, циклогексану, піперидину й піперазину, що мають антибактеріальну активність. У WO2004104000 розкриті трициклічні конденсовані циклічні сполуки, здатні до селективної дії на канабіноїдні рецептори. У WO2003048081, WO2003048158 і US2003232804 розкриті гліцинаміди як інгібітори Фактора Xa. Цей винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі та/або Nоксиду: у якій: 1 2 Z і Z незалежно вибрані з CH і N; 1a 1b R і R незалежно вибрані з водню; галогену; ціано; (C 1-6)алкілу; (C1-6)алкілтіо; трифторметилу; трифторметокси; карбокси; гідрокси, в разі потреби заміщеного (C 1-6)алкілом або (C1-6)алкокси-заміщеним (C1-6)алкілом; (C1-6)алкокси-заміщеного (C1-6)алкілу; гідрокси(C1разі потреби N-заміщеної одним або двома (C1-6)алкільними, 6)алкілу; аміногрупи, в формільними, (C1-6)алкілкарбонільними або (C1-6) алкілсульфонільними групами; й амінокарбонілу, в якому аміногрупа в разі потреби заміщена (C1-4)алкілом; 1a 2 1b 1 за умови, що R означає Н, коли Z означає N, та R означає Н, коли Z означає N; 2 6 R позначає водень або (C1-4) алкіл, або разом з R утворює Y, як визначено нижче; A позначає групу (i): 3 у якій: R має значення, подані для R або A позначає групу (ii) 35 1 2 3 4 де: W , W і W позначають CR R 1a 1b і R , або позначає оксо, і n=1 або 2: 8 1 UA 107062 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 4 8 1 3 або W і W позначають CR R , і W позначає зв'язок між W і N. 4 8 6 X позначає O, CR R або NR ; 4 1a 1b 8 4 один R має значення, подані для R і R , а решта й R позначають водень, або один R і 8 R разом позначають оксо, а решта позначають водень; 6 2 R позначає водень або (C1-6)алкіл; або разом з R утворює Y; 7 R позначає водень; галоген; гідрокси, в разі потреби заміщений (C1-6)алкілом; або (C16)алкіл; 4 8 4 8 4 8 4 8 4 8 Y позначає CR R CH2; CH2CR R ; (C=O); CR R ; CR R (C=O); або (C=O)CR R ; або, коли X 4 8 8 7 позначає CR R , R і R разом позначають зв'язок; U вибраний із СО і CH2 і 5 R позначає в разі потреби заміщену біциклічну карбоциклічну або гетероциклічну кільцеву систему (B): , що містить до чотирьох гетероатомів у кожному кільці, в якій щонайменше одне з кілець (a) і (b) є ароматичним; 1 14 Х позначає C або N, коли є частиною ароматичного кільця, або CR , коли є частиною неароматичного кільця; 2 13 14 X позначає N, NR , O, S(O)X, CO або CR , коли є частиною ароматичного або 14 15 неароматичного кільця, або може, крім того, позначати CR R , коли є частиною неароматичного кільця; 3 5 Х і X незалежно позначають N або C; 1 13 Y позначає лінкерну групу з 0-4 атомів, кожен атом якої незалежно вибраний з N, NR , O, 14 S(O)X, CO і CR , коли є частиною ароматичного або неароматичного кільця, або може 14 15 додатково бути CR R , коли є частиною неароматичного кільця; 2 2 Y позначає лінкерну групу з 2-6 атомів, причому кожен атом Y незалежно вибраний з N, 13 14 NR , O, S(O)X, CO, CR , коли є частиною ароматичного або неароматичного кільця, або може 14 15 додатково бути CR R , коли є частиною неароматичного кільця; 14 15 кожен з R і R незалежно вибраний з: Н; (C1-4)алкілтіо; галогену; карбокси(C1-4)алкілу; (C1(C1-4)алкоксикарбонілу; (C1-4)алкілкарбонілу; (C1-4)алкокси(C1-4)алкілу; гідрокси; 4)-алкілу; гідрокси(C1-4) алкілу; (C1-4)алкокси; нітро; ціано; карбокси; аміно або амінокарбонілу, в разі потреби моно- або дизаміщених (C1-4)алкілом; або 14 15 R і R можуть разом позначати оксо; 13 кожен R незалежно позначає Н; трифторметил; (C1-4)алкіл, у разі потреби заміщений гідрокси, (C1-6)алкокси, (C1-6)алкілтіо, галоген або трифторметил; (C2-4)алкеніл; (C14)алкоксикарбоніл; (C1-4)-алкілкарбоніл; (C1-6)алкілсульфоніл; амінокарбоніл, у якому аміногрупа в разі потреби моно або дизаміщена (C1-4)алкілом; і кожен x незалежно означає 0, 1 або 2. Цей винахід також відноситься до способу лікування бактеріальних інфекцій, включаючи туберкульоз, у ссавців, особливо в людини, що включає введення ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі й/або N-оксиду. Винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі й/або N-оксиду, в одержанні лікарського засобу для застосування в лікуванні бактеріальних інфекцій, включаючи туберкульоз, у ссавців. Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль і/або N-оксид, і фармацевтично прийнятний носій. 1 2 У одному аспекті один з Z і Z позначає CH або N, а інший позначає CH. В окремих аспектах: 1 2 (i) Z і Z обидва позначають CH; 1 2 (ii) Z позначає N, і Z позначає CH; 1 2 (iii) Z позначає CH, і Z позначає N. 1a 1b В окремому аспекті R і R незалежно позначають водень, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкілтіо, (C14) алкіл, ціано, карбокси, гідроксиметил або галоген; конкретніше, водень, метокси, метил, ціано або галоген. 1a 1b В окремих варіантах здійснення R і R позначають водень. 2 У окремому аспекті R позначає водень. 2 UA 107062 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Окремі приклади R включають водень; у разі потреби заміщений гідрокси; в разі потреби заміщений аміно; галоген; (C1-4)алкіл; 1-гідрокси-(C1-4)алкіл; у разі потреби заміщений 3 амінокарбоніл. Конкретніше, R позначає водень; CONH2; 1-гідроксіалкіл, наприклад CH2OH; у разі потреби заміщений гідрокси, наприклад метокси; у разі потреби заміщений аміно; і галоген, 3 зокрема фтор. Найпереважніше, R позначає водень, гідрокси або фтор. 3 У окремому аспекті, коли A позначає (ia), n=1. У іншому аспекті R знаходиться положенні 3 3 або 4. У більш окремому аспекті, A позначає (ia), n=1, і R знаходиться в положенні 3, і 2 конкретніше, в цис-положенні по відношенню до групи NR . У окремих варіантах здійснення A 3 позначає групу (ia), в якій n=1, і R позначає водень або гідрокси. Конкретніше, якщо A позначає 3-гідрокси-піперидин-4-іл, конфігурація є конфігурацією (3R, 4S) або (3S, 4R). Альтернативно й конкретніше, якщо A позначає піперидин-4-іл, конфігурація є конфігурацією (3R, 4S). 3 У альтернативному більш окремому аспекті, коли A позначає (ia), n=1, R знаходиться в положенні 4 і позначає метил. 4 8 8 4 У окремому аспекті, коли A позначає (ii), X позначає CR R , і R позначає Н, і R позначає Н 7 або ОН і конкретніше ОН знаходиться транс-положенні по відношенню до R . У іншому аспекті 1 7 1 W позначає зв'язок. У іншому аспекті R позначає Н. У додатковому аспекті W позначає 2 3 7 зв'язок, W і W обидва позначають CH2, і R позначає Н. Якщо A позначає 4-гідроксипіролідин3-ілметил, в окремому аспекті конфігурація є конфігурацією (3S, 4S). Якщо A позначає піролідин-3-ілметил, в окремому аспекті, конфігурація є конфігурацією 3S. 7 1 2 3 У окремому аспекті, коли A позначає (ii), X позначає O, R позначає Н і W , W і W , кожен, позначає CH2. У деяких варіантах здійснення U позначає CH2. 5 У деяких варіантах здійснення R позначає ароматичне гетероциклічне кільце (B), що має 813 11 кільцевих атомів, включаючи 2-4 гетероатоми, з яких щонайменше один є N або NR , в 2 якому, в окремих варіантах здійснення, Y містить 2-3 гетероатоми, один з яких є S і 1-2 є N, 3 причому один N пов'язаний з X . У альтернативних варіантах здійснення гетероциклічне кільце (B) має кільце (a) ароматичне, вибране з у разі потреби заміщеного бензо, піридо, піридазино й піримідино, й кільце (b) не 2 ароматичне, і Y має 3-5 атомів, конкретніше 4 атоми, включаючи щонайменше один 13 5 13 гетероатом, де O, S, CH2 або NR пов'язаний з X , причому R є відмінним від водню, і або 3 3 NHCO зв'язаний через N з X , або O, S, CH2 або NH пов'язані з X . У окремому аспекті кільце (a) містить ароматичний азот, і конкретніше кільце (a) є піридином або піразином. Приклади кілець (B) включають у разі потреби заміщені: (a) і (b) є ароматичними 1Н-піроло[2,3-b]-піридин-2-іл, 1Н-піроло[3,2-b]-піридин-2-іл, 3H-імідазо[4,5-b]-пірид-2-іл, 3Hхіназолін-4-он-2-іл, бензимідазол-2-іл, бензо[1,2,3]-тіадіазол-5-іл, бензо[1,2,5]-оксадіазол-5-іл, бензофур-2-ил, бензотіазол-2-іл, бензо[b]тіофен-2-іл, бензоксазол-2-іл, хромен-4-он-3-іл, імідазо[1,2-а]піридин-2-іл, імідазо-[1,2-а]-піримідин-2-іл, індол-2-іл, індол-6-іл, ізохінолін-3-іл [1,8]-нафтиридин-3-іл, оксазоло[4,5-b]-піридин-2-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хіноксалін-2-іл, нафталін-2-іл, 1,3-діоксо-ізоіндол-2-іл, 1Н-бензотриазол-5-іл, 1Н-індол-5-іл, 3H-бензооксазол-2он-6-іл, 3H-бензооксазол-2-тіон-6-іл, 3H-бензотіазол-2-он-5-іл, 3H-хіназолін-4-он-6-іл, піридо[1,2а]піримідин-4-он-3-іл (4-оксо-4H-піридо[1,2-а]піримідин-3-іл), бензо[1,2,3]тіадіазол-6-іл, бензо[1,2,5]тіадіазол-5-іл, бензо[1,4]оксазин-2-он-3-іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, цинолін-3-іл, імідазо[1,2-b]піридазин-2-іл, піразоло[1,5-а]піразин-2-іл, піразоло[1,5-а]піридин-2-іл, піразоло[1,5-а]піримідин-6-іл, піразоло[5,1-сіз][1,2,4]триазин-3-іл, піридо[1,2-а]піримідин-4-он-2-іл (4-оксо-4H-піридо[1,2-а]піримідин-2-іл), хіназолін-2-іл, хіноксалін-6-іл, тіазолo[3,2-а]піримідин-5он-7-іл, тіазолo[5,4-b]піридин-2-іл, тієно[3,2-b]піридин-6-іл, тіазолo[5,4-b]піридин-6-іл, тіазолo[4,5b]піридин-5-іл, [1,2,3]тіадіазолo[5,4-b]піридин-6-іл, 2H-ізохінолін-1-он-3-іл (1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-3-іл), [1,2,3]тіадіазолo[5,4-b]піридин-6-іл 3 UA 107062 C2 5 → позначаєзначить точку приєднання (a) є неароматичним (2S)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл, (2S)-2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-2-іл, 3-(R, S)-3,4-дигідро2H-бензо[1,4]тіазин-3-іл, 3-(R)-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл, 3-(S)-2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл, 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксан-2-іл, 3-заміщений-3H-хіназолін-4он-2-іл 4 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 → позначаєзначить точку приєднання (b) є неароматичним 6 1,1,3-триоксо-1,2,3,4-тетрагідро/ -бензо[1,4]тіазин-6-іл, бензо[1,3]діоксол-5-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 3-заміщений-3H-бензооксазол-2-он-6-іл, 3-заміщений-3H-бензооксазол-2тіон-6-іл, 3-заміщений-3H-бензотіазол-2-он-6-іл, 4H-бензо[1,4]оксазин-3-он-6-іл (3-оксо-3,4дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-іл), 4H-бензо[1,4]тіазин-3-он-6-іл (3-оксо-3,4-дигідро-2Hбензо[1,4]тіазин-6-іл), 4H-бензо[1,4]оксазин-3-он-7-іл, 4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо[b][1,4]тіазепін-7-іл, 5-оксо-2,3-дигідро-5H-тіазолo[3,2-а]піримідин-6-іл, 1Н-піридо[2,3b][1,4]тіазин-2-он-7-іл (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піридо[2,3-b]тіазин-7-іл), 2,3-дигідро-1Н-піридо[2,3b][1,4]тіазин-7-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піридо[3,4-b]тіазин-7-іл, 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3b]піридин-6-іл, 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-с]піридин-7-іл, 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3b]піридин-7-іл, 3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-іл, 3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]тіазин-6-іл, 3оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-іл, 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл, 3оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл, 3,4-дигідро-1H-хінолін-2-он-7-іл, 3,4-дигідро-1Hхіноксалін-2-он-7-іл, 6,7-дигідро-4H-піразоло[1,5-а]піримідин-5-он-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідро-[1,8]нафтиридин-2-іл (1,2,3,4-тетрагідро-[1,8]нафтиридин-7-іл), 2-оксо-3,4-дигідро-1Н[1,8]нафтиридин-6-іл, 6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піридазино[3,4-b][1,4]тіазин-3-іл (6-оксо-6,7-дигідро5H-8-тіа-1,2,5-триаза-нафталін-3-іл), 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піридо[3,4-b][1,4]оксазин-7-іл, 2-оксо2,3-дигідро-1Н-піридо[2,3-b][1,4]оксазин-7-іл, 6,7-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-d]піримідин-2-іл, [1,3]оксатіоло[5,4-с]піридин-6-іл, 3,4-дигідро-2H-пірано[2,3-с]піридин-6-іл, 2,3дигідро[1,4]оксатіїно[2,3-с]піридин-7-іл, 6,7-дигідро[1,4]діоксино[2,3-с]піридазин-3-іл, 5,6,7,8тетрагідроізохінолін-3-іл, 6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин-3-іл, 1,3-дигідрофуро[3,4с]піридин-6-іл, 3,4-дигідро-2H-[1,4]оксатієпіно[2,3-с]піридин-8-іл, [1,3]оксатіоло[4,5-с]піридин-6-іл, 6,7-дигідро[1,4]оксатіїно[2,3-с]піридазин-3-іл, 6,7-дигідро-5Н-пірано[2,3-с]піридазин-3-іл, 5,6дигідрофуро[2,3-с]піридазин-3-іл, 2,3-дигідрофуро[2,3-с]піридин-5-іл, 2-заміщений 1Нпіримідо[5,4-b][1,4]оксазин-7(6H)-он, 2-заміщений 5,6-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-7(1Н)-он, 7заміщений 2H-хромен-2-он, 7-заміщений 2Н-пірано[2,3-b]піридин-2-он, 2-заміщений 6,7-дигідро5Н-пірано[2,3-d]піримідин, 8-заміщений 2H-піридо[1,2-а]піримідин-2-он, 2,3-дигідро-1бензофуран-5-іл, 1Н-піримідо[5,4-b][1,4]тіазин-7(6H)-он-2-іл, 3,4-дигідро-2H-хромен-7-іл, 2,3дигідро-1-бензофуран-6-іл, 3,4-дигідро-2H-хромен-6-іл, 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин6-іл, 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл, 6,7-дигідро-5Н-тієно[3,2-b]піран-2-іл, 2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін-7-іл. 5 UA 107062 C2 де R позначає додатковий заступник 6 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 → позначає точку приєднання 13 У деяких варіантах здійснення R позначає Н, якщо знаходиться в кільці (a), або, крім того, (C1-4)алкіл, такий як метил або ізопропіл, коли знаходиться в кільці (b). Конкретніше, в кільці (b) 13 13 3 13 5 R позначає Н, коли NR пов'язаний з X , і (C1-4) алкіл, коли NR пов'язаний з X . 14 15 У інших варіантах здійснення R і R незалежно вибрані з водню, галогену, гідрокси, (C 1-4) 15 алкілу, (C1-4)алкокси, нітро й ціано. Конкретніше, R позначає водень. 14 Конкретніше, кожен R вибраний з водню, хлору, фтору, гідрокси, метилу, метокси, нітро й 14 ціано. Ще конкретніше, R вибраний з водню, фтору або нітро. 14 15 Найпереважніше, R і R , кожен, позначають Н. 5 Специфічні групи R включають: [1,2,3]тіадіазолo[5,4-b]піридин-6-іл 1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-іл 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-6-іл 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-7-іл 2,3-дигідро- [1,4]діоксино[2,3-зпіридин-7-іл 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піридо[2,3-b][1,4]оксазин-7-іл 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піридо[2,3-b][1,4]тіазин-7-іл 3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-іл 3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-бензооксазол-6-іл 3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-іл 3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-іл 3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]тіазин-6-іл(4H-бензо[1,4]тіазин-3-он-6-іл) 4-оксо-4H-піридо[1,2-а]піримідин-2-іл 6-нітро-бензо[1,3]діоксол-5-іл 7-фтор-3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-іл 8-гідрокси-1-оксо-1,2-дигідро-ізохінолін-3-іл 8-гідроксихінолін-2-іл бензо[1,2,3]тіадіазол-5-іл бензо[1,2,5]тіадіазол-5-іл бензотіазол-5-іл тіазолo-[5,4-b]піридин-6-іл 3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл 7-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл 7-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-іл 7-фтор-3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піридо[3,4-b][1,4]тіазин-7-іл [1,3]оксатіоло[5,4-с]піридин-6-іл 3,4-дигідро-2H-пірано[2,3-с]піридин-6-іл 5-карбонітро-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 2,3-дигідро[1,4]оксатіїно[2,3-з]піридин-7-іл 6,7-дигідро[1,4]діоксино[2,3-с]піридазин-3-іл 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-3-іл 6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин-3-іл 1,3-дигідрофуро[3,4-с]піридин-6-іл 6-фтор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 3,4-дигідро-2H-[1,4]оксатієпіно[2,3-с]піридин-8-іл [1,3]оксатіоло[4,5-с]піридин-6-іл 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл 6,7-дигідро[1,4]оксатіїно[2,3-с]піридазин-3-іл 6,7-дигідро-5Н-пірано[2,3-с]піридазин-3-іл 5,6-дигідрофуро[2,3-с]піридазин-3-іл 2,3-дигідрофуро[2,3-с]піридин-5-іл 2-заміщений 1Н-піримідо[5,4-b][1,4]оксазин-7(6H)-он 2-заміщений 4-хлор-1Н-піримідо[5,4-b][1,4]оксазин-7(6H)-он 2-заміщений 5,6-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-7(1Н)-он 2-заміщений 4-хлор-5,6-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-7(1Н)-он 2-заміщений 4-метил-5,6-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-7(1Н)-он 2-заміщений 4-метилокси-5,6-дигідропіридо[2,3-d]піримідин-7(1Н)-он 7-заміщений 2H-хромен-2-он 7 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 7-заміщений 2H-пірано[2,3-b]піридин-2-он 4-хлор-6,7-дигідро-5H-пірано[2,3-d]піримідин-2-іл 8-заміщений 2H-піридо[1,2-а]піримідин-2-он 6,7-дигідро-5H-пірано[2,3-d]піримідин-2-іл 5-хлор-1-бензотіофен-2-іл 6-хлор-1-бензотіофен-2-іл 1-бензотіофен-5-іл 1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-6-іл 4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл 1-метил-1H-індол-2-іл 1Н-піримідо[5,4-b][1,4]тіазин-7(6H)-он-2-іл [1,2,5]тіадіазолo[3,4-b]піридин-6-іл 4-фтор-1Н-бензимідазол-2-іл 3,4-дигідро-2H-хромен-7-іл 2,3-дигідро-1-бензофуран-6-іл 3,4-дигідро-2H-хромен-6-іл 6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 7-хлор-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-іл 7-хлор-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл 5-фтор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 5-фтор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл 8-фтор-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-6-іл 8-фтор-3,4-дигідро-2H-1,4-бензоксазин-6-іл 7,8-дифтор-3,4-дигідро-2H-1,4-бензоксазин-6-іл 6,7-дигідро-5H-тієно[3,2-b]піран-2-іл 5-метил-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 4-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін-7-іл 3,4-дигідро-2H-1,4-бензотіазин-6-іл 2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін-7-іл 7-фтор-3,4-дигідро-2H-1,4-бензоксазин-6-іл H N OH O HN F S N O O N S N N N OH N N N S H N N S S 8 O Cl N H N S O Cl N H N O O UA 107062 C2 H N N H N O O O S F N S S O O O CN O S N N N N O N O O N S O N O O N N N O S O F S N N N N O H N N O N N O H N O N N O N H N N O O H N N O Cl N O O O O N H N N O N N Cl O O O N N N H N N O O N N O N O N N Cl Cl S Cl S N N N H N N N O S N N N F N O O O → позначає точку приєднання особливо 3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-іл 3-оксо-3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]тіазин-6-іл 9 Cl S N N S N O 5 N S O N N O Cl H N O UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-с]піридин-7-іл [1,3]оксатіоло[5,4-с]піридин-6-іл 6-фтор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 2,3-дигідро[1,4]оксатіїно[2,3-с]піридин-7-іл 3,4-дигідро-2Н-пірано[2,3-с]піридин-6-іл 5-фтор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 5-карбонітро-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-7-іл 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл → позначає точку приєднання В рамках винаходу термін "алкіл" включає групи, що мають прямі й розгалужені ланцюги, наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і гексил. Термін 'алкеніл' має інтерпретуватися відповідно. Галоген включає фтор, хлор, бром і йод. Галогеналкіл включає 1-3 атоми галогену. Сполуки в рамках винаходу містять гетероциклільну групу й можуть зустрічатися у двох або більш таутомерних формах залежно від природи гетероциклільної групи; всі такі таутомерні форми входять у рамки винаходу. Деякі зі сполук за винаходом можуть бути кристалізовані або перекристалізовані з розчинників, таких як водні й органічні розчинники. В таких випадках можна утворити сольвати. Цей винахід включає стехіометричні сольвати, включаючи гідрати, а також сполуки, що містять змінні кількості води, які можуть бути отримані такими способами, як ліофілізація. Крім того, слід розуміти, що такі фрази, як "сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид" охоплюють сполуки формули (I), N-оксид формули (I), фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I), сольват формули (I) або будь-яку їх фармацевтично прийнятну комбінацію. Таким чином, за допомогою необмежуючого прикладу, використовуваного тут з ілюстративною метою, "сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль" може включати фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I), яка, крім того, наявна в формі сольвату. Оскільки сполуки формули (I) призначені для використання у фармацевтичних композиціях, легко зрозуміти, що в окремих варіантах здійснення їх використовують у по суті чистій формі, наприклад, з чистотою щонайменше 60 %, переважніше з чистотою щонайменше 75 % і особливо щонайменше 85 %, особливо з чистотою щонайменше 98 % (% є масовими). Неочищені препарати сполук можуть використовуватися для одержання чистіших форм, використовуваних у фармацевтичних композиціях; ці менш чисті препарати сполук повинні містити щонайменше 1 %, переважніше щонайменше 5 % і конкретніше від 10 % сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і/або N-оксиду. Специфічні сполуки згідно з винаходом включають вказані в прикладах і їхні фармацевтично прийнятні N-оксиди, солі й сольвати. Фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук формули (I) включають солі приєднання з кислотою або солі четвертинної амонієвої основи, наприклад, їхні солі з неорганічними кислотами, наприклад хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, азотною або фосфорною кислотами, або з органічними кислотами, наприклад оцтовою, фумаровою, янтарною, малеїновою, лимонною, бензойною, п-толуолсульфоновою, метансульфоновою, нафталінсульфоновою кислотою або винною кислотою. Сполуки формули (I) можуть також бути отримані у формі N-оксиду. Винахід поширюється на всі такі похідні. Деякі зі сполук формули (I) можуть існувати у формі оптичних ізомерів, наприклад діастереоізомерів, і сумішей ізомерів у всіх відношеннях, наприклад рацемічних сумішей. Винахід включає всі такі форми, особливо чисті ізомерні форми. Наприклад, винахід включає 2 3 енантіомери й діастереоізомери за місцем приєднання NR і R . Різні ізомерні форми можуть бути відокремлені одна від одної звичайними способами, або будь-який даний ізомер може бути 10 UA 107062 C2 5 отриманий звичайними способами синтезу або стереоспецифічним або асиметричним синтезом. Деякі сполуки формули (I) можуть також існувати в поліморфних формах, і винахід включає такі поліморфні форми. 2 У подальшому аспекті винахід відноситься до способу одержання сполук формули (I), де Z позначає азот, і їхніх фармацевтично прийнятних солей і/або N-оксидів, що включає введення сполуки формули (IIА): 1 10 15 20 25 30 35 40 45 2 1 2 у якій L є групою, що видаляється, або -A(Q )(Q ), де Q і Q обидва приєднані до того 1 2 20 2' 1 2 самого атома вуглецю на A, Q позначає Н, і Q позначає N(R )R , або Q і Q разом утворюють 20 5 2' етилендіокси або оксо, R позначає UR або групу, здатну перетворюватися на неї, і R означає 2 1b 2 5 R або групу, здатну перетворюватися на неї, A, R , R , U і R мають значення, подані у формулі (I), в реакцію з (i) етилбромацетатом з подальшою циклізацією й окисленням або з (ii) етилоксоацетатом з подальшою циклізацією, одержуючи сполуку формули (IIIA): 2 5 і після цього в разі потреби або в міру необхідності перетворення L на -A-NR -UR , взаємне перетворення будь-яких змінних груп і/або утворення фармацевтично прийнятної солі й/або Nоксиду. Варіантом реакції (i) є селективне алкілування етилбромацетатом в основних умовах (таких як карбонат калію) (див. Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763 як приклад цієї селективності в алкілуванні 2,3-діамінопіридинів), термічна циклізація у строгих основних умовах (таких як трет-бутоксид калію) й потім окислення діоксидом марганцю в звичайних умовах (див., наприклад, Smith, M.B.; March, J. M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). Варіант реакції (ii) може бути здійснений у толуолі, й циклізація може бути здійснена в сильних основних умовах (таких як трет-бутоксид калію). L може бути гідроксильною групою, яка може бути окислена до альдегіду звичайними засобами, такими як 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он для 20 2" відновного алкілування з HA-N(R )R у звичайних умовах (див., наприклад, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). 20 2" Альтернативно L може бути бромом, який може алкілуватися з HA-N(R )R у звичайних умовах. 1 2 1 Якщо Q і Q разом утворюють етилендіокси, кеталь може бути перетворений на кетон (Q і 2 Q разом утворюють оксо) шляхом звичайного кислотного гідролізу з, наприклад, водним 2 5 розчином HCl або трифтороцтовою кислотою й перетворення на NR UR звичайним відновним 2’ 20 алкілуванням з аміном NHR R (див., наприклад, Nudelman, A., et al, Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748) і подальшим перетворенням на потрібний заміщений амін, або безпосередньо з 2 5 NHR UR , таким як триацетоксиборгідрид натрію в суміші дихлорметан/метанол. 20 2" Переважно, один з R і R позначає N-захисну групу, таку як трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або 9-флуоренілметилоксикарбоніл. Вона може бути видалена декількома способами, відомими фахівцеві (наприклад, див. "Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), наприклад, звичайним кислотним гідролізом з, наприклад, трифтороцтовою кислотою або соляною кислотою. Винахід також відноситься до 20 2' 20 сполук формули (IIIA), в якій L позначає -A-N(R )R , і R позначає водень. 20 2 5 Вільний амін формули (IIIA), де R означає водень, може бути перетворений на NR UR 5 звичайними засобами, як-от формування аміду з похідним ацилу R COW, для сполук, де U 5 означає СО, або, якщо U означає CH 2, алкілуванням з алкілгалогенідом R CH2-галогенід за 5 наявності основи, ацилюванням/відновленням з похідною ацилу R COW або відновним 11 UA 107062 C2 5 5 10 15 20 алкілуванням з альдегідом R CHO за звичайних умов (див., наприклад, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). Придатні реагенти, що містять необхідні 5 групи R , являють собою відомі сполуки або можуть бути одержані аналогічно відомим сполукам, див., наприклад, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO2004/035569, WO2004/089947, WO2003082835, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO06132739, WO06134378, WO06137485, WO06081179, WO06081264, WO06081289, WO06081178, WO06081182, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690, WO08009700, WO2007067511 та EP0559285. 5 Якщо R містить групу NH, вона може бути захищена відповідною захисною групою N-групи, як-от трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або 9-флуоренілметилоксикарбоніл, у ході 5 поєднання R -похідної з вільним аміном формули (IIB). Захисна група може бути видалена звичайними способами, такими як обробка трифтороцтовою кислотою. 1 У іншому аспекті винахід відноситься до способу одержання сполук формули (I), де Z позначає азот, і їхніх фармацевтично прийнятних солей і/або N-оксидов, що включає введення сполуки формули (IIB): 1 25 2 1 2 де L є групою, що видаляється, або -A(Q )(Q ), де Q і Q приєднані до того самого атому 1 2 20 2' 1 2 вуглецю на A, Q позначає Н, і Q позначає N(R )R , або Q і Q разом утворюють етилендіокси 20 5 2' 2 або оксо, R позначає UR або групу, здатну перетворюватися на неї, і R означає R або групу, 1а 2 5 здатну перетворюватися на неї, A, R , R , U і R мають значення, подані у формулі (I), в реакцію з (i) етилбромацетатом з подальшою циклізацією й окисленням або з (ii) етилоксоацетатом з подальшою циклізацією, отримуючи сполуку формули (IIIB): 2 30 35 5 і після цього в разі потреби або в міру необхідності перетворення L на -A-NR -UR , взаємне перетворення будь-яких перемінних груп і/або утворення фармацевтично прийнятної солі й/або N-оксиду. Реакцію й подальші перетворення здійснюють як у разі одержання сполук формули (IIIA). 20 2' 20 Винахід також відноситься до сполук формули (IIIB), де L позначає -A-N(R )R , і R позначає водень. 1 2 Сполуки формули (IIB) (L=-A(Q )(Q )) можуть бути одержані відповідно до Схеми 1: Схема 1 12 UA 107062 C2 5 10 15 Хлорпіридин (2) може бути введений у реакцію з аліламіном з одержанням (3), який може бути потім циклізований з бромотвірним піридоном (4) після гідролітичної обробки (див. Schmid, 1 2 S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107). Зміщення з Н-А(Q XQ ) дає (5), і гідрування (5) з використанням Pd/C може дати амін (6). Сполуки формули (IIIA) можуть бути одержані відповідно до Схеми 2 з використанням сполук формули (IVA): Вихідний матеріал може бути отриманий шляхом реакції сполуки (3) зі Схеми 1 метилатом натрію й потім відновлення хлоридом олова (II) або дитіоніту натрію. Циклізація (IVA) з пропіолатними складними ефірами дає (19) (Схема 2) (див. Kalyanam, N. et al, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415-420). Стандартний захист з одержанням (20) і потім циклізацією з бромом (див. Schmid, S et, Synthesis, 2005 (18), 3107) може потім приводити до аналога бромметилу (21), який може бути підданий реакції видалення захисної групи з TFA із одержанням (22) і окислений пероксидом водню або діоксидом марганцю з одержанням (23) (див. Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143-51). Схема 2 13 UA 107062 C2 1 2 Сполуки формули (I), в якій Z і Z обидва означають CH, можуть бути одержані відповідно до Схеми 3: Схема 3 5 10 1 2 L означає -A(Q )(Q ) (a) н-бутиллітій, диброметан (b) трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0), N, Nдициклогексилметиламін, біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (0), бутилакрилат (c) водень, 1 2 паладій/вугілля, з подальшою обробкою кислотою (HCl) (d) див. текст (e) амін Н-А(Q )(Q ), нагрівання (f) ангідрид метансульфонової кислоти, триетиламін, потім KI (g) 2,3-дихлор-5,6диціано-1,4-бензохінон (h) i) DMF, нагрівання, ii) метансульфонілхлорид, триетиламін, iii) амін Н1 2 А(Q )(Q ), нагрівання 14 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 Металування (1) (комерційно доступного) н-бутиллітієм з подальшим бромуванням диброметаном дає похідну бромпіридину (2) (див. Zhichkin, P. et al, Synlett (2006), (3), 379-382 як приклад цього типу хімії металування). Реакція Heck (2) з використанням каталізатора на основі паладію (див. Sydorenko, N, et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144 як приклад цього типу каталізу в реакції Heck) дає акрилат (3). Гідрування подвійного зв'язку (3) з подальшою обробкою кислотою для видалення півалатного залишку й ефекту лактамізації приводить до біциклічного лактаму (4). Перетворення на епоксид (5) може бути здійснене безліччю способів - реакція з епіхлоргідрином в основних умовах дає рацемічний епоксид. Реакція з (комерційно доступним) R або S-гліцидилнозилатом ((2R)- або (2S)-2оксиранілметил-3-нітробензолсульфонатом) або (2R)або (2S)-2-оксиранілметил-4метилбензолсульфонатом, з основою, наприклад гідридом натрію або трет-бутоксидом калію, дає відповідні хіральні епоксиди. Альтернативно, алілування алілбромідом в основних умовах дає відповідний N-аліл, який може бути епоксидований у стандартних ахіральних або хіральних умовах, дає відповідні ахіральні або хіральні епоксиди. Епоксид(и) (5) може бути розкритий з 1 2 аміном Н-А(Q )(Q ), як-от 1,1-диметилетил-4-піперидинілкарбамат, шляхом нагрівання в DMF з одержанням (6), який може бути потім циклізований ангідридом метансульфонової кислоти з одержанням (7). Альтернативно, епоксид (5) може бути розкритий і циклізований безпосередньо нагріванням, з одержанням (7) (L=OH). Окислення до (8) може бути здійснено шляхом окислення з 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном (DDQ). Подальше перетворення на сполуку формули (I) може бути виконане як у цілому описано тут. Зокрема, перетворення L на 1 2 А(Q )(Q ) може бути здійснено на (7) або (8). Як додатковий варіант Схеми 3, епоксид (5) може бути отриманий з (2) введенням спочатку відповідною групи-попередника епоксидної групи (CH2-CHOH-CH2OH, захищеної як циклічний ефір) з подальшим здійсненням стадій (b) і (c). 20 2' Винахід також відноситься до сполук формули (8) зі Схеми 3, в якій L позначає -A-N(R )R , і 20 R позначає водень. 2 Сполуки формули (I), в якій Z позначає N, можуть альтернативно бути одержані відповідно до Схеми 4: Схема 4 15 UA 107062 C2 5 10 15 (a) 2-аміно-1,3-пропандіол (b) диметоксипропан, п-толуолсульфонова кислота (c) водень, паладій/вугілля (d) етилбромацетат, карбонат калію (e) гідрид натрію (f) бензил хлорформіат (g) водний розчин кислоти (h) ангідрид метансульфонової кислоти (i) водень, паладій/вугілля (j) MnO2. Реакція нітропіридину (1) з 2-аміно-1,3-пропандіолом дає діол (2), який захищений як ацеталь (3). Відновлення нітрогрупи дає амін (4), який алкілують, отримуючи складний ефір (5). Циклізація може бути здійснена з використанням гідриду натрію з одержанням (6). Його захищають карбоксибензильною (CBz) групою (7), потім розщеплюють, отримуючи діол (8). Циклізація з ангідридом метансульфонової кислоти дає мезилат (9), потім гідрогеноліз групи CBz (10) і подальше окислення діоксидом марганцю дають мезилат ключового проміжного діону (11). Порядок стадій може бути змінений таким чином, щоб пройти через стадію (7a). Мезилат (11) може бути перетворений на сполуку формули (I) як у цілому описано тут. 2 Хіральні сполуки формули (I), в якій Z позначає N, можуть альтернативно бути одержані відповідно до Схеми 4a: Схема 4а 16 UA 107062 C2 5 10 15 Bn=бензил (a) EtOH, нагрівання з обернутим холодильником, (b) TBS-Cl, (c) Цинк, оцтова кислота, (d) етилбромацетат, карбонат калію (e) NаH, (f) водень, паладій/вугілля, (g) MnO 2, (h) ангідрид метансульфонової кислоти (i) TFA, (j) ангідрид метансульфонової кислоти Реакція нітропіридину (1) з хіральним аміном (2) дає проміжну сполуку (3). Захист (3) третбутил-диметилсилілхлоридом дає (4). Відновлення нітрогрупи дає амін (5), який алкілують, отримуючи складний ефір (6). Циклізація (6) може бути здійснена з використанням гідриду натрію, й потім обробка воднем з використанням каталізатора на основі паладію на вугіллі дає проміжну сполуку (7). Окислення діоксидом марганцю й обробка ангідридом метансульфонової кислоти дає (8). Цю проміжну сполуку може бути піддано реакції видалення захисної групи з використанням TFA з одержанням (9) і введено в реакцію з ангідридом метансульфонової кислоти з одержанням (10). Одержаний мезилат (10) може потім бути перетворений на сполуку формули (I), як у цілому описано тут. 1 Сполуки формули (I), в якій Z позначає N, можуть альтернативно бути одержані відповідно до Схеми 5: Схема 5 17 UA 107062 C2 1 5 10 15 2 L позначає -A(Q )(Q ) (a) NH3/MeOH (b) водень, паладій/вугілля (c)) етилбромацетат, карбонат калію (d) третбутоксид калію (e) CBzCl (f) NаH, (S)-гліцидил нозилат (g) DMF, нагрівання (h) 1 2 метансульфонілхлорид (i) амін Н-А(Q )(Q ), нагрівання (j) водень, паладій/вугілля, потім MnО2. Реакція нітропіридину (1) з аміаком дає нітропіридин (2), який відновлюють до біс-аніліну (3). Алкілування етилбромацетатом з подальшою циклізацією з використанням трет-бутоксиду калію дає (5). Його захищають карбоксибензильною групою, отримуючи (6), який може бути потім уведений у реакцію з (комерційно доступним) S-гліцидилнозилатом ((2S)-2оксиранілметил-3-нітробензол-сульфонатом), отримуючи (7). Циклізація в умовах нагрівання дає (8). Мезилування, зміщення відповідним аміном, гідрогеноліз групи CBz (10) і подальше окислення діоксидом марганцю дає (13). Альтернативно гідрогеноліз групи CBz (10) і подальше окислення діоксидом марганцю з подальшим мезилуванням і зміщенням відповідним аміном також дає (13). Він може бути перетворений на сполуку формули (I) як у цілому описано тут. 1 2 Сполуки формули (I), в якій Z і Z обидва позначають N, можуть бути одержані відповідно до Схеми 6: Схема 6 18 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (a) хлорацетилхлорид (b) аміак (c) Вос-гліцин (d) HCl Сполуку (1) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446-5449) перетворюють на (2) ацилуванням з використанням хлорацетилхлориду з подальшою обробкою аміаком, отримуючи (4). Альтернативно (1) може бути перетворений на (3) шляхом поєднання з Вос-гліцином з подальшим видаленням захисної групи з використанням кислоти з одержанням (4). Сполуку (4) може потім бути перетворено на сполуку формули (I) за аналогією з перетворенням сполуки (5) зі Схеми 5. 1a 1b 2 5 Взаємні перетворення R , R , R , A і R здійснюють звичайними способами. У сполуках, які містять у разі потреби захищену гідроксильну групу, відповідні звичайні захисні групи для гідроксигрупи, які можуть бути видалені без розриву залишку молекули, включають ацил і алкілсиліл. N-захисні групи видаляють звичайними способами. 1a 1b Взаємне перетворення груп R і R може бути виконано звичайними способами на 1a 1b сполуках формули (I). Наприклад, R і R , що являють собою метокси, можуть бути 1a 1b перетворені на R і R , що являють собою гідрокси, обробкою літієм і дифенілфосфіном (загальний спосіб, описаний Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc, 1973, 7829) або HBr. Алкілування гідроксильної групи придатною алкільною похідною, що несе групу, що видаляється, таку як 1a 1b 1a 1b галогенід, дає алкокси, заміщений R і R . R або R , що є галогеном, як-от бром, може бути 1a 1b перетворений на ціано обробкою ціанідом міді (I) в N, N-диметилформаміді. R або R , що є 1a 1b карбокси, може бути отриманий звичайним гідролізом R або R , що є ціано, і карбокси може бути перетворений на гідроксиметил звичайним відновленням. 20 2' Сполуки формули HA-N(R )R є відомими сполуками або можуть бути одержані аналогічно відомим сполукам, див., наприклад, WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 і WO06014580, WO06134378, WO06137485, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 і WO08009700. Подальші деталі одержання сполук формули (I) можуть бути знайдені в прикладах. Антибактеріальні сполуки згідно з винаходом можуть бути складені для введення будь-яким зручним способом для використання у людини або у ветеринарії, за аналогією з іншими антибактеріальними/протитуберкульозними сполуками. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути складені для введення будь-яким шляхом і включають композиції у формі, адаптованій для перорального, топічного або парентерального використання й можуть використовуватися для лікування бактеріальної інфекції, включаючи туберкульоз, у ссавців, включаючи людину. Композиції можуть бути у формі пігулок, капсул, порошків, гранул, пігулок для розсмоктування, супозиторіїв, кремів або рідких препаратів, таких як пероральні або парентеральні стерильні розчини або суспензії. Топічні склади згідно з даним винаходом можуть бути представлені як, наприклад, мазі, креми або лосьйони, очні мазі й очні або вушні краплі, просочені пов'язки й аерозолі, й можуть містити відповідні звичайні добавки, такі як консерванти, розчинники для полегшення проникнення лікарського засобу й пом'якшувальним засобам у мазях і кремах. Склади можуть також містити звичайні сумісні носії, такі як основи крему або мазі й етанол або олеїловий спирт для лосьйонів. Такі носії можуть бути наявними в кількості від приблизно 1 % до приблизно 98 % від складу. Частіше вони складають до приблизно 80 % від складу. Пігулки й капсули для перорального введення можуть бути в стандартній лікарській формі й можуть містити звичайні ексципієнти, такі як сполучні, наприклад сироп, гуміарабік, желатин, 19 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; лубриканти для таблетування, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію; дезінтегратори, наприклад картопляний крохмаль; або придатні змочуючі речовини, такі як лаурилсульфат натрію. Пігулки можуть бути покрити згідно зі способами, відомими у звичайній фармацевтичній практиці. Пероральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені як сухий продукт для відновлення з водою або іншим відповідним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, як-от суспендуючі агенти, наприклад сорбіт, метилцелюлозу, сироп глюкози, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксилметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири, емульгатори, наприклад лецитин, сорбітан моноолеат або гуміарабік; неводні носії (які можуть включати харчові масла), наприклад мигдалеве масло, масляні складні ефіри, такі як гліцерин, пропіленгліколь або етанол; консерванти, наприклад метил або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, й, якщо бажано, звичайні ароматизатори або фарбники. Супозиторії можуть містити звичайні основи супозиторію, наприклад какаову олію або інший гліцерид. Для парентерального введення, рідкі стандартні лікарські форми отримують, використовуючи сполуку й стерильний носій, переважно воду. Сполука, залежно від використаних носія й концентрації, може бути або суспендована, або розчинена в носієві. При одержанні розчинів сполуку може бути розчинено у воді для ін'єкції й стерилізовано фільтрацією з подальшим заповненням у відповідну пляшечку або ампулу й запечатуванням. Переважно, в носієві можуть бути розчинені такі засоби, як місцевий анестетик, консервант і буферизуючі агенти. Для посилення стабільності композиція може бути заморожена після заповнення в пляшечку, й вода може бути видалена у вакуумі. Сухий ліофілізований порошок потім герметизують у пляшечці, й може бути додана супутня пляшечка з водою для ін'єкції для відновлення рідини перед використанням. Парентеральні суспензії отримують в основному тим самим чином, за винятком того, що сполуку суспендують у носієві замість розчинення, й стерилізація не може бути здійснена фільтрацією. Сполука може стерилізуватися дією етиленоксиду перед суспендуванням у стерильному носієві. Переважно, в композицію включають поверхнево-активну речовину або змочуючу речовину, щоб полегшити однорідний розподіл сполуки. Композиції можуть містити від 0,1 мас. %, переважно 10-60 мас. %, активної речовини, залежно від способу введення. Якщо композиції включають разові дози, кожна доза переважно містить 50-1000мг активного інгредієнта. Доза при використанні для лікування дорослої людини переважно складає від 100 до 3000 мг на добу, наприклад 1500 мг на добу залежно від шляху та частоти введення. Таке дозування відповідає від приблизно 1,5 до приблизно 50 мг/кг на добу. Переважно доза складає від 5 до 30 мг/кг на добу. Сполука формули (I) може бути єдиним терапевтичним засобом у композиціях за винаходом або в комбінації з іншими антибактеріальними агентами, включаючи противотуберкульозні сполуки. Якщо інший антибактеріальний засіб являє собою β-лактам, тоді може бути також використаний інгібітор β-лактамази. Сполуки формули (I) можуть використовуватися в лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних різноманітними організмами, включаючи як Грам-негативні, так і Грам-позитивні організми, як-от інфекції верхніх і/або нижніх дихальних шляхів, шкіри й інфекції м'яких тканин і інфекції сечових шляхів. Сполуки формули (I) можуть також використовуватися в лікуванні туберкульозу, викликаного Mycobacterium tuberculosis. Деякі сполуки формули (I) можуть бути активними проти більш, ніж одного організму. Це може бути визначено способами, описаними тут. Наступні приклади ілюструють одержання деяких сполук формули (I) і активність деяких сполук формули (I) проти різних організмів, включаючи Mycobacterium tuberculosis. Приклади й Експериментальні приклади Загальні абревіатури в прикладах: MS = мас-спектр ES = мас-спектроскопія з електророзпиленням LCMS/LC-MS = рідинна хроматографія з мас-спектроскопією ВЕРХ = високоефективна рідинна хроматографія rt = температура оточуючого середовища Rf = фактор затримання Деякі реагенти також зазначені в скороченні. TFA стосується трифтороцтової кислоти, THF 20 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 відноситься до тетрагідрофурану, Pd/C відноситься до каталізатора на основі паладію на вугіллі, DCM відноситься до дихлорметану, MеOH відноситься до метанолу, DMF відноситься до диметилформаміду, EtOAc відноситься до етилацетату, DDQ відноситься до 2,3-дихлор-5,6диціано-1,4-бензохінону, NаBH(OAc)3 відноситься до триацетоксиборгідриду натрію, Pd2(dba)3 відноситься до трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0). 1 Спектри протонного ядерного магнітного резонансу ( HЯМР) реєстрували при 400 або 250 МГц, і хімічні зрушення представлені в частинах на мільйон (ppm) від внутрішнього тетраметилсиланового стандарту (TMS). Абревіатури для даних ЯМР є наступними: s=синглет, d=дублет, t=триплет, q=квартет, m=мультиплет, dd=дублет дублетів, dt=дублет триплетів, td=триплет дублетів, зд.=той, що здається, ушир.=уширений. J вказує константу поєднання ЯМР, виміряну в Герц. CDCl3 позначає дейтеріохлороформ, і CD3OD означає тетрадейтеріометанол. Мас-спектри отримували, використовуючи методики іонізації з електророзпиленням (ES). Всі температури наведені в градусах Цельсія. МР-карбонат відноситься до макропористого триетиламонійметилполістиролкарбонату (Argonaut Technologies). Amberlyst®A21 є слабоосновною макропористою смолою з функціональною алкіламіногрупою, зареєстрована торговельна марка виготівника Rohm & Haas Co. AD mix alpha отримували, змішуючи осміат калію (K2OsO4.2H2O) (0,52 г) (3a, 9R, 3'''a, 4'''b, 9'''R)-9,9'-[1,4-фталазиндіілбіс(окси)]біс[6'-(метилокси)-10,11дигідроцинхонан][(DHQ)2PHAL](5,52г), потім додаючи фериціанід калію [K3Fe(CN)6] (700 г) і порошок карбонату калію (294 г). Цю суміш перемішують у мішалці протягом 30 хвилин. Це забезпечує приблизно 1 кг AD mix alpha, який є комерційно доступним від Aldrich. Див. K. Barry Sharpless et al, J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771. AD mix beta є відповідною сумішшю, одержаною з (9S, 9'''S)-9,9'-[1,4-фталазиндіілбіс(окси)]біс[6'-(метилокси)-10,11дигідроцинхонан][(DHQD)2PHAL]. Якщо вказаний AD mix alpha/beta, він є сумішшю 1:1 альфа й бета. Celite® є добавкою для фільтрування, що складається з кислоти-промитого діатоміту і є товарним знаком виготівника Manville Corp., Денвер, Колорадо. Картридж SCX є іонообмінною колонкою, що містить сильну катіонообмінну смолу (бензолсульфонова кислота), постачувану Varian, США. Chiralpak IA і Chiralpak AS-H є колонками для хіральної ВЕРХ на полісахаридній основі (Chiral Technologies Inc). Колонка Chiralpak AS-H включає амілоза-трис[(S)-альфаметилбензилкарбамат), нанесену на 5 мкм силікагелю. Колонки Chiralpak IA включають силікагель для препаративної колонки (розмір часток 5 мкм, 21 мм внутрішнього діаметру х 250 мм довжини), імобілізований амілоза-трис(3,5-диметилфенілкарбаматом). Колонки Chiralpak AD і AD-H включають силікагель для препаративних колонок (розмір часток 5 мк AD-H і розмір часток 10 мкм AD, 21 мм внутрішнього діаметру х 250 мм довжини; розмір часток 20 мкм AD, 101 мм внутрішнього діаметру х 250 мм довжини), покритий амілоза-трис(3,5диметилфенілкарбаматом) (Chiral Technologies USA). Виміряні часи утримування залежать від точних умов хроматографічних процедур. Якщо вони вказані нижче в Прикладах, вони вказують порядок елюювання. Колонка Kromasil 5 micron C-18 (21 мм х 250 мм) включає октадецилсилан, хімічно зв'язаний з пористим силікагелем з розміром пір 5 мікрон. Як буде зрозуміло для фахівця, вказівки на одержання, здійснюване подібно, або загальним способом, іншим одержанням, може охоплювати варіації у звичайних параметрах, таких як час, температура, умови обробки, незначні зміни в кількостях реагенту тощо. Реакції, що включають гідриди металів, включаючи гідрид літію, алюмогідрид літію, диізобутилалюміній гідрид, гідрид натрію, боргідрид натрію й триацетоксиборгідрид натрію, здійснюють у атмосфері аргону або іншого інертного газу. Приклад 1 1-({4-[(2,3-Дигідро[1,4]діоксино[2,3-з]піридин-7-ілметил)аміно]-1-піперидиніл}метил)-1,2-дигідро-3H, 8H-2a, 5,8a-триазааценафтилен-3,8-діон дигідрохлорид 21 UA 107062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (a) 6-Хлор-3-нітро-N-2-пропен-1-іл-2-піридинамін Його отримували модифікацією способу Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118. Розчин 2,6-дихлор-3-нітропіридину (8,0 г, 41,45 ммоль) у безводному дихлорметані (180 мл) охолоджували до -15 °C, у атмосфері аргону. Додавали триетиламін (6,0 мл, 43 ммоль) і потім невеликими порціями за 3 години додавали аліламін (3,23 мл, 43 ммоль), підтримуючи температуру -15 °C. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, протягом якої її нагрівали до температури оточуючого середовища. Реакційну суміш промивали 0,2M водним розчином лимонної кислоти (100 мл), насиченим водним розчином (100 мл) NaHCO 3, пропускали через гідрофобну фриту й упарювали до жовтого масла, яке очищали хроматографією на силікагелі з елююванням з використанням від 0 до 50 % етилацетату в гексані, отримуючи тверду речовину жовтого кольору (7,49 г, 85 %). + C8H8ClN3O2 потрібний 213, MS (ES+) m/z 214, 216 (МН ). (b) 3-(Бромметил)-8-нітро-2,3-дигідроімідазо[1,2-а]піридин-5(1Н)-он Його отримували модифікацією способу Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118. Розчин 6-хлор-3-нітро-N-2-пропен-1-іл-2-піридинаміну (20 г, 93,6 ммоль) у хлорбензолі (500 мл) обробляли розчином, що містить бром (4,75 мл, 92,7 ммоль) у хлорбензолі (100 мл), по краплях за 4,5 години, підтримуючи T