Хінолінові похідні як антибактеріальні агенти

1. Застосування для виробництва лікарського засобу, призначеного для лікування бактеріальної інфекції, сполуки формули (R6)r C2 2 (19) 1 3 91181 С1-6-алкіл, гідроксі-С1-6-алкіл, С1-6-алкоксигрупу, С16-алкоксі-С1-6-алкіл або Аr-С(=O)-; Het1 позначає біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожний біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожний замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоїд, гідроксил, С1-6алкіл, полігалоїд-С1-6-алкіл, гідроксі-С1-6-алкіл, С1-6алкоксигрупу, С1-6-алкоксі-С1-6-алкіл або Аr-С(=O)-; за умови, що бактеріальна інфекція відрізняється від мікобактеріальної інфекції; та, за умови, що сполука не є ( S, R)-6-бром- -[2(диметиламіно)етил]-2-метокси- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолом, його фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти чи основи або його N-оксидною формою. 2. Застосування за п. 1, у якому сполука формули (І) є сполукою формули (R6)r R7 OH R1 R1 N R2 R4 N I-(a) R5 R3 , її фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерною формою або її N-оксидною формою. 3. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де сполука формули (І) або (Іа) є сполукою формули (R6)r R7 OH R1 N R2 R4 N I-(b) R5 R3 , її фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерною формою або її N-оксидною формою. 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де R1 позначає гідроген, галоїд, необов'язково заміщений феніл або Het. 5. Застосування за п. 4, де R1 позначає гідроген, галоїд або необов'язково заміщений феніл. 6. Застосування за п. 5, де R1 позначає галоїд. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де R2 позначає С1-6алкоксигрупу або С1-6-алкілтіогрупу. 8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де R3 позначає Аr або Неt. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де R3 позначає Аr або Het1. 4 10. Застосування за п. 8 або 9, де R3 позначає Аr. 11. Застосування за п. 10, де R3 позначає необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де R4 та R5, кожний незалежно, позначають гідроген, С1-6-алкіл або бензил. 13. Застосування за п. 12, де R4 та R5, кожний незалежно, позначають гідроген або С1-6-алкіл. 14. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, де R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфрлініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним С1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-С1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксі-С1-6-алкілом, С1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміногрупою, С1-6алкілтіогрупою, С1-6-алкоксі-С1-6-алкілом, С1-6алкілтіо-С1-6-алкілом або піримідинілом. 15. Застосування за п. 14, де R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним С1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-С1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксіС1-6-алкілом, С1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моночи ді-(С1-6-алкіл)аміногрупою, С1-6алкілтіогрупою, С1-6-алкоксі-С1-6-алкілом, С1-6алкілтіо-С1-6-алкілом або піримідинілом. 16. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де R6 позначає гідроген, галоїд, полігалоїд-С1-6-алкіл або С1-6-алкіл; або два 6 віцинальні радикали R можуть разом утворювати бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН-. 17. Застосування за п. 16, де R6 позначає гідроген або галоїд. 18. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де R7 позначає гідроген. 19. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де r позначає ціле число, яке дорівнює 1. 20. Застосування за будь-яким з пп. 1, 4-19, де р позначає ціле число, яке дорівнює 1. 21. Застосування за будь-яким з пп. 1, 2, 4-19, за умови, що, коли один R1 позначає С1-6-алкіл, р позначає ціле число, яке дорівнює 2, а другий замісник R1 вибирають з галоїду, полігалоїд-С1-6алкілу, С1-6-алкілу,Аr або Неt. 22. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів формули винаходу, де бактеріальна інфекція є інфекцією грампозитивною бактерією. 23. Застосування за п. 1, де R1 позначає гідроген; С1-6-алкіл; галоїд; феніл; фураніл, необов'язково заміщений гідроксі-С1-6-алкілом; або піридил; R2 позначає С1-6-алкоксигрупу; С1-6-алкілтіогрупу або С1-6-алкоксі-С1-6-алкоксигрупу; R3 позначає феніл, необов'язково заміщений 1 чи 2 галоїдами; наф 5 91181 тил, необов'язково заміщений 1 чи 2 галоїдами, або С1-6-алкоксигрупу; тієніл; піперидиніл, заміщений Аr-С(=O)-; 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл; бензо[1,3]діоксоліл або аценафтил; R4 та R5, кожний незалежно, позначають гідроген; С1-6-алкіл; бензил; або R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, який вибирають з імідазолілу; піразинілу, заміщеного С1-6-алкілом; піперазинілу, заміщеного С1-6 6 алкілом; піперазинілу, заміщеного піримідинілом; піперидинілу; тіоморфолінілу; морфолінілу; піролідинілу або триазолілу; R6 позначає гідроген; галоїд; С1-6-алкіл; або два віцинальні радикали R6 можуть разом утворювати бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН-; R7 позначає гідроген. 24. Застосування за п. 1, де сполуку формули (І) вибирають з таких сполук R6 R7 OH R1 N R2 N R2 ОСН3 R3 феніл R4 СН3 R5 СН3 R6 H феніл ОСН3 феніл СН3 СН3 H Вr SCH3 феніл СН3 СН3 Н Вr ОСН3 3-фторфеніл СН3 СН3 Н Вr Вr Вr ОСН3 ОСН3 ОСН3 феніл 2-нафтил 1-нафтил СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 Cl Н F Вr ОСН3 феніл Н Н Н Вr ОСН3 2,4-дифторфеніл Н СН2СН3 Н Br Br Br ОСН3 ОСН3 ОСН3 1-нафтил феніл феніл СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 Н Н Н Стереохімія суміш 2 енантіомерів, що мають еритро/син конфігурацію суміш 2 енантіомерів, що мають трео/анти конфігурацію суміш 2 енантіомерів, що мають еритро/син конфігурацію суміш 2 енантіомерів, що мають еритро/син конфігурацію суміш 2 енантіомерів еритро/син суміш 2 енантіомерів еритро/син суміш 2 енантіомерів, що мають еритро/син конфігурацію суміш 2 енантіомерів, що мають трео/анти конфігурацію суміш 2 енантіомерів, що мають еритро/син конфігурацію (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R) 25. Сполука формули (І), яку вибирають з таких сполук R7 OH R1 N R5 R3 R1 Сl їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти чи основи або їхніх N-оксидних форм. R4 R2 R4 N R5 R3 (I) 7 91181 8 R1 Br Br 3-піридил R2 ОСН3 ОСН3 ОСН3 R3 феніл феніл 3,5-дифторфеніл R4 СН3 СН3 СН3 R5 СН3 СН3 СН3 2-фураніл ОСН3 1-нафтил СН3 СН3 суміш 2 енантіомерів, що мають еритро/син конфігурацію Br ОСН3 і СН3 СН3 суміш 2 енантіомерів, що мають трео/анти конфігурацію Стереохімія (1S,2S) (1R,2R) суміш 2 енантіомерів, що мають трео/анти конфігурацію її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи основи або її N-оксидні форми. 26. Комбінація (а) сполуки формули (І) за пунктом 25 та (b) одного чи кількох інших антибактеріальних агентів, за умови, що один чи кілька інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами. 27. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість (а) сполуки формули (І) за пунктом 25 та (b) одного чи кількох інших антибактеріальних агентів, за умови, що один чи кілька інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами. 28. Застосування комбінації за п. 26 або фармацевтичної композиції за п. 27 для лікування бактеріальної інфекції. 29. Продукт, що включає (а) сполуку формули (І) за пунктом 25 та (b) один чи кілька інших антибактеріальних агентів, за умови, що один чи кілька інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами, як комбінований препарат для одночасного, роздільного чи послідовного застосування при лікуванні бактеріальної інфекції. 30. Застосування за будь-яким з пп. 1-24 та 28, де бактеріальною інфекцією є Staphylococci, Enterococci або Streptococci інфекція. 31. Застосування за будь-яким з пп. 1-24 та 28, де бактеріальною інфекцією є метицилінрезистентна Staphylococcus aureus (MRSA) інфекція, метицилінрезистентна coagulase negative Staphylococci (MRCNS) інфекція, пеніцилінрезистентна Streptococcus pneumoniae інфекція або багаторезистентна Enterococcus faecium інфекція. 32. Застосування за будь-яким з пп. 1-24 та 28, де бактеріальною інфекцією є Staphylococcus aureus інфекція або Streptococcus pneumoniae інфекція. 33. Застосування за будь-яким з пп. 1-24 та 28, де бактеріальною інфекцією є метицилінрезистентна Staphylococcus aureus (MRSA) інфекція. Даний винахід стосується використання хінолінових похідних для виробництва лікарського засобу, призначеного для лікування бактеріальної інфекції. Резистентність до первинних антибіотичних агентів є дедалі зростаючою проблемою. Деякі важливі приклади включають пеніцилінрезистентні Streptococcus pneumoniae, ванкоміцин-резистентні ентерококі, метицилін-резистентні Staphylococcus aureus, полірезистентні сальмонели. Резистентність до антибіотичних агентів дає тяжкі наслідки. Інфекції, спричинені резистентними мікробами, не реагують на лікування, спричинюючи більш тривалі захворювання та збільшений ризик смерті. Невдале лікування призводить також до більш тривалих періодів інфекційності, збільшуючи число інфікованих осіб, що пересуваються у суспільстві, тим самим піддаючи населення в цілому ризику контакту з інфекцією резистентного штаму. Лікарні є критичним компонентом проблеми антибактеріальної резистентності в усьому світі. Комбінація високосприйнятливих пацієнтів, інтенсивного та тривалого застосування антибактеріальних засобів, та перехресна інфекція спричинює інфекції високорезистентними бактеріальними патогенами. Самолікування антибактеріальними засобами є іншим важливим фактором, що впливає на резистентність. Антибактеріальні засоби, що використовуються для самолікування, можуть бути непотрібними, часто невірно дозуються, або можуть не містити достатньої кількості активної лікарської речовини. Дотримання пацієнтами рекомендованого курсу лікування є іншою великою проблемою. Пацієнти забувають приймати ліки, припиняють курс лікування, коли починають почуватися краще, або можуть бути нездатними оплатити повний курс, тим самим створюючи ідеальне середовище для адаптації мікробів замість їхнього знищення. Через зростаючу резистентність до численних антибіотиків, лікарі зустрічаються з інфекціями, проти яких немає ефективної терапії. Захворюваність, смертність та фінансові втрати, спричинені такими інфекціями, створюють зростаюче навантаження для систем охорони здоров'я в усьому світі. Внаслідок цього, існує велика потреба в нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, 9 91181 особливо, для лікування інфекцій, спричинених резистентними штамами. WO 2004/011436 розкриває заміщені хінолінові похідні, що виявляють активність проти Mycobacteria, зокрема, проти Mycobacterium tuberculosis. Одна конкретна сполука з таких заміщених хінолінових похідних описана у Science (2005), 307, 223-227. Зараз було знайдено, що хінолінові похідні, описані у WO 2004/011436, також виявляють активність проти інших бактерії, крім Mycobacteria. Таким чином, даний винахід стосується використання для виробництва лікарського засобу, призначеного для лікування бактеріальної інфекції, сполуки формули (R6)r R7 (R1)p R4 OH (I) N R5 R3 R2 її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерної форми або її N-оксидної форми, де R1 позначає гідроген, галоїд, полігалоїд-C1-6-алкіл, C1-6-алкіл, Ar або Het; p позначає ціле число, яке дорівнює 1 або 2; R2 позначає C1-6-алкоксигрупу, C1-6-алкоксі-C1-6алкоксигрупу або C1-6-алкілтіогрупу; R3 позначає Ar, Het або Het1; R4 та R5 кожний незалежно позначають гідроген, C1-6-алкіл або бензил; або R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6алкіл)аміногрупою, C1-6-алкілтіогрупою, C1-6алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; R6 позначає гідроген, галоїд, полігалоїд-C1-6-алкіл, C1-6-алкіл, C1-6-алкоксигрупу, C1-6-алкілтіогрупу; або два віцинальні радикали R6 можуть разом утворювати бівалентний радикал формули -СН=СНСН=СН-; r позначає ціле число, яке дорівнює 1 або 2; R7 позначає гідроген, C1-6-алкіл, Ar, Het або Het1; Ar позначає гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, причому кожний гомоцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідроксил, галоїд, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногруN 10 пу, моно- чи ді-(C1-6-алкіл)аміногрупу, C1-6-алкіл, полігалоїд-C1-6-алкіл, гідроксі-C1-6-алкіл, C1-6алкоксигрупу, полігалоїд-C1-6-алкоксигрупу, C1-6алкоксі-C1-6-алкіл, карбоксил, C1-6-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- чи ді-(C1-6алкіл)амінокарбоніл; Het позначає моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; причому кожний моноциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожний замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоїд, гідроксил, C1-6-алкіл, полігалоїд-C1-6-алкіл, гідроксі-C1-6-алкіл, C1-6алкоксигрупу, C1-6-алкоксі-C1-6-алкіл або Ar-C(=O)-; Het1 позначає біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожний біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожний замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоїд, гідроксил, C1-6-алкіл, полігалоїд-C1-6-алкіл, гідроксі-C1-6-алкіл, C1-6-алкоксигрупу, C1-6-алкоксі-C1-6-алкіл або ArC(=O)-; за умови, що бактеріальна інфекція відрізняється від мікобактеріальної інфекції. Даний винахід також стосується способу лікування бактеріальної інфекції у ссавця, зокрема, теплокровного ссавця, ще точніше, людини, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за винаходом. В тому значенні, що використовується вище чи далі, C1-6-алкіл як група або частина групи позначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 6 атомів карбону, такі як метил, етил, пропіл, 1метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил і т.п. В тому значенні, що використовується вище чи далі, фрагмент (=O) утворює карбонільну групу при приєднанні до атома карбону. Термін галоїд є родовою назвою фтору, хлору, брому та йоду. В тому значенні, що використовується вище чи далі, полігалоїд-C1-6-алкіл як група або частина групи позначає моно- або полігалогенований C1-6-алкіл, наприклад, метил з одним чи кількома атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил, 1,1-дифторетил і т.п. У випадку, коли до алкільної групи у визначенні полігалоїд-C1-6-алкілу приєднаний більш ніж один атом галогену, вони можуть бути однаковими чи різними. У визначенні Het або Het1, або коли R4 та R5 розглядаються як одне ціле, вважається, що вони включають всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, піроліл включає 1H-піроліл та 2Hпіроліл. Ar, Het або Het1, включені у визначення замісників сполук формули (І) (див., наприклад, R3), в тому значенні, що використовується вище чи далі, можуть бути приєднані до решти молекули фор 11 мули (І) через будь-який придатний кільцевий атом карбону або гетероатом, якщо не вказано інше. Так, наприклад, якщо Het позначає імідазоліл, він може бути 1-імідазолілом, 2-імідазолілом, 4імідазолілом і т.п. Лінії, заведені від замісників усередину кільцевих систем, вказують, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з придатних кільцевих атомів. Якщо два віцинальні радикали R6 разом утворюють бівалентний радикал формули -СН=СНСН=СН-, це означає, що два віцинальні радикали R6 разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, утворюють нафтил. Для терапевтичного застосування, солями сполук формули (І) вважаються ті, у яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Однак, солі кислот та основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, у синтезі чи очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, будь то фармацевтично прийнятні чи ні, входять до обсягу даного винаходу. Вважається, що фармацевтично прийнятні солі приєднання, згадані вище чи далі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти, які можуть утворюватися сполуками формули (І). Останні можуть бути зручно одержані шляхом обробки основної форми такими придатними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галоїдводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева, бромистоводнева і т.п.; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота і т.п.; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропіонова, гліколева, 2-оксипропіонова, 2оксопропіонова, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, 2-окси1,2,3-пропантрикарбонова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, 4метилбензолсульфонова, циклогексансульфамова, 2-оксибензойна, 4-аміно-2-оксибензойна і ін. кислоти. Навпаки, сольова форма може бути перетворена шляхом обробки лугами на вільну основну форму. Сполуки формули (І), які мають кислотні протони, можуть бути перетворені на їхні терапевтично активні нетоксичні сольові форми приєднання металу чи аміну шляхом обробки придатними органічними та неорганічними основами. Придатні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і т.п., солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними та третинними аліфатичними та ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін, бензатин, Nметил-D-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3пропандіол, солі гідрабаміну та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і т.п. Навпаки, сольова форма може бути перетворена 91181 12 шляхом обробки кислотою на вільну кислотну форму. Термін сіль приєднання також включає гідрати та форми приєднання розчинника, які можуть утворюватися сполуками формули (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і т.п. Вважається, що N-оксидні форми сполук за даним винаходом включають сполуки формули (І), у яких один або кілька третинних атомів нітрогену окиснені до так званого N-оксиду. Сполуки формули (І) можуть бути перетворені на відповідні N-оксидні форми з використанням відомих фахівцям процедур переведення тривалентного нітрогену в його N-оксидну форму. Зазначена реакція N-окиснення звичайно може бути здійснена шляхом проведення реакції вихідного матеріалу формули (І) з придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні пероксиди включають, наприклад, перекис водню, пероксиди лужного металу або лужноземельного металу, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пербензойна кислота або галоїдзаміщена пербензойна кислота, наприклад, 3-перхлорбензойна кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. Слід розуміти, що деякі сполуки формули (І) та їхні N-оксиди або солі приєднання можуть містити один або кілька центрів хіральності та існувати як стереохімічно ізомерні форми. Термін "стереохімічно ізомерні форми" в тому значенні, що використовується вище чи далі, позначає всі можливі стереоізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І) та їхні N-оксиди, солі приєднання або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не вказано чи оговорено інше, хімічні назви сполук позначають суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому зазначені суміші включають всі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури. Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або Sконфігурацію; замісники на бівалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати цисабо транс-конфігурацію. Сполуки, які мають подвійні зв'язки, можуть мати Ε (entgegen, проти) або Ζ (zusammen, разом) стереохімію на зазначеному подвійному зв'язку. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) безумовно мають бути включені до обсягу даного винаходу. Згідно з правилами номенклатури CAS, якщо молекула містить два стереогенні центри відомої абсолютної конфігурації, дескриптор R чи S присвоюють (на основі правила послідовності КанаІнголда-Прелога) хіральному центру з найменшим номером - центру відліку. Конфігурація другого стереогенного центра вказується за допомогою відносних дескрипторів [R*,R*] або [R*, S*], де R* 13 91181 завжди визначається як центр відліку, і [R*,R*] позначає центри з однаковою хіральністю, a [R*,S*] позначає центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо наймолодшій хіральний центр в молекулі має конфігурацію S, а другий центр - R, то стереодескриптор буде записаний як S-[R*,S*]. Якщо використовуються " " та "β": положення найстаршого замісника на асиметричному атомі карбону в кільцевій системі з найменшим цифровим локантом завжди довільно поначається як " -положення по відношенню до середньої площини, визначеної кільцевою системою. Положення найстаршого замісника на другому асиметричному атомі карбону в кільцевій системі по відношенню до положення найстаршого замісника на опорному атомі позначається " ", якщо він знаходиться з того самого боку середньої площини, що визначається кільцевою системою, або "β", якщо він розташований з іншого боку середньої площини, що визначається кільцевою системою. Терміни "еритро" та "трео" також можуть використовуватися як відносні стереохімічні дескриптори. Якщо молекула містить два асиметричні атоми карбону, то існують 4 стереоізомери молекули. Ці ізомери можуть бути згруповані в дві пари по два енантіомери. Різниця між цими двома парами може позначатися префіксами еритро та трео (спочатку використовувалися для цукру). Два асиметричні атоми карбону в бічному ланцюгу сполук за даним винаходом, позначені * в наведеній нижче структурі, є визначальними для стереохімії молекул. Відносна конфігурація молекул позначається як еритро, якщо групи, класифіковані за правилами старшинства (правила Кана-ІнголдаПрелога), розташовані послідовно в тому самому напрямку, як вони зображені на проекції Ньюмана. Відносна конфігурація молекул позначається як трео, якщо групи, класифіковані за правилами старшинства (правила Кана-Інголда-Прелога), розташовані послідовно в напрямку, протилежному тому, як вони зображені на проекції Ньюмана. (R6)r R7 R4 (R1)p OH * N R2 * N R5 R3 Замість еритро та трео, як відносні стереодескриптори для двох пар двох енантіомерів можуть також використовуватися терміни "син" та "анти". Для визначення, чи має молекула син або антиконфігурацію, головний ланцюг молекули зображують як звичайний зигзаг. Якщо два головні замісники (замісники ранжирують за їхнім старшинством (правила Кана-Інголда-Прелога)) знаходяться з одного боку площини, утворюваної головним ланцюгом, стереохімічна конфігурація позначається як син. Якщо два головні замісники розташовані з протилежних боків площини, утворюваної головним ланцюгом, стереохімічна конфігурація позначається як анти. 14 Стереодескриптори цис, транс, Ε, Z, R, S, еритро, трео, син, анти є добре відомими фахівцям в цій області. Робиться також посилання на J.Am.Chem.Soc, 1982, 104, 5521-5523, який включено сюди за посиланням. Якщо вказана конкретна стереоізомерна форма, то це означає, що зазначена форма є по суті вільною, тобто, асоційована з менш ніж 50 %, краще, менш ніж 20 %, ще краще, менш ніж 10 %, ще краще, менш ніж 5 %, ще краще, менш ніж 2 %, і найкраще, менш ніж 1 % іншого ізомера (ізомерів). Таким чином, якщо сполука формули (І), наприклад, позначена як ( S, R), то це означає, що сполука по суті не містить ( R, S) ізомера. Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за допомогою відомих фахівцям процедур розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені на відповідні діастереомерні сольові форми за реакцією з придатною хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми згодом розділяють, наприклад, шляхом селективної або фракційної кристалізації і енантіомери вивільняють з них за допомогою лугів. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути одержані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Якщо потрібний певний стереоізомер, зазначену сполуку, краще, синтезують методами стереоспецифічного синтезу. В цих методах, краще, використовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали. Винахід також включає похідні сполуки (які звичайно називають "проліки") фармакологічноактивних сполук за винаходом, які in vivo розкладаються з утворенням сполук за винаходом. Проліки звичайно (але не завжди) є менш активними по відношенню до цільового рецептора, ніж сполуки, на які вони розкладаються. Проліки є особливо корисними, коли потрібна сполука має хімічні або фізичні властивості, що роблять її введення складним або неефективним. Наприклад, потрібна сполука може бути малорозчинною, вона може погано переноситися через мукозальний епітелій, або може мати небажано короткий період напіввиведення з плазми. Більш детальне обговорення проліків можна знайти у Stella, V.J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.112176, та Drugs, 1985, 29, pp.455-473. Форми проліків фармакологічно-активних сполук за винаходом загалом є сполуками формули (І) або їхніми фармацевтично прийнятними солями приєднання кислоти чи основи, їхніми стереохімічно ізомерними формами, їхніми таутомерними формами та їхніми N-оксидними формами, у яких кислотна група естерифікована або амідована. До таких естерифікованих кислотних груп належать групи формули -COORx, де Rx позначає C1-6-алкіл, феніл, бензил або одну з таких груп: 15 O 91181 O O CH2O , Амідовані групи включають групи формули CONRyRz, де Ry позначає H, C1-6-алкіл, феніл або бензил, і Rz позначає -ОН, Н, C1-6-алкіл, феніл або бензил. Сполуки за винаходом, які мають аміногрупу, можуть бути дериватизовані кетоном або альдегідом, таким як формальдегід, з утворенням основи Манніха. Ця основа гідролізується у водному розчині за кінетикою першого порядку. При використанні в цьому описі, термін "сполуки формули (І)" має також включати їхні Nоксидні форми, їхні солі приєднання або їхні стереохімічно ізомерні форми. Особливо цікавими є сполуки формули (І), які є стереохімічно чистими. Перший цікавий варіант втілення даного винаходу стосується сполуки формули (I-а) (R6)r R7 R1 R4 OH I-(a) N R5 R3 N R1 її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерної форми або її N-оксидної форми. Другий цікавий варіант втілення даного винаходу стосується сполуки формули (I-b) I-(b) її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерної форми або її N-оксидної форми. Третім цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R1 позначає гідроген, галоїд, C1-6-алкіл, Ar або Het; краще, гідроген, галоїд, необов'язково заміщений феніл або Het; ще краще, гідроген, галоїд, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фураніл, або піридиніл; ще краще, гідроген, галоїд або необов'язково заміщений феніл, найкраще, галоїд, такий як, наприклад, бром або хлор, зокрема, бром. Четвертим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R1 поз 16 начає галоїд, полігалоїд-C1-6-алкіл, Ar або Het; краще, галоїд, Ar або Het; ще краще, галоїд, необов'язково заміщений феніл або Het; ще краще, галоїд, феніл, необов'язково заміщений фураніл або піридиніл, найкраще, галоїд або феніл. П'ятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R2 позначає C1-6-алкоксигрупу або C1-6-алкілтіогрупу, зокрема, метоксигрупу або метилтіогрупу; краще, C1-6алкоксигрупу; ще краще, метоксигрупу. Шостим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R3 позначає Ar або Het, або де R3 позначає Ar або Het1, краще, R3 позначає Ar; ще краще, необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил, ще краще, феніл, необов'язково заміщений галоїдом або C1-6-алкоксигрупою, або нафтил, необов'язково заміщений галоїдом або C1-6алкоксигрупою; найкраще, феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 галоїдами, зокрема, фтором, або нафтил, зокрема, 1-нафтил або 2-нафтил. Сьомим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R4 та R5 кожний незалежно позначають гідроген або C1-6-алкіл; або R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6алкіл)аміногрупою, C1-6-алкілтіогрупою, C1-6алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; ще краще, R4 позначає C1-6-алкіл і R5 позначає гідроген або C1-6-алкіл; або R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6-алкіл)аміногрупою, C1-6алкілтіогрупою, C1-6-алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; ще краще, R4 позначає C1-6-алкіл і R5 позначає гідроген або C1-6-алкіл; або R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково 17 заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6алкіл)аміногрупою, C1-6-алкілтіогрупою, C1-6алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; найкраще, R4 позначає C1-6-алкіл, зокрема, метил або етил, особливо, метил, і R5 позначає гідроген або C1-6-алкіл, зокрема, метил або етил, особливо, метил. Восьмим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R4 та R5 кожний незалежно позначають гідроген, C1-6-алкіл або бензил; краще, R4 та R5 кожний незалежно позначають гідроген або C1-6-алкіл; ще краще, R4 позначає C1-6-алкіл і R5 позначає гідроген або C1-6-алкіл; найкраще, R4 та R5 позначають C1-6-алкіл, зокрема, метил або етил, особливо, метил. Дев'ятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6-алкіл)аміногрупою, C1-6алкілтіогрупою, C1-6-алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; краще, R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6-алкіл)аміногрупою, C1-6-алкілтіогрупою, C1-6-алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; ще краще, R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моно- чи ді-(C1-6-алкіл)аміногрупою, C1-6алкілтіогрупою, C1-6-алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; ще краще, R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає імідазоліл, триазоліл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому кожне із зазначених кілець може бути необов'язково заміщеним C1-6-алкілом, галоїдом, полігалоїд-C1-6-алкілом, гідроксилом, гідроксі-C1-6 91181 18 алкілом, C1-6-алкоксигрупою, аміногрупою, моночи ді-(C1-6-алкіл)аміногрупою, C1-6-алкілтіогрупою, C1-6-алкоксі-C1-6-алкілом, C1-6-алкілтіо-C1-6-алкілом або піримідинілом; найкраще, R4 та R5 обидва та разом з N, до якого вони приєднані, утворюють імідазоліл. Краще, замісники на кільцевій системі, коли R4 та R5 з'єднані разом, вибирають з C1-6-алкілу, галоїду, полігалоїд-C1-6-алкілу, гідроксилу, C1-6алкоксигрупи, C1-6-алкілтіогрупи та піримідинілу; ще краще, замісники вибирають з C1-6-алкілу або піримідинілу. Десятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R6 позначає гідроген, галоїд, полігалоїд-C1-6-алкіл або C1-6алкіл; або два віцинальні R6 радикали можуть разом утворювати бівалентний радикал формули CH=CH-CH=CH-; краще, R6 позначає гідроген, галоїд, полігалоїд-C1-6-алкіл або C1-6-алкіл; ще краще, R6 позначає гідроген, галоїд або C1-6-алкіл; ще краще, R6 позначає гідроген або галоїд; найкраще, R6 позначає гідроген. Одинадцятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де R7 позначає гідроген. Дванадцятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де r позначає ціле число, яке дорівнює 1. Тринадцятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де p позначає ціле число, яке дорівнює 1. Чотирнадцятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхняпідгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, за умови, що коли один R1 позначає C1-6-алкіл, p позначає ціле число, що дорівнює 2, а другий замісник 1 R вибирають з галоїду, полігалоїд-C1-6-алкілу, C16-алкілу, Ar або Het. П'ятнадцятим цікавим варіантом втілення є сполуки формули (І) або будь-яка їхня підгрупа, вказана вище як цікавий варіант втілення, де сполука відрізняється від ( S, R)-6-бром- -[2(диметиламіно)етил]-2-метокси- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти чи основи або його N-оксидної форми. Шістнадцятим цікавим варіантом втілення є використання сполуки формули (І) або будь-якої їхньої підгрупи, вказаної вище як цікавий варіант втілення, для виробництва лікарського засобу, призначеного для лікування інфекції грампозитивною та/або грамнегативною бактерією. Сімнадцятим цікавим варіантом втілення є використання сполуки формули (І) або будь-якої їхньої підгрупи, вказаної вище як цікавий варіант втілення, для виробництва лікарського засобу для лікування інфекції грампозитивною бактерією. Вісімнадцятим цікавим варіантом втілення є використання сполук формули (І) або будь-якої їхньої підгрупи, вказаної вище як цікавий варіант 19 91181 втілення, для виробництва лікарського засобу для лікування інфекції грамнегативною бактерією. Дев'ятнадцятим цікавим варіантом втілення є використання сполуки формули (І) або будь-якої їхньої підгрупи, вказаної вище як цікавий варіант втілення, для виробництва лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, де сполука формули (І) має IC90