Похідні хіноліну як антибактеріальні агенти

1. Застосування сполуки для виготовлення лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, причому зазначена сполука являє собою сполуку формули (Іа) або (Іb) (21) a200714927 (22) 26.06.2006 (24) 11.10.2010 (86) PCT/EP2006/063553, 26.06.2006 (31) 05105762.8 (32) 28.06.2005 (33) EP (46) 11.10.2010, Бюл.№ 19, 2010 р. (72) АНДРІЄС КОНРААД ЙОЗЕФ ЛОДЕВІЙК МАРСЕЛЬ, BE, КУЛ АНІЛ, IN/BE, ЖИЛЬМОН ЖЕРОМ ЕМІЛЬ ЖОРЖ, FR, ЛАНКУА ДАВІД ФРЕНСІС АЛЕН, FR, МОТТ МАГАЛІ МАДЛЕН СІМОН, FR, ДОРАНЖ ІСМЕТ, FR, БАКС ЛЕО ЯКОБУС ЙОЗЕФ, BE, МЕЕРПОЕЛ ЛІВЕН, BE R7 OH (CH2)q (13) (R1)p C2 (R6)r R4 N R2 R3 R5 (R6) Ia r R7 OH (CH2)q (11) (R1)p , 92175 N R4 N R3 R5 , Ib UA R2 R8 її фармацевтично прийнятну кислотно- або основно-адитивну сіль, її стереохімічно ізомерну форму, її таутомерну форму або її N-оксидну форму, де R1 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; р означає ціле число, рівне 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою водень, гідрокси, меркапто, алкілокси, алкілоксіалкілокси, алкілтіо, моно- або ді(алкіл)аміно або радикал формули N ; Y Y являє собою СН2, О, S, NH або N-алкіл; (19) N 3 R3 являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Hetалкіл; q означає ціле число, рівне 1, 2 або 3; кожен R4 та R5 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або R4 та R5, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом або піримідинілом; R6 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Аr-алкіл або ді(Ar)алкіл; або два сусідні радикали R6 можуть бути взяті разом, утворюючи двовалентний радикал формули СН=СН-СН=СН-; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5: R7 являє собою водень, алкіл, Аr або Het; R8 являє собою водень або алкіл; R9 являє собою оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -СН=СH-N=; алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідрокси, алкілокси або оксо; Аr означає гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен гомоцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, і галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоміл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл та бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може необов'язково бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл, алкілокси та Аr-карбоніл; галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод; 92175 4 та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або більше атомів вуглецю заміщені одним або більше атомами галогену; за умови, що бактеріальна інфекція не є мікобактеріальною інфекцією. 2. Застосування за п. 1, де сполука формули (Іа) aбо (Ib) являє собою сполуку формули (R6)r (R1)p R7 OH R4 N N R2 R3 R5 , (Ia-1) (R6)r (R1)p R7 OH R4 N N R9 R3 , (Ib-1) R5 R8 її фармацевтично прийнятну кислотно- або основно-адитивну сіль, її стереохімічно ізомерну форму, її таутомерну форму або її N-оксидну форму. 3. Застосування за п. 1, де сполука формули (Іа) або (Ib) являє собою сполуку формули (R6)r (R1)p R7 R4 OH N N R2 R5 , (Ia-2) R3 (R6)r (R1)p R7 OH N N R9 R3 R4 R5 , (Ib-2) R8 її фармацевтично прийнятну кислотно- або основно-адитивну сіль, її стереохімічно ізомерну форму, її таутомерну форму або її N-оксидну форму. 4. Застосування за п. 1, де сполука формули (Іа) або (Іb) являє собою сполуку формули 5 92175 (R6)r R7 (R1)p OH N N R2 R4 R5 R3 , (Ia-3) (R6)r R7 (R1)p OH N N R9 R3 R4 R5 , (Ib-3) R8 її фармацевтично прийнятну кислотно- або основно-адитивну сіль, її стереохімічно ізомерну форму, її таутомерну форму або її N-оксидну форму. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 являє собою водень, галоген, Аr, Het або алкіл. 6. Застосування за п. 5, де R1 являє собою водень, галоген, Аr або Het. 7. Застосування за п. 6, де R1 являє собою галоген або Hеt. 8. Застосування за п. 7, де R1 являє собою галоген. 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де р дорівнює 1. 10. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 являє собою алкілокси або алкілтіо. 11. Застосування за п. 10, де R2 являє собою С14алкілокси. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 являє собою Аr, Het, Ar-алкіл або Hetалкіл. 13. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, де R3 являє собою С1-4алкіл, нафтил, феніл, необов'язково заміщений алкілом або алкілокси, піридинілом, бензо[1,3]діоксолілом, -CH2-(CH2)n-R3a, де R3a являє собою циклогексил, феніл, нафтил або фураніл, причому R3a необов'язково заміщений алкілом, та де n дорівнює 0 або 1. OH Br N N O 6 14. Застосування за п. 13, де R3 являє собою нафтил або феніл. 15. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де кожен R4 та R5 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл. 16. Застосування за будь-яким з пп. 1-14, де R4 та R5 взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, необов'язково заміщений алкілом, аміно або моно- або ді(алкіл)аміно. 17. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R6 являє собою водень або галоген. 18. Застосування за будь-яким з пп. 1-16, де R6 являє собою водень. 19. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де r дорівнює 1. 20. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R7 являє собою водень. 21. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де сполука являє собою сполуку відповідно до формули (Іа). 22. Застосування за п. 1, де сполука являє собою сполуку формули (Іа), де R1 являє собою водень, галоген, алкіл, Аr або Het; р дорівнює 1; R2 являє собою алкілокси, алкілтіо, або радикал формули N ; Y 3 R являє собою алкіл, Ar, Het, Ar-алкіл або Hetалкіл; q дорівнює 1, 2 або 3; кожен з R4 та R5 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, необов'язково заміщений алкілом або моно- або ді(алкіл)аміно; R6 являє собою водень, галоген, алкілокси, алкіл або феніл, необов'язково заміщений алкілокси; r дорівнює 1 або 2; R7 являє собою водень. 23. Застосування за п. 1, де сполуку вибирають з наступних сполук OH Br N N O 7 92175 8 OH Br N N OH Br N N O OH Br OH Br N O N O N O N Cl OH Br N OH Br N N O O N H Cl OH Br N OH Br N O O N NH OH Br N N N O OH Br N N O 9 92175 10 Br OH Br H N OH N O N N O Cl Cl OH Br H N N N O N OH Br O O OH Br N OH Br N N O O N OH N O N O їх фармацевтично прийнятної кислотно- або основно-адитивної солі, їх стереохімічно ізомерної форми, їх таутомерної форми або їх N-окcидної форми. 24. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де бактеріальна інфекція є інфекцією з грампозитивною бактерією. 25. Застосування за п. 24, де грампозитивна бактерія являє собою Staphylococcus aureus або Streptococcus pneumoniae. 26. Сполука, де сполуку вибирають з 11 92175 12 Cl OH OH Br N N O O N O N (діа В) (В2) H Cl OH Br N OH Br N N O N (В1) (діа А) NH OH Br N OH Br O N O N N O (діа В) (В1) Br OH Br N H N OH N O N (діа В) O (В1) Cl Cl OH Br N O (діа В) H N OH Br N N O (діа В) 13 92175 14 O OH Br N OH Br N N O O N (В2) (діа А) OH N H N OH Br O N O N (діа А) їх фармацевтично прийнятної кислотно- або основно-адитивної солі, їх стереохімічно ізомерної форми, їх таутомерної форми або їх N-оксидної форми. 27. Комбінація (а) сполуки формули (Iа) або (Іb) за будь-яким з попередніх пунктів, та (b) одного або більше інших антибактеріальних агентів, за умови, що один або більше інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами. 28. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість (а) сполуки формули (Іа) або (Іb), яку визначено в будь-якому з пп. 1-26, та (b) один або більше інших антибактеріальних агентів, за умови, що один або більше інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами. 29. Застосування комбінації за п. 27 або фармацевтичної композиції за п. 28 для лікування бактеріальної інфекції. 30. Продукт, що містить (а) сполуку формули (Іа) або (Іb), яку визначено в будь-якому з пп. 1-26, та (b) один або більше інших антибактеріальних агентів, за умови, що один або більше інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні бактеріальної інфекції. 31. Сполука формули O (діа А) (R6)r (R1)p R7 OH N R2 (CH2)q W2 R3 , V де W2 являє собою придатну відхідну групу, a R1, R2, R3, R6, R7, q, p та r мають значення, визначені в п. 1. 32. Сполука формули (R6)r (R1)p R7 OH N 3 R9 R (CH2)q W2 , VII R8 де W2 являє собою придатну відхідну групу, a R1, R3, R6, R7, R8, R9, q, р та r мають значення, визначені в п. 1. 33. Спосіб одержання сполуки формули (Ia), який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (IV) піддають взаємодії з аміном формули HNR4R5 у присутності CO або Н2, придатного каталізатора, необов'язково, другого каталізатора, придатного ліганду та придатного розчинника 15 92175 16 (R6)r (R6)r R4 HN (R1)p R7 OH N (R1)p R7 OH R5 R2 (CH2)q CO, H2 N (CH2)q NR4R5 3 R2 R R3 (IV) (Ia) , де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, р та r мають значення, визначені в п. 1, та де q дорівнює 0, 1 або 2. 34. Застосування за будь-яким з пп. 1-24 та 29, яке відрізняється тим, що бактеріальна інфекція є інфекцією зі стафілококами, ентерококами або стрептококами. 35. Застосування за будь-яким з пп. 1-24 та 29, яке відрізняється тим, що бактеріальна інфекція є інфекцією з метицилінрезистентним Staphylococcus aureus (MRSA), метицилінрезистентними коагулазанегативними стафілококами (MRCNS), пеніцилінрезистентним Streptococcus рneumoniae або мультирезистентним Enterococcus faecium. 36. Застосування за будь-яким з пп. 1-25 та 29, яке відрізняється тим, що бактеріальна інфекція є інфекцією з метицилінрезистентним Staphylococcus aureus (MRSA). Даний винахід відноситься до застосування похідних хіноліну для одержання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції. В даний час постала проблема резистентності до антибіотичних засобів першої лінії. Деякі важливі приклади включають пеніцилін-резистентний Strepfococcus рnеumоnіае, ванкоміцин-резистентні ентерококі, метицилін-резистентний Staphylococcus aureus, мультирезистентні salmonellae. Наслідки резистентності до антибіотичних засобів є важкими. Інфекції, які викликані резистентними мікроорганізмами, не реагують на лікування, призводячи до тривалої хвороби та підвищеного ризику летального результату. Невдачі в лікуванні також призводять до більш тривалих інфекційних періодів, які збільшують кількість інфікованих людей, що з'являються в громадських місцях, та, таким чином, піддають загальну популяцію ризику інфікування резистентним штамом. Лікарні є критичним компонентом проблеми протимікробної резистентності у всьому світі. Комбінація дуже сприйнятливих пацієнтів, інтенсивного та пролонгованого використання протимікробних засобів та перехресної інфекції призводить до інфекцій з дуже резистентними бактеріальними патогенами. Самолікування з використанням протимікробних засобів є іншим основним фактором, що сприяє виникненню резистентності. Прийняті в рамках самолікування протимікробні засоби можуть бути непотрібними, часто неправильно приймаються або. можливо, не містять потрібних кількостей активного лікарського засобу. Згода пацієнта з рекомендованим лікуванням є іншою важливою проблемою. Пацієнти забувають приймати ліки, переривають лікування, коли починають почувати себе краще, або можуть бути не в змозі пройти повний курс лікування, таким чином, створюючи ідеальне середовище для адаптації мікроорганізмів замість їх знищення. Через виникаючу резистентність до безлічі антибіотиків, лікарі зіштовхуються з інфекціями, для яких не існує ефективної терапії. Ускладнений перебіг, летальність та фінансові витрати при лікуванні таких інфекцій накладають підвищений тягар на системи охорони здоров'я у всьому світі. Таким чином, існує висока потреба в нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, особливо для лікування інфекцій, викликаних резистентними штамами. У WO 2004/011436 розкриті заміщені похідних хіноліну, що мають активність у відношенні мікобактерій, особливо проти Mycobacierium tuberculosis. Одна конкретна сполука з цих заміщених похідних хіноліну описана в Science (2005), 307, 223-227. В даний час виявлено, що похідні хіноліну, описані у WO 2004/011436, також проявляють активність проти інших бактерій, крім мікобактерій. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування сполуки для одержання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, причому зазначена сполука є сполукою формули (1а) або (1b) 17 92175 18 R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CH N=; її фармацевтично прийнятною кислотно- або основно-адитивною сіллю, її стереохімічно ізомерною формою, її таутомерною формою або її Nоксидною формою, дe R1 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Ar, Hel, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Ar)алкіл; p означає ціле число, рівне 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою водень, гідрокси, меркапто, алкілокси, алкілоксіалкілокси, алкілтіо, моно або ді(алкіл)аміно або радикал формули де Υ являє собою СН2, О, S, NH або N-алкіл; R3 являє собою алкіл, Ar, Ar-алкіл, Het або Hetалкіл; q означає ціле число, рівне 1, 2 або 3; кожен R4 та R5 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або R4 та R5 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом алкілтіоалкілом або піримідинідом; R6 являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Ar, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Ar)алкіл; або два сусідні радикали R6 можуть бути взяті разом, утворюючи двовалентний радикал формули СН=СН-СН=СН-; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; R7 являє собою водень, алкіл, Ar або Het; R8 являє собою водень або алкіл; R9 являє собою оксо; або алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідрокси, алкілокси або оксо; Ar являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен гомоцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси. галогеналкілокси, карбоксил, алкілокси карбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно-або діалкіламінокарбоніл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає Nфеноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл. оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл. бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл та бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл необов'язково може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл, алкілокси та Ar-карбоніл; галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод; та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або більше атомів вуглецю заміщені одним або більше атомами галогену; за умови, що бактеріальна інфекція не є мікобактеріальною інфекцією. Даний винахід також відноситься до способу лікування бактеріальної інфекції у ссавця, зокрема теплокровного ссавця, більш конкретно, у людини, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за винаходом. Сполуки відповідно до Формули (Іа) та (Ib) взаємозв'язані одна з одною в тому, наприклад, що сполука відповідно до Формули (Іb), в якій R9 являє собою оксо. є таутомерним еквівалентом сполуки відповідно до Формули (Іа), в якій R2 являє собою гідрокси (кето-єнольна таутомерія). 19 У межах даної заявки алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; причому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідрокси, алкілокси або оксо. Переважно, алкіл є метилом, етилом або циклогексилметилом, більш переважно, метилом або етилом. Варіантом алкілу, що представляє інтерес, у всіх визначеннях, що використовуються вище або надалі, є С1-6-алкіл, що являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як наприклад метил, eтил, пропіл, 2-мeтилeтил, пeнтил, гексил, тощо. Переважною підгрупою С1-6-алкілу є С1-4-алкіл, що являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як наприклад метил, етил, пропіл, 2-метилетил, тощо. У межах даної заявки, Ar являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, причому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл. Переважно, Ar являє собою нафтил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену або алкілокси. У межах даної заявки, Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл та бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, причому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл, алкілокси та Ar-карбоніл. Переважно, Het являє собою фураніл, піперидиніл, піридиніл або бензо[1,3]діоксоліл, або Het являє собою тієніл, фураніл, піридиніл або бензо[1,3]діоксоліл. У межах даної заявки, галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого 92175 20 або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; причому один або більше атомів вуглецю заміщені одним або більше атомами галогену. Переважно, галоген являє собою бром, фтор або хлор та переважно галогеналкіл являє собою полігалоген-С16алкіл, що визначають як моно- або полігалогензаміщений С1-6алкіл, наприклад, метил з одним або більше атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил, 1,1-дифторетил, тощо. У випадку, якщо більше, ніж один атом галогену приєднаний до алкільної групи в рамках значення «галогеналкіл» або полігалоген-С1-6-алкіл, вони можуть бути однаковими або різними. Визначення Het включає всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, піроліл включає 1Н-піроліл та 2Н-піроліл. Ar або Het, перераховані у визначеннях замісників сполук формули (Ша) або (Іb) (див. наприклад R3), як зазначено вище або надалі, можуть бути приєднані до залишку молекули формули (Іа) або (Іb) через будь-який придатний для цього кільцевий атом вуглецю або гетероатом, якщо не зазначено інше. Таким чином, наприклад, коли Het являє собою імідазоліл, це може бути 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, тощо. Лінії, наведені від замісників у кільцеві системи, вказують, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з підходящих кільцевих атомів. Коли два сусідні радикали R6 разом утворюють двовалентний радикал формули -СН=СН6 СН=СН-, це означає, що два сусідні радикали R разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, утворюють нафтил. Для терапевтичного застосування солями сполук формули (Іа) або (Іb) є солі, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот та основ, що не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, як фармацевтично прийнятні, так і не фармацевтично прийнятні, включені в межі даного винаходу. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як зазначено вище або надалі, включають терапевтично активні нетоксичні форми кислотно-адитивних солей, які можуть утворювати сполуки формули (Іа) або (Іb). Останні можуть бути легко отримані шляхом обробки основної форми такими підходящими кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, тощо; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота, тощо; або органічні кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, гідроксіоцтова кислота, 2-гідроксипропанова кислота, 2оксопропанова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, 2-гідрокси-1,2,3пропантрикарбонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-метилбензолсульфонова кислота, циклогексансульфамова кислота, 2гідроксибензойна кислота, 4-аміно-2 21 гідроксибензойна кислота та подібні. Навпаки, сольова форма може бути перетворена обробкою лугом на форму вільної основи. Сполуки формули (Іа) або (Іb), що містять протони кислоти, можуть бути перетворені на їх терапевтично активні форми адитивних солей нетоксичного металу або аміну шляхом обробки підходящими органічними та неорганічними основами. Підходящі солові форми з основою включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію, тощо, солі з органічними основами, наприклад, солі з первинними, вторинними та третинними аліфатичними та ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, тетрагідрооксазин, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолин, бензатин, N-метил-Dглюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3пропандіол, гідрабамін, та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин, тощо. Навпаки, сольова форма може бути перетворена шляхом обробки кислотою у форму вільної кислоти. Термін «адитивна сіль» також включає гідрати та форми приєднання з розчинником, які можуть утворювати сполуки формули (Iа) або (Іb). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти, тощо. N-оксидні форми сполук за винаходом включають сполуки формули (Іа) або (Іb), в яких один або декілька третинних атомів азоту окиснені до так називаного N-оксиду. Сполуки формули (Іа) та (Іb) можуть бути перетворені на відповідні N-оксидні форми за допомогою відомих фахівцю в даній галузі техніки методик перетворення тривалентного азоту на його N-оксидну форму. Зазначена реакція N-окиснення звичайно може бути здійснена шляхом введення в реакцію вихідної речовини формули (I) з підходящим органічним або неорганічним пероксидом. Підходящі неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; підходящі органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксова кислота, або галогензаміщена бензолкарбопероксова кислота, наприклад, 3-хлорбензолкарбопероксова кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад етанол, тощо, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. Варто розуміти, що деякі зі сполук формули (І) та їх N-оксидів або адитивних солей можуть містити один або більш хіральних центри та існувати як стереохімічно ізомерні форми. Сполуки формули (Іа) або (Іb) та деякі з проміжних сполук незмінно мають щонайменше два 92175 22 стереогенних центри у своїй структурі, що може привести до щонайменше 4 стереохімічно різних структур. Термін "стереохімічно ізомерні форми", як він використовується вище або надалі, визначає всі можливі стереоізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (Іа) та (Іb) та їх N-оксиди, адитивні солі або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не зазначено або не вказано інше, хімічне позначення сполуки включає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому зазначена суміш містить всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати Ε (entgegen) або Ζ (zusammen)-стереохімію при зазначеному подвійному зв'язку. Терміни цис, транс, R, S, Ε та Ζ відомі фахівцям в даній галузі техніки. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (Іа) та (Іb) очевидно входять у межі даного винаходу. Відповідно до правил номенклатури CAS, коли два стереогенні центри відомої абсолютної конфігурації присутні в молекулі, дескриптором R або S (на основі правила послідовності Кана-ІнгольдаПрелога) позначають хіральний центр, що має найменший номер, центр відліку. Конфігурацію другого стереогенного центра позначають, використовуючи відносні дескриптори [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди визначають як центр відліку, та [R*,R*] вказує центри з тією ж самою хіральністю, a [R*,S*] вказує центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр у молекулі, що має найменший номер, має конфігурацію S, а другий центр - конфігурацію R, стереодескриптор буде визначений як S-[R*,S*]. Якщо використовуються " " та " ", положення замісника з найвищим пріоритетом на асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі, що має найнижчий кільцевий номер, завжди є положенням " " стосовно середньої площини, що визначається кільцевою системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом на іншому асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі щодо положення замісника з найвищим пріоритетом на атомі, від якого ведуть відлік, називається " ", якщо воно знаходиться з тієї ж самої сторони середньої площини, що визначається кільцевою системою, або " ", якщо воно знаходиться з іншої сторони середньої площини, що визначається кільцевою системою. Коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що зазначена форма по суті вільна, тобто, зв'язана з менше, ніж 50%, переважно, менше, ніж 20%, більш переважно, менше, ніж 10%, ще більш переважно, менше, ніж 5%. ще більш переважно, менше, ніж 2% та найбільше переважно, менше, ніж 1% іншого ізомеру(ів). Таким чином, коли сполука формули (Iа) або (Ib), наприклад, визначена як ( S, R), це означає, що сполука по суті не містить ( R, S) ізомеру. Сполуки формули (Іа) або (Ib) можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіоме 23 рів, що можуть бути відділені один від одного за допомогою відомих фахівцю в даній галузі техніки методик розділення. Рацемічні сполуки формули (Iа) або (Ib) можуть бути перетворені на відповідні діастереомерні сольові форми за допомогою реакції з підходящою хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім відокремлюють, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією, та енантіомери вивільняють лугом. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (Iа) або (Ib) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних речовин, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є визначений стереоізомер, зазначену сполуку синтезують за допомогою стереоспецифічного способу одержання. У цих способах переважно використовують енантіомерно чисті вихідні речовини. Таутомерні форми сполук формули (Iа) або (Іb) включають такі сполуки формули (Iа) або (Іb), в яких, наприклад, єнольна група перетворена на кетогрупу (кето-єнольна таутомерія). Винахід також включає похідні сполуки (звичайно називані "проліками") фармакологічноактивних сполук відповідно до винаходу, що розкладаються in vivo з утворенням сполук відповідно до винаходу. Проліки звичайно (але не завжди) мають більш низький потенціал у відношенні рецептора-мішені, ніж сполуки, до яких вони розкладаються. Проліки особливо придатні, коли бажана сполука має хімічні або фізичні властивості, що роблять її введення важким або неефективним. Наприклад, бажана сполука може бути погано розчинною, вона може погано транспортуватися через епітелій слизової оболонки або вона може мати занадто короткий період напіврозпаду в плазмі. Більш повне обговорення проліків можна знайти в Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, та Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Форми проліків фармакологічно-активних сполук відповідно до винаходу взагалі є сполуками відповідно до Формули (Іа) та (Іb), їх фармацевтично прийнятними кислотно- або основноадитивними солями, їх стереохімічно ізомерними формами, їх таутомерними формами та їх Nоксидними формами, що мають кислотну групу, яка естерифікована або амідована. У такі естерифіковані кислотні групи включені групи формули COORx, де Rx являє собою С1-6алкіл, феніл, бензил або одну з наступних груп: Амідовані групи включають групи формули CONRyRz, в яких Ry являє собою Н, С1-6-алкіл, фе 92175 24 ніл або бензил, та R7 являє собою -ОН, Н, С1-6алкіл, феніл або бензил. Сполуки відповідно до винаходу, що мають аміногрупу, можуть бути дериватизовані кетоном або альдегідом, таким як формальдегід, з утворенням основи Маніха. Ця основа гідролізує з кінетикою першого порядку у водному розчині. Кожного разу при використанні в даному винаході, термін "сполуки формули (Іа) або (Іb)" також включає їх фармацевтично прийнятні кислотноабо основно-адитивні солі, їх N-оксидні форми, їх таутомерні форми або їх стереохімічно ізомерні форми. Особливий інтерес представляють сполуки формули (Іа) або (Іb), що є стереохімічно чистими. Перший переважний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (Іа-1) або (Іb-1) її фармацевтично прийнятної кислотно- або основно-адитивної солі, її стереохімічно ізомерної форми, їх таутомерної форми або її N-оксидної форми. Другий переважний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (Іа-2) або (Іb-2) 25 92175 26 R2 являє собою водень, гідрокси, алкілокси, алкілоксіалкілокси, алкілтіо або радикал формули , де Υ являє собою О; її фармацевтично прийнятної кислотно- або основно-адитивної солі, її стереохімічно ізомерної форми, їх таутомерної форми або її N-оксидної форми. Третій переважний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (Іа-3) або (Іb-3) її фармацевтично прийнятної кислотно- або основно-адитивної солі, її стереохімічно ізомерної форми, їх таутомерної форми або її N-оксидної форми. Четвертий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R1 являє собою водень, галоген, ціано, Ar, Het, алкіл та алкілокси; p означає ціле число, рівне 1, 2, 3 або 4; зокрема, 1 або 2; R3 являє собою алкіл, Ar, Ar-алкіл або Het; q означає ціле число, рівне 1 або 2; кожен R4 та R5 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або R6 являє собою водень, галоген або алкіл; або два сусідні радикали R6 можуть бути взяті разом, утворюючи двовалентний радикал формули СН=СН-СН=СН-; r означає ціле число, рівне 1; R7 являє собою водень; R8 являє собою водень або алкіл; R9 являє собою оксо; або R8 та R9 разом утворюють радикал -CH=CHN=; алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном або гідрокси; Ar означає гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен гомоцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, галогеналкіл, ціано. алкілокси та морфолініл; Het являє собою гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, фураніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може необов'язково бути заміщений 1, 2 або 3 алкільними або Ar-карбонільними замісниками; та галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод. П'ятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Ib) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R1 являє собою водень, галоген, Ar, Het, алкіл або алкілокси; переважно, R1 являє собою водень, галоген, Ar або Het, зокрема, R1 являє собою водень, галоген, феніл фураніл або піперидиніл; більш переважно, R1 являє собою галоген або Het; найбільш переважно, R1 являє собою галоген, зокрема бром. Шостий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де p дорівнює 1; переважно, де p дорівнює 1, a R1 не являє собою водень. 27 92175 Сьомий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Ib) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де p дорі1 внює 1, а зазначений замісник R знаходиться у положенні 5, 6 або 7 хінолінового кільця; переважно, у положенні 6. Восьмий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R2 являє собою водень, алкілокси або алкілтіо, або радикал формули , переважно, R2 являє собою водень, алкілокси або алкілтіо; більш переважно, R2 являє собою алкілокси або алкілтіо; ще більш переважно, алкілокси, зокрема, С1-4 алкілокси; найбільш переважно, R2 являє собою метилокси. Дев'ятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R являє собою Ar, Het, Ar-алкіл, Het-алкіл або алкіл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому цей замісник переважно являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл або алкілокси, зокрема, R3 являє собою С1-4алкіл, нафтил, феніл, необов'язково заміщений алкілом або алкілокси, піридинілом, бензо[1,3]діоксолілом, -CH2-(CH2)n3a 3a R , де R являє собою циклогексил, феніл, нафтил або фураніл, причому R3a необов'язково заміщений алкілом, та де n дорівнює 0 або 1; переважно, R3 являє собою Ar, Het або Ar-алкіл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому цей замісник переважно являє собою галоген, галогеналкіл або алкілокси, переважно являє собою галоген або алкілокси, найбільше переважно, являє собою галоген; переважно, R3 являє собою Ar або Het, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену або алкілокси; більш переважно, R3 являє собою нафтил, феніл або Het; ще більш переважно, R3 являє собою нафтил, феніл, піридиніл або бензо[1,3]діоксоліл; найбільш переважно, R3 являє собою нафтил. зокрема, 1-нафтил або 2-нафтил, або феніл. Інший переважний варіант здійснення являє собою варіант, коли R3 представляє Arалкіл. необов'язково заміщений галогеном, алкілом, галогеналкілом або алкілокси. Десятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де кожен R4 та R3 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; переважно, водень або алкіл, зокрема, водень або С1-4алкіл; більш переважно, С1-4алкіл; найбільш переважно, метил. Одинадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Iа) або (Ib) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R4 та R5, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з гру 28 пи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом або піримідинілом; переважно, R4 та R3, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом або піримідинілом; більш переважно, R4 та R5, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом або піримідинілом; ще більш переважно, R4 та R5, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, необов'язково заміщений алкілом, аміно або моно- або ді(алкіл)аміно. Дванадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R6 являє собою водень, алкіл, алкілокси, галоген або Ar, зокрема, R6 являє собою водень, галоген, алкілокси, алкіл або феніл, необов'язково заміщений алкілокси; переважно, R6 являє собою водень, алкіл, алкілокси або галоген; більш переважно, R6 являє собою водень або галоген; найбільш переважно, R6 являє собою водень. Тринадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де r дорівнює 1 або 2; переважно, r дорівнює 1. Чотирнадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (la) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де R7 являє собою водень або метил; переважно, R7 являє собою водень. П'ятнадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, тільки для сполук відповідно до формули (Іb), де R8 являє собою алкіл, переважно, метил, a R9 являє собою кисень. Шістнадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де сполу 29 92175 ка являє собою сполуку відповідно до формули (Іа). Сімнадцятий переважний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або до будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де застосовують одне або більшу, переважно, всі з наступних визначень: R1 являє собою водень, галоген, алкіл, Ar або Het; зокрема, водень, галоген, С1-4алкіл, феніл, фураніл або піперидиніл; переважно, R1 являє собою галоген або Het зокрема, бром або фураніл; p дорівнює 1; R2 являє собою алкілокси, алкілтіо або радикал формули , переважно, алкілокси або алкілтіо, зокрема, С1-4алкілокси або С1-4алкілтіо; R3 являє собою алкіл, Ar, Het, Ar-алкіл або Hetалкіл; зокрема, С1-4алкіл, нафтил, феніл, необов'язково заміщений алкілом або алкілокси, піридинілом, бензо[1,3]діоксолілом, -CH2-(CH2)n-R3a, де R3a являє собою циклогексил, феніл, нафтил або фураніл, причому R3a необов'язково заміщений алкілом, та де n дорівнює 0 або 1; q дорівнює 1, 2 або 3; зокрема, 1 або 2; кожний з R4 та R3 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил, зокрема, водень або С14алкіл; або R4 та R5, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, необов'язково заміщений алкілом, аміно або моно- або ді(алкіл)аміно; R6 являє собою водень, галоген, алкілокси, алкіл або феніл, необов'язково заміщений алкілокси; переважно, водень або галоген; більш переважно, водень; r дорівнює 1 або 2; зокрема, 1; 30 R7 являє собою водень. Вісімнадцятий переважний варіант здійснення являє собою застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, для одержання лікарського засобу для лікування інфекції, викликаної грампозитивною та/або грамнегативною бактерією. Дев'ятнадцятий переважний варіант здійснення являє собою застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, для одержання лікарського засобу для лікування інфекції, викликаної грампозитивною бактерією. Двадцятий переважний варіант здійснення являє собою застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, для одержання лікарського засобу для лікування інфекції, викликаної грамнегативною бактерією. Двадцять перший переважний варіант здійснення являє собою застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої їх підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, для одержання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, де сполука формули (Іа) або (Іb) має ІС90