Похідні ізохінолінону як антагоністи nk3

Реферат: (72) Винахідник(и): Ханжин Ніколай (DK), Юхль Карстен (DK), Нільсен Сьорен Мьоллер (DK), Сімонсен Клаус Бек (DK) (73) Власник(и): Х. ЛУННБЕК А/С, Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Denmark (DK) (74) Представник: Войтенко Олександр Петрович, реєстр. №23 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: DATABASE CAPLUS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002553738 retrieved from STN accession no. 1985:132435, RN: 95311-84-5 WO 2006/120478 A (MERCK SHARP & DOHME [GB]; CARLING WILLIAM ROBERT [GB]; ELLIOTT JASON M), 16.11.2006 WO 00/31038 A (SMITHKLINE BEECHAM SPA [IT]; SMITHKLINE BEECHAM LAB [FR]; FARINA CARLO), 02.06.2000 WO 02/083664 A (GLAXOSMITHKLINE SPA [IT]; FARINA CARLO [IT]; GAGLIARDI STEFANIA [IT]), 24.10.2002 WO 2008/131779 A (LUNDBECK & CO AS H [DK]; SIMONSEN KLAUS BAEK [DK]; KEHLER JAN [DK]; JU), 06.11.2008 DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002553739 retrieved from STN, Order Numbers: C066-1497; C168-0204; C0663989; C066-4018; 0168-0480; C066-1350; C168-0466; C066-1350 DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002553740 retrieved from STN, Order Numbers: AKG-K905-0165; AKG-C154-0190 UA 104730 C2 (12) UA 104730 C2 Винахід стосується похідних ізохінолінону, корисних в терапії, зокрема для лікування психозу, композицій, що містять вказані сполуки, і способів лікування захворювань, які включають введення вказаних сполук. UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Цей винахід відноситься до сполук, які корисні у в терапії, зокрема, при лікуванні психозу, до композицій, що містять вказані сполуки, і до способів лікування захворювань, які включають введення вказаних сполук. Попередній рівень техніки В даний час ухвалені антипсихотичні лікарські засоби мають спільну властивість зменшувати передачу дофамінергічних сигналів в мозку. Це досягається за допомогою або антагоністичного, або часткового агоністичного ефекту відносно дофамінових D2-рецепторів. Антипсихотичні засоби першого покоління (також називаються "типовими") часто пов'язані з екстрапірамідними побічними ефектами, і тому застосування цих засобів зменшилося. Друге покоління або "атипові" антипсихотичні засоби, на додаток до афінності до D2-рецепторів, мають афінність до серотонінових рецепторів 2А (5-HT2A). Деякі атипові антипсихотичні засоби, крім того, мають афінність до 5-HT2C-, 5-HT6- або 5-HT7-рецепторів. Атипові антипсихотичні засоби викликають меншу кількість екстрапірамідних побічних ефектів, але їх застосуванню все ще перешкоджає збільшення маси тіла і вплив на QT C. Прикладами атипових засобів є клозапін, оланзапін і рисперидон. Зовсім недавно як мішені при захворюваннях ЦНС були запропоновані рецептори нейрокініну [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]. Нейрокініни (або тахікініни) є сімейством нейропептидів, які включають речовину P (SP), нейрокінін A (NKA) і нейрокінін B (NKB). Біологічні ефекти цих речовин насамперед реалізуються шляхом зв'язування з трьома нейрокініновими рецепторами NK1, NK2 і NK3 та активації їх. Хоча, ймовірно, існує деяка перехресна реактивність, SP має найвищу афінність і вважається за ендогенний ліганд NK1. Так само, вважається, що NKA є ендогенним лігандом для NK2, і вважається, що NKB є ендогенним лігандом для NK3. NK3 насамперед експресований центрально в ділянках, включаючи кортикальні ділянки, такі як лобна, тім'яна і поясна кора, ядра мигдалини, такі як базальні, центральні і латеральні ядра; гіпокамп і структури середнього мозку, такі як вентральна тегментальна ділянка, щільна частина чорної субстанції і ядра дорсального шва [Spooren et al, Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. Рецептор NK3 експресований на дофамінергічних нейронах, і Spooren et al. припустили, що антипсихотичні ефекти антагоністів NK3 опосередковуються інгібуванням дофамінового тонусу, зокрема, на D2-рецепторі, в комбінації із зниженням серотонергічного тонусу, зокрема на 5HT2A-рецепторі. Два структурно різні антагоністи NK3, а саме, талнетант і осанетант, були випробувані клінічно для виявлення антипсихотичних, і, зокрема, протишизофренічних ефектів. 35 40 45 Ефект осанетанту опинився таким, що перевершує дію плацебо в клінічних випробуваннях, зокрема, в плані позитивної дії на симптоми психозу, тобто маревні стани, галюцинації і параною [Am. J. Psychiatry, 161, 2004, 975-984]. Аналогічним чином в клінічних випробуваннях було показано, що талнетант покращує когнітивну поведінку у пацієнтів, страждаючих шизофренією [Curr. Opion. Invest. Drug, 6, 717-721, 2005]. Проте, застосуванню обох сполук перешкоджають несприятливі фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості, що включають низьку розчинність, низьку біодоступність, відносно високий кліренс і низьку проникність через гематоенцефалічний бар'єр [Nature reviews, 4, 967-975, 2005]. Ці результати підтверджують уявлення про те, що NK3-рецептор є перспективною мішенню для лікування, наприклад, психозу, проте підкреслюючи необхідність ідентифікації сполук з адекватними 1 UA 104730 C2 фармакокінетичними і фармакодинамічними властивостями. У документі WO 95/32948 описаний ряд похідних хіноліну, включаючи талнетант, як антагоністів NK3. Пізніше, в документі WO 2006/130080 описані сполуки, що мають структуру ядра 5 10 причому дані сполуки вважаються за антагоністів NK3-рецепторів, а в документах WO 2006/050991 і WO 2006/050992 описані інші похідні хінолінкарбоксамідів, які вважаються за антагоністів NK3-рецепторів. У документі WO 2005/014575 описані сполуки формули , 15 де R представляє N-вмісні гетероцикли, тобто, піразоліл, триазоліл і тетразоліл. В публікації Ind. J. Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979, описано дослідження синтезу сполук з наступною структурою ядра 20 Постачальник хімічних сполук Ambinter пропонує сполуку структури 2 UA 104730 C2 5 з хімічною назвою (1-фенілетил)амід 2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти. Суть винаходу Автори цього винаходу несподівано виявили, що певні похідні ізохінолінону є сильнодіючими антагоністами NK3-рецепторів, які можуть, як такі, застосовуватися при лікуванні, наприклад, психозу. Відповідно, в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули I 10 1 15 20 25 30 де A означає N, CH або CR ; 1 кожен R незалежно означає водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, -C(O)-C1-6-алкіл, C(O)-C2-6-алкеніл, -C(O)-C2-6-алкініл, -C(O)-O-C1-6-алкіл, -C(O)-O-C2-6-алкеніл, -C(O)-O-C2-6-алкініл або феніл, де вказаний феніл, C 1-6-алкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, галоген-C1-6-алкілу, нітро, 2 3 C1-6-алкокси і NR R ; a b X означає водень, C1-6-алкіл, необов'язково заміщений F, або -CR R -X", де X" означає моноциклічну насичену складову, що має 5-6 атомів в кільці, однин з яких є атомом N, і де один або два додаткові атоми в кільці можуть бути гетероатомами, вибраними з N, O і S, і таке моноциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками W, де W вибраний з C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6-галогеналкілу або (=O); a b кожен з R і R окремо означає водень, -CH3 або галоген; Q означає зв'язок, -CH2-, -NH- або -O-; Y означає C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, при цьому вказаний алкіл, алкеніл або алкініл може бути заміщений одним або декількома замісниками P, де P вибраний з галогену, гідрокси, C1-6-алкокси, ціано, -S-C1-6-алкілу і моноциклічної насиченої складової, що має 5-6 атомів в кільці, при цьому один з атомів в кільці може бути атомом N, а інші є атомами C; або Y може означати моноциклічну насичену складову, що має 4-6 атомів в кільці, при цьому 1 з 3 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, і при цьому моноциклічна насичена складова може бути заміщена одним або декількома замісниками Z, де Z вибраний з C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, (=O), C(O)H, -C(O)-C1-6-алкілу, галогену, C16-алкокси, C1-6-гідроксіалкілу і гідрокси; 2 3 де кожен з R і R незалежно означає водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, гідроксі-C16-алкіл або галоген-C1-6-алкіл; 4 8 9 12 кожен з R -R і R -R незалежно означає водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, 2 3 галоген, NR R , гідрокси, ціано, нітро, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкіл або гідроксі-C1-6-алкіл; за умови, що вказана сполука відрізняється від (1-фенілетил)аміду 2-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти; і їх фармацевтично прийнятних солей. У одному варіанті винахід відноситься до застосування сполуки формули I і її фармацевтично прийнятних солей в терапії. У одному варіанті винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули I і фармацевтично прийнятні солі у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. У одному варіанті винахід відноситься до застосування сполуки формули I і фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарських засобів. У одному варіанті винахід відноситься до сполуки формули I і фармацевтично прийнятних солей для застосування в лікуванні захворювань. У одному варіанті винахід відноситься до способу лікування, при цьому вказаний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки I і фармацевтично прийнятних солей пацієнтові, що потребує такого лікування. У одному варіанті винахід відноситься до способу визначення зайнятості в зв'язуванні ліганду NK3, який включає застосування ефективної кількості сполуки формули I", де кожен C 11 18 може бути ізотопом C, і кожен F може бути ізотопом F, при цьому вказана сполука містить щонайменше один з вказаних ізотопів; і її фармацевтично прийнятних солей. Визначення У контексті цього опису термін "алкіл" призначений для позначення нерозгалуженого, розгалуженого і/або циклічного насиченого вуглеводню. Зокрема, термін "C 1-6алкіл" призначений для позначення подібного вуглеводню, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Приклади C1-6алкілу включають метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилпропіл, трет-бутил і циклопропілметил. У контексті цього опису термін "алкеніл" призначений для позначення неароматичного, нерозгалуженого, розгалуженого і/або циклічного вуглеводню, що містить принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Зокрема, термін "C2-6алкеніл" призначений для позначення подібного вуглеводню, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Приклади C 2-6алкенілу включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл і циклогексеніл. У контексті цього опису термін "алкініл" призначений для позначення неароматичного, нерозгалуженого, розгалуженого і/або циклічного вуглеводню, що містить принаймні один потрійний зв'язок вуглець-вуглець і також необов'язково один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Зокрема, термін "C2-6алкініл" призначений для позначення подібного вуглеводню, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Приклади C 2-6алкінілу включають етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл і 5-бут-1-ен-3-ініл. У контексті цього опису термін "галоген" призначений для позначення елементів 7-ої групи періодичної системи, наприклад, фтору, хлору, брому і йоду. У контексті цього опису термін "алкокси" призначений для позначення складової формули OR', де R' позначає алкіл, як вказано вище. Зокрема, термін "C 1-6алкокси" призначений для позначення подібної складової, алкільна частина якої містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. У контексті цього опису термін "галогеналкіл" призначений для позначення алкілу, який визначено вище, заміщеного одним або більше атомами галогенів. Зокрема, термін "галогенC 16алкіл" призначений для позначення складової, де алкільна частина містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Одним прикладом галогеналкілу є трифторметил. У контексті цього опису фармацевтично прийнятні солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, амонієві і алкіловані амонієві солі. Кислотно-адитивні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот. Приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоти і тому подібне. Приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, 4 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, EDTA, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін і тому подібне. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислотно-адитивних солей включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в публікації J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, яка включена в цей опис шляхом посилання. Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію і тому подібне. Приклади амонієвих і алкілованих амонієвих солей включають амонієві, метил-, диметил-, триметил-, етил-, гідроксіетил-, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонієві солі і тому подібне. У контексті цього опису термін "атом в кільці" призначений для визначення атомів, що складають кільце, і кільцеві атоми вибираються з C, N, O і S. Як приклад, як бензол, так і толуол містять 6 атомів вуглецю як кільцеві атоми, тоді як піридин містить 5 атомів вуглецю і 1 атом азоту як кільцеві атоми. У контексті цього опису термін "моноциклічна складова" призначений для визначення кільцеподібної структури, що містить тільки одне кільце. У контексті цього опису термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для лікування, полегшення або часткового припинення клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що включає введення вказаної сполуки. Кількість, адекватна для здійснення цього, визначається як "терапевтично ефективна кількість". Ефективна кількість для кожного призначення залежатиме від тяжкості захворювання або травми, а також маси тіла і загального стану індивідуума. Слід розуміти, що визначення відповідного дозування може здійснюватися з використанням звичайного експериментування, шляхом побудови матриці величин і тестування різних точок матриці, і все це знаходиться в межах звичайних умінь освіченого лікаря. У контексті цього опису термін "лікування" і "лікувати" означає ведення пацієнта і догляд за ним з метою боротьби із станом, таким як захворювання або розлад. Даний термін призначений для включення в нього повного спектру способів лікування з приводу даного стану, яким страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для полегшення симптомів або ускладнень, для затримки розвитку захворювання, розладу або стану, для ослаблення або полегшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, розладу або стану, а також для профілактики стану, де профілактику слід розуміти як ведення пацієнта і догляд за ним з метою боротьби із захворюванням, станом або розладом, і включає введення активних сполук для запобігання початку симптомів або ускладнень. Проте, профілактичне (превентивне) і терапевтичне (цілюще) види лікування представляють собою два окремі аспекти винаходу. Пацієнт, що підлягає лікуванню, є переважно ссавцем, зокрема, людиною. У контексті цього опису термін "зайнятість в зв'язуванні" означає фракцію сайтів зв'язування мішені, зайнятих конкретною сполукою. У контексті цього опису термін "ліганд PET" означає високоафінний ліганд для відповідної мішені з хорошим розподілом у відповідному компартменті, в контексті цього опису - в ЦНС. Вказаний ліганд радіоактивно мітять 11 18 короткоживучим радіоактивним індикаторним ізотопом, переважно C або F, який піддається позитронному розпаду. У контексті цього опису термін "фракція, що не містить плазми" означає фракцію сполуки в плазмі крові, яка не зв'язана з білками плазми. У контексті цього опису термін "гематоенцефалічний бар'єр" (або ВВВ) означає фізіологічний бар'єр, утворений шаром ендотеліальних клітин. Вказаний бар'єр запобігає проникненню деяких речовин, таких як деякі лікарські засоби, в тканину головного мозку. У контексті цього опису P-gp (P-глікопротеїн) означає переносник відтоку, локалізований в ВВВ. Інші назви P-gp: MDR1 і ABCB1. Докладний опис винаходу У одному варіанті здійснення даним винаходом пропонуються сполуки у відповідності з формулою I 5 UA 104730 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 де A означає N, CH або CR ; 1 кожен R незалежно означає водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, -C(O)-C1-6-алкіл, C(O)-C2-6-алкеніл, -C(O)-C2-6-алкініл, -C(O)-O-C1-6-алкіл, -C(O)-O-C2-6-алкеніл, -С(O)-O-C2-6-алкініл або феніл, де вказаний феніл, C 1-6-алкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, галоген-C1-6-алкілу, нітро, 2 3 C1-6-алкокси і NR R ; a b X означає водень, C1-6-алкіл, необов'язково заміщений F, або -CR R -X", де X" означає моноциклічну насичену складову, що має 5-6 атомів в кільці, один з яких є атомом N, і де один або два додаткові атоми в кільці можуть бути гетероатомами, вибраними з N, O і S, і таке моноциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками W, де W вибраний з C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6-галогеналкілу або (=O); a b кожен з R і R окремо означає водень, -CH3 або галоген; Q означає зв'язок, -CH2-, -NH- або -O-; Y означає C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, при цьому вказаний алкіл, алкеніл або алкініл може бути заміщений одним або декількома замісниками P, де P вибраний з галогену, гідрокси, C1-6-алкокси, ціано, -S-C1-6-алкілу і моноциклічної насиченої складової, що має 5-6 атомів в кільці, при цьому один з атомів в кільці може бути атомом N, а інші атомами C; або Y може означати моноциклічну насичену складову, що має 4-6 атомів в кільці, при цьому 1 з вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, і при цьому моноциклічна насичена складова може бути заміщена одним або декількома замісниками Z, де Z вибраний з C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, (=O), C(O)H, -C(O)-C1-6-алкілу, галогену, C16-алкокси, C1-6-гідроксіалкілу і гідрокси; 2 3 де кожен з R і R незалежно означає водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, гідроксі-C16-алкіл або галоген-C1-6-алкіл; 4 8 9 12 кожен з R -R і R -R незалежно означає водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, 2 3 галоген, NR R , гідрокси, ціано, нітро, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкіл або гідроксі-C1-6-алкіл; за умови, що вказана сполука відрізняється від (1-фенілетил)аміду 2-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти; і їх фармацевтично прийнятні солі (тобто сполуки цього винаходу). Прикладами таких моноциклічних насичених складових, що мають 5-6 атомів в кільці, один з яких є атомом N, і де один або два додаткові атоми в кільці можуть бути гетероатомами, вибраними з N, O, S, є піперазиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидил, морфолініл і тіоморфолініл. Приклади такої моноциклічної насиченої складової, що має 5-6 атомів в кільці, один з яких може бути атомом N, а інші є атомами C, включають циклопропіл, циклогексил, піролідиніл і піперидил. Приклади такої моноциклічноної насиченої складової, що має 4-6 атомів в кільці, де 1 з вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, включають циклопропіл, циклогексил, піролідиніл, піперидил, тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл. У одному варіанті A означає CH. 1 У одному варіанті R означає C1-6-алкіл, зокрема етил, циклопропіл або циклобутил. 6 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У одному варіанті X означає H, метил, необов'язково заміщений F, або -CH2-X", де X" являє собою моноциклічну насичену складову, вибрану з піперазинілу і піролідинілу, де вищезгадана моноциклічна складова може бути заміщена одним або декількома замісниками W, де W вибраний з C1-6-алкілу і (=О). У одному варіанті Q означає -CH2-, і Y означає C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл або C2-4-алкініл, де P вибраний з галогену, гідроксилу, -S-CH3 і ціано. Конкретні приклади C1-4-алкілу включають метил, етилпропіл, циклопропіл, циклобутил, 2-метилпропіл і трет-бутил. Конкретні приклади C24-алкенілу включають етеніл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. Конкретні приклади C2-4-алкінілу включають етиніл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. У одному варіанті Q означає -CH2-, і Y означає моноциклічну насичену складову, що має 4-6 атомів в кільці, де 1 з вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, і така моноциклічна насичена складова може бути заміщена одним або декількома замісниками Z, де Z вибраний з C1-6-алкілу, (=O), C(O)H, -C(O)-O-C1-6-алкілу, галогену, C1-6-алкокси, C1-6гідроксіалкілу і гідрокси. У одному варіанті Q означає -NH-, і Y означає C1-6-алкіл, при цьому P означає галоген, або альтернативно Y означає моноциклічну складову, що має 4, 5 або 6 атомів в кільці, і такі атоми в кільці вибрані з C. Конкретними прикладами Y є метил, етил, пропіл, 1-метилетил, 2метилпропіл і бутил. У одному варіанті Q означає -O-, і Y означає C1-4-алкіл. Конкретні приклади C1-4-алкілу включають метил, етил, пропіл, циклопропіл, циклобутил, 2-метилпропіл і трет-бутил. У одному варіанті Q означає зв'язок, і Y означає моноциклічну насичену складову, що має 46 атомів в кільці, при цьому один з вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, і така моноциклічна насичена складова може бути заміщена одним або декількома замісниками Z, де Z вибраний з C1-6-алкілу, (=O), галогену і гідрокси. 4 8 7 У одному варіанті кожен з R -R незалежно означає водень або галоген; зокрема, R означає 4 5 8 галоген, і R , R і R означають водень. 4 8 У одному варіанті всі з R -R означають водень. 9 12 12 У одному варіанті кожен з R -R незалежно означає водень або галоген; зокрема, R 9 11 означає галоген, і R -R означають водень. 9 12 У одному варіанті всі з R -R означають водень. У одному варіанті сполуку даного винаходу додатково визначають формулою I", наведеною нижче 1 де R означає C1-6-алкіл; a b X означає водень, C1-6-алкіл, необов'язково заміщений F, або -CR R -X", де X" означає моноциклічну насичену складову, що має 5-6 атомів в кільці, один з яких є атомом N, і де один або два додаткові атоми в кільці можуть бути гетероатомами, вибраними з N, O і S, яка вибрана з піперазинілу і піролідинілу, і таке моноциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками W, де W вибраний з C1-6-алкілу або (=O); a b кожен з R і R окремо означає водень, -CH3 або галоген; Q означає зв'язок, -CH2-, -NH- або -O-; 7 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Y означає C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, при цьому вказаний алкіл, алкеніл або алкініл може бути заміщений одним або декількома замісниками P, де P вибраний з галогену, гідрокси, C1-6-алкокси, ціано, -S-C1-6-алкілу і моноциклічної насиченої складової, що має 5-6 атомів в кільці, при цьому один з атомів в кільці може бути атомом N, а інші є атомами C; або альтернативно Y може означати моноциклічну насичену складову, що має 4-6 атомів в кільці, при цьому один з вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, і при цьому моноциклічна насичена складова може бути заміщена одним або декількома замісниками Z, де Z вибраний з C1-6-алкілу, (=O), C(O)H, -C(O)-O-C1-6-алкілу, галогену, C1-6-алкокси, C1-6гідроксіалкілу і гідрокси; 4 8 9 12 кожен з R -R і R -R незалежно означає водень, галоген, C1-6-алкокси або C1-6-галогеналкіл; і їх фармацевтично прийнятні солі. 1 У одному варіанті, що має відношення до формули I", R означає етил, циклопропіл або циклобутил; X означає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений F, або -CH2-X", де X" означає моноциклічну насичену складову, що має 5-6 атомів в кільці, один з яких є атомом N, і де один або два додаткові атоми в кільці можуть бути гетероатомами, вибраними з N, O і S, яка вибрана з піперазинілу і піролідинілу, і таке моноциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками W, де W вибраний з C1-6-алкілу або (=O); Q означає -CH2- або -NH-; Y означає C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, які всі необов'язково можуть мати як замісників до трьох атомів галогенів, або альтернативно Y означає моноциклічну насичену складову, що має 4-6 атомів в кільці, при цьому 1 з вказаних атомів в кільці може бути вибраний з N і O, а інші є атомами C, і така моноциклічна насичена складова може бути заміщена одним або декількома 4 8 9 12 замісниками Z, де Z вибраний з C1-6-алкілу; і кожен з R -R і R -R незалежно означає водень, 4 8 9 12 галоген, C1-6-алкокси або C1-6-галогеналкіл, і зокрема кожен з R -R і R -R незалежно означає 7 5 6 водень або галоген. У наступному варіанті в рамках цього варіанту R означає галоген, R , R і 8 R означають водень. 1 У одному варіанті, що має відношення до формули I", R означає етил, циклопропіл або циклобутил; X означає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений F, або -CH2-X", де X" означає моноциклічну насичену складову, що має 5-6 атомів в кільці, один з яких є атомом N, і де один або два додаткові атоми в кільці можуть бути гетероатомами, вибраними з N, O і S, яка вибрана з піперазинілу і піролідинілу, і таке моноциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками W, при цьому W вибраний з C 1-6-алкілу або (=O); Q означає -CH2- або NH-; Y означає C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл або C2-4-алкініл, які всі необов'язково можуть мати як 4 8 9 12 замісників до трьох атомів галогенів; кожен з R -R і R -R незалежно означає водень або 7 12 4 6 8 9 11 галоген, і, зокрема, кожен з R і R незалежно означає галоген, а R -R , R і R -R означають 7 4 8 9 11 водень. Альтернативно R означає галоген, і R -R і R -R означають водень. Конкретні приклади Y у вигляді C1-4-алкілу включають метил, етил, пропіл, циклопропіл, циклобутил, 2метилпропіл і трет-бутил; конкретні приклади Y у вигляді C2-4-алкенілу включають етеніл, 1пропеніл і 2-пропеніл; конкретні приклади Y у вигляді C2-4-алкінілу включають етиніл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. 1 У одному варіанті, що має відношення до формули I", R означає етил, циклопропіл або циклобутил; X означає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений F; Q означає -NH-; Y означає C1-44 8 9 алкіл, який необов'язково може мати як замісників до трьох атомів галогенів; кожен з R -R і R 12 7 4 6 8 9 11 R незалежно означає водень або галоген, і, зокрема, R означає галоген, і R -R , R і R -R означають водень. Конкретні приклади Y у вигляді C1-4-алкілу включають метил, етил, пропіл, циклопропіл, циклобутил, 2-метилпропіл і трет-бутил. У одному варіанті винахід відноситься до сполук, вибраних з наступного переліку: 1а ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-циклопентил-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1b ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-циклопропіл-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1c ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-циклобутил-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1d ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-циклогексил-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1e ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2-трифтор-етиламіно)-1,2-дигідроізохінолін4-карбонової кислоти 1f ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1g ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-піперидин-1-іл-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 8 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1h ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-трет-бутиламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1i ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-ізопропіламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1j ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-2-морфолін-4-іл-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1k ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-пропіл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1l ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-бутил-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1m ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-2-(3-метилбутил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1n ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-(2-метоксіетил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1о ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1p ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-пентил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1q ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-2-(2-метилсульфанілетил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1r ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-етокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1s ((S)-циклопропілфенілметил)амід 2-циклобутиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1t ((S)-циклопропілфенілметил)амід 2-циклопентиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1u ((S)-циклопропілфенілметил)амід 2-етокси-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1v ((S)-1-фенілпропіл)амід 8-хлор-2-етокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1w ((S)-1-фенілпропіл)амід 8-хлор-2-ізобутокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1x ((S)-1-фенілпропіл)амід 8-хлор-3-метил-1-оксо-2-пропокси-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 1у ((S)-1-фенілпропіл)амід 2,3-диметил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1z ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-ізопропіл-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 1aa ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-(2,2-дифторпропіл)-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2а ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-етиламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2b ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2c ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-бутиламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2d ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-ізобутиламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2e ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-(2,2-диметилпропіламіно)-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін4-карбонової кислоти 2f ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-(циклопропілметиламіно)-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін4-карбонової кислоти 2g ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-2-(3-метилбутиламіно)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2h ((S)-1-фенілпропіл)амід 8-хлор-2-етиламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2i ((S)-циклопропілфенілметил)амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2j ((S)-циклопропілфенілметил)амід 8-фтор-2-ізобутиламіно-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2k ((S)-циклопропілфенілметил)амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 9 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2l ((S)-1-фенілпропіл)амід 8-хлор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2m ((S)-1-фенілпропіл)амід 8-хлор-2-ізобутиламіно-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2n ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-етиламіно-1-оксо-3-(2-оксо-піролідин-1-ілметил)-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2o ((S)-1-фенілпропіл)амід 1-оксо-3-(2-оксопіролідин-1-ілметил)-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2p [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2q [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2r [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-1-оксо-3-(2-оксопіролідин1-ілметил)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2s [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2t ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 2u ((S)-циклопропілфенілметил)амід 8-фтор-3-метил-2-метиламіно-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2v [(S)-циклопропіл(4-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-метиламіно-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2w [(S)-циклопропіл(4-фторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2x [(S)-циклопропіл(3,4-дифторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-метиламіно-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2у [(S)-циклопропіл(3,4-дифторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2z [(S)-циклобутил(3,4-дифторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-метиламіно-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2aa [(S)-циклобутил(3,4-дифторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2ab [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-йод-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2ас 3-йодбензиламід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 3а [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 3b [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-хлор-3-метил-1-оксо-2-пропіл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 3c [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 3d [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 5,8-дифтор-3-метил-1-оксо-2-пропіл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4а [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2,3-диметил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4b [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2-ізопропіл-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4c [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-ціанометил-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4d [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(3,3,3трифторпропіл)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4e [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-(2,2-дифторпропіл)-8-фтор-3-метил-1-оксо1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4f [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2-(2-метоксіетил)-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4g [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(2-піролідин-1-ілетил)1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4h [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-1оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 10 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4h ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-аліл-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4i [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4i ((S)-1-фенілпропіл)амід 2-(3-метоксипропіл)-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4карбонової кислоти 4j [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 6,8-дифтор-3-метил-1-оксо-2-(3,3,3трифторпропіл)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4k [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(2-оксооксазолідин-3іл)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4k ((S)-1-фенілпропіл)амід 3-метил-1-оксо-2-проп-2-ініл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4l [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-1-оксо-3-(2-оксопіролідин-1-ілметил)-2(3,3,3-трифторпропіл)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4m [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-циклопропілметил-8-фтор-3-метил-1-оксо1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4n [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(5-оксопіролідин-2ілметил)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4o [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-піперидин-3-ілметил1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4p [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4q [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(R)-тетрагідрофуран-3іл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4r [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(S)-тетрагідрофуран-3іл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4s [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(тетрагідропіран-4-іл)1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4t [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-етокси-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4u [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропокси-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4v [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-етокси-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4w [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропокси-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4x [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-аліл-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4у [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-аліл-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4z [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-проп-2-ініл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4aa [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-проп-2-ініл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 4ab [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-циклопропілметил-8-фтор-3-метил-1-оксо1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5а [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(S)-1-піролідин-2ілметил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5b [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(R)-1-піролідин-3ілметил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5c [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(S)-1-піролідин-3ілметил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5d [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(R)-1-піролідин-2ілметил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5e [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(S)-1-піролідин-2ілметил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5f [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(R)-1-піролідин-2ілметил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5g [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(R)-піролідин-3-іл-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 5h [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(S)-піролідин-3-іл-1,2 11 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6а [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-1-оксо-3-піперазин-1-ілметил-2-пропіл1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6b [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-1-оксо-3-піперазин-1-ілметил-2-пропіл1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6с [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 3-(4-трет-бутилпіперазин-1-ілметил)-8-хлор-1оксо-2-пропіл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6d [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-хлор-1-оксо-3-(2-оксопіролідин-1-ілметил)-2пропіл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6e [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-1-оксо-3-(2-оксопіролідин-1-ілметил)-2пропіл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6f [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 3-(4-трет-бутилпіперазин-1-ілметил)-8-фтор-1оксо-2-пропіл-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 6g [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 3-((2R, 5S)-2,5-диметилпіперазин-1-ілметил)-8фтор-1-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7а [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-((S)-1-метилпіролідин-2ілметил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7b [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-((S)-1-етил-піролідин-2-ілметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7c [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-((S)-1пропілпіролідин-2-ілметил)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7d [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-((S)-1-ацетилпіролідин-2-ілметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7e [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-((R)-1-метилпіролідин-2ілметил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7f [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-((R)-1-етилпіролідин-2-ілметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7g [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-((R)-1пропілпіролідин-2-ілметил)-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7h [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 2-((R)-1-ацетилпіролідин-2-ілметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7i [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-((R)-1-метилпіролідин-3-іл)-1оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7j [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-((S)-1-метилпіролідин-2ілметил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7k [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-((S)-1-етилпіролідин-2-ілметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 7l [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-2-((R)-1-метилпіролідин-2ілметил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 8а [(S)-1-(4-фторфеніл)пропіл]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін4-карбонової кислоти 8b [(S)-циклобутил(4-фторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 8c [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 9а [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-фторметил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 10а [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2-(3-фторпропіламіно)-3-метил-1-оксо1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 10b [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2-(2-фторетиламіно)-3-метил-1-оксо1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 10c [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-(2,2-дифторетиламіно)-8-фтор-3-метил-1оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 10d [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-проп-2-ініламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 11а ((S)-циклопропілфенілметил)амід 2-етиламіно-8-гідрокси-3-метил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти. Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути як в несольватованій, так і в сольватованій формах, в яких молекули розчинника вибрані з фармацевтично прийнятних розчинників, таких як вода, етанол і тому подібне. Зазвичай сольватовані форми вважаються за еквівалентні 12 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 несольватованим формам для цілей даного винаходу. Сполуки згідно з цим винаходом можуть мати один або декілька асиметричних центрів, і мається на увазі, що будь-які оптичні ізомери (тобто енантіомери або діастереомери) у формі окремих, очищених або частково очищених оптичних ізомерів і будь-яких їх сумішей, включаючи рацемічні суміші, тобто суміш стереоізомерів, входять до обсягу цього винаходу. Зокрема, коли 1 A означає CH або CR , тоді A може бути асиметричним центром, що приводить до двох оптичних ізомерів, R-форми і S-форми. У одному варіанті сполуки згідно з цим винаходом мають S-форму. У конкретному варіанті сполуки згідно з цим винаходом мають наступну абсолютну конфігурацію при A, при цьому A означає CH У даному контексті мають на увазі, що якщо конкретно вказана енантіомерна форма, тоді ця сполука знаходиться в енантіомерному надлишку, наприклад, по суті в чистій моноенантіомерній формі. Відповідно, один варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки за цим винаходом, що має енантіомерний надлишок, який становить щонайменше 60 %, щонайменше 70 %, щонайменше 80 %, щонайменше 85 %, щонайменше 90 %, щонайменше 96 %, переважно, щонайменше 98 %. Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і вивільненням оптично активної амінної сполуки обробкою основою. Інший метод розділення рацематів на оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній матриці. Сполуки за цим винаходом також можна розділити шляхом утворення діастереомерних похідних. Можуть використовуватися додаткові способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі. Такі способи включають ті, які обговорюються J. Jaques, A. Collet та S. Wilen в публікації "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Оптично активні сполуки можуть бути також отримані з оптично активних початкових матеріалів. Крім того, коли в молекулі присутній подвійний зв'язок або повністю або частково насичена циклічна система, то можуть бути утворені геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які геометричні ізомери як окремі, чисті або частково очищені геометричні ізомери або їх суміші включені до обсягу даного винаходу. Подібно до цього, молекули, що мають зв'язок з обмеженим обертанням, можуть утворювати геометричні ізомери. Вони також призначені для включення до обсягу цього винаходу. Крім того, деякі сполуки цього винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах, і передбачається, що будь-які таутомерні форми, які здатні утворювати дані сполуки, включені до обсягу цього винаходу. Антагоністи рецептора NK3 беруть участь в різних захворюваннях, окрім обговорених вище психозу і шизофренії. Langlois та інші в J. Pharm. Exp. Ther., 299, 712-717, 2001, роблять висновок, що антагоністи рецепторів NK3 можуть застосовуватися при захворюваннях ЦНС в цілому і тривоги і депресії зокрема. Yip та інші в Br. J. Phar., 122, 715-722, 1997, крім того, вважають, що антагоністи рецепторів NK3 залучені в різноманітні функції головного мозку, такі як обробка інформації корою головного мозку, навчання і пам'ять, нейроендокринна і поведінкова регуляція. Додаткові дослідження показали, що NKB і рецептори NK3 беруть участь в сприйнятті болю і що антагоністи рецепторів NK3 мають антиноцицептивний і аналгетичний ефект [Fioramonti, Neurogastroenterol. Motil., 15, 363-369, 2003]. Mazelin та інші в Life Sci, 63, 293304, 1998, показали, що антагоністи рецепторів NK3 мають ефект при запаленні кишечника, і роблять висновок, що такі антагоністи можуть застосовуватися при лікуванні синдрому подразненого кишечника (IBS). Крім того, було продемонстровано, що антагоністи рецепторів NK3 на моделі in vivo можуть застосовуватися при лікуванні захворювань, пов'язаних з дихальними шляхами, таких як астма, гіперчутливість дихальних шляхів, кашель і бронхорестрикція [Daoui, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 42-48, 1998]. Maubach та інші в Neurosci., 83, 1047-1062, 1998, показали, що NKB та агоніст NK3, сенктид, збільшують частоту і 13 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тривалість епілептиформних реакцій, і, зважаючи на це, роблять висновок, що антагоністи рецепторів NK3 мають протисудомний потенціал. Нарешті, Kemel та інші в J. Neurosci., 22, 1929-1936, 2002, пропонують застосування антагоністів рецепторів NK3 при лікуванні хвороби Паркінсона. Відповідно, клінічні, преклінічні дослідження in vivo і in vitro підтверджують, що антагоністи рецепторів NK3 є відповідними для лікування або профілактики різноманітних розладів, включаючи психоз, шизофренію, депресію, тривогу, когнітивне порушення, ожиріння, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, біль, судоми, кашель, астму, гіперчутливість дихальних шляхів, капілярну гіперчутливість, бронхоконстрикцію, запалення кишечника, синдром подразненого кишечника, посттравматичний стресовий розлад (PTSD), деменцію і ажитацію і делірій в літньому віці. Шизофренія класифікується за підгрупами. Параноїдний тип характеризується маренням і галюцинаціями і відсутністю розладу мислення, дезорганізованої поведінки і афективного сплощення. Дезорганізований тип, який також називається "гебефренічною шизофренією" в ICD (Міжнародній класифікації захворювань), при якій розлад мислення і сплощення емоцій присутні разом. Кататонічний тип, при якому психомоторні розлади очевидно виражені, і симптоми можуть включати кататонічний ступор і воскову гнучкість. Недиференційований тип, при якому присутні психотичні симптоми, але нема відповідності критеріям параноїдного, дезорганізованого або кататонічного типу. Симптоми шизофренії зазвичай виявляються трьома широкими категоріями, тобто, позитивними, негативними і когнітивними симптомами. Позитивними симптомами є такі, які представляють "надлишок" нормальних сприйнять, такі як галюцинації і марення. Негативними симптомами є такі, коли пацієнти страждають відсутністю нормальних сприйнять, такі як ангедонія і відсутність соціальної взаємодії. Когнітивні симптоми відносяться до когнітивного порушення у пацієнтів, страждаючих шизофренією, такі як відсутність тривалої уваги і нездатність ухвалення рішень. Сучасні антипсихотичні засоби достатньо ефективні при лікуванні позитивних симптомів, але набагато менш ефективні стосовно негативних і когнітивних симптомів. На відміну від цього, було показано, що антагоністи рецепторів NK3 клінічно надають поліпшення як при позитивних, так і при негативних симптомах у пацієнтів, страждаючих шизофренією [Am. J. Psychiatry, 161, 975-984, 204]), і, відповідно до наведеного вище обговорення, очікується, що вони також впливають на когнітивні симптоми. Когнітивні порушення включають зниження когнітивних функцій або когнітивних доменів, наприклад, робочої пам'яті, уваги і активності, вербального навчання і пам'яті, візуального навчання і пам'яті, аргументації і розв'язання задач, наприклад, виконавчої функції, швидкості обробки інформації і/або соціального пізнання. Зокрема, на когнітивне порушення може вказувати недостатність уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, утруднення розуміння, погана концентрація, порушення розв'язання задач, погана пам'ять, труднощі виразу думок і/або труднощі інтеграції думок, відчуттів і поведінки або труднощі у пригніченні недоречних думок. Способи візуалізації, такі як позитронно-емісійна томографія (PET), стали важливими методиками, вживаними при клінічній розробці лікарських засобів. Сполуки з високою афінністю до відповідної мішені, мічені короткоживучими радіонуклідами, вводять, наприклад, внутрівенно тварині, такої як людина, для вимірювань за допомогою PET. Звичайна методика полягає в дослідженні інгібування сигналу міченої сполуки (PET-ліганду) неміченою випробовуваною сполукою. При цьому можливе визначення кореляції між концентрацією випробовуваної сполуки в плазмі і зайнятістю в даній мішені. Така інформація особливо важлива для визначення дози при клінічній розробці лікарських засобів. "Ефективною кількістю" PET-ліганду є кількість, достатня для отримання специфічного сигналу для даної мішені. Специфічний сигнал є різницею між сигналом, що отримується у випадку зв'язаного з рецептором PET-ліганду окремо, і сигналом, що отримується у разі зв'язаного з рецептором PET-ліганду у присутності випробовуваної сполуки, що зв'язується з даною мішенню. Переважна сполука, використовувана при лікуванні захворювання ЦНС, здатна проникати в головний мозок в достатній кількості з відповідною швидкістю, тобто сполука повинна мати властивості, які дозволяють їй проникати через гематоенцефалічний бар'єр (BBB). Здатність сполуки проникати через гематоенцефалічний бар'єр частково заснована на фізико-хімічних властивостях, які впливають на пасивний транспорт через шар клітин. Іншим чинником, що впливає на проникність через BBB, є відтік, наприклад, опосередкованим P-gpпереносником, локалізованим в клітинному шарі, який запобігає проникненню деяких сполук в головний мозок. Крім того, щоб мінімізувати периферичні побічні ефекти, потрібне високе співвідношення між 14 UA 104730 C2 5 10 15 стаціонарною концентрацією в головному мозку і плазмі, щоб добитися високої активності ЦНС при збереженні мінімальних кількостей сполуки в плазмі. Для досягнення вказаної мети обов'язково, щоб деяка частина сполуки не була пов'язана з білками плазми, тобто корисною є велика вільна від плазми частина. Сполуки згідно з цим винаходом, зокрема 2-алкіламіноізохіноліни (тобто, сполуки цього винаходу, де Q означає NH, наприклад, де Q означає NH; Y означає необов'язково заміщений 4 12 C1-6-алкіл; X означає C1-6-алкіл; R -R означають H або галоген; і A означає CH), як було показано, мають чудову проникність через BBB. Це можна пояснити тим фактом, що загалом такі сполуки мають перевагу завдяки високій пасивній проникності, а також відсутності або низькій афінності по відношенню до P-gp-переносника. Крім того, велика вільна від плазми частина є загальною ознакою таких сполук, як показано в прикладах. У одному варіанті винахід відноситься до сполук, корисних як PET-ліганди, тобто сполук, 11 визначуваних формулою I", де кожен C може бути ізотопом C, а кожен F може бути ізотопом 18 F, при цьому вказана сполука містить щонайменше один з вказаних ізотопів; і до їх фармацевтично прийнятних солей. У одному варіанті цей винахід відноситься до радіоактивно мічених сполук формули I", зокрема вибраних з наведеного нижче переліку: 20 11 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2-((1- C)-етиламіно)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-((1- C)пропіламіно)-1,2 25 30 11 18 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 2-етиламіно-8-фтор-3-( F)-фторметил-1-оксо-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 15 UA 104730 C2 18 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 8-фтор-3-( F)-фторметил-1-оксо-2-пропіламіно [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 2-етиламіно-8-( F)-фтор-3-метил-1-оксо-1,2 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 8-( F)-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 11 дигідроізохінолін-4-( C)-карбонової кислоти 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2 5 18 10 18 15 20 16 UA 104730 C2 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 11 дигідроізохінолін-4-( C)-карбонової кислоти 5 18 2-етиламіно-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2 18 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2 [(S)-циклобутил-(3-( F)-фторфеніл)метил]амід дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 10 [(S)-циклобутил-(3-( F)-фторфеніл)метил]амід дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 15 18 [(S)-циклобутил(3-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-2-(3-( F)-фторпропіламіно)-3-метил-1-оксо1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 20 17 UA 104730 C2 [(S)-циклопропіл(3-фторфеніл)метил]амід оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти 18 8-фтор-2-(3-( F)-фторпропіламіно)-3-метил-1 5 18 10 15 20 25 30 35 [(S)-циклопропіл(3-( F)-фторфеніл)метил]амід 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропіламіно-1,2дигідроізохінолін-4-карбонової кислоти. У одному варіанті цей винахід відноситься до застосування PET-ліганду згідно з цим винаходом для визначення зайнятості в зв'язуванні ліганду NK3 на рецепторі NK3. У одному варіанті цей винахід відноситься до способу визначення зайнятості в зв'язуванні на рецепторі NK3 ліганду NK3 із застосуванням PET-ліганду згідно з цим винаходом. У одному варіанті цей винахід відноситься до сполук згідно з цим винаходом для використання в терапії. У одному варіанті цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з психозу; шизофренії; шизофреноформного розладу; шизоафективного розладу; маревного розладу; короткочасного психотичного розладу; спільного психотичного розладу; психотичного розладу унаслідок загального стану здоров'я; психотичного розладу, викликаного будь-якою речовиною або наркотичним препаратом (кокаїном, алкоголем, амфетаміном і так далі); шизоїдного розладу особистості; шизотипічного розладу особистості; психозу або шизофренії, що асоціюється з глибокою депресією, біполярним розладом, хворобою Альцгеймера або хворобою Паркінсона; глибокої депресії; генералізованого тривожного розладу; біполярного розладу (підтримуюче лікування, запобігання рецидивам і стабілізація); манії; гіпоманіакального стану; когнітивного порушення; розладу дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD); ожиріння; зниження апетиту; хвороби Альцгеймера; хвороби Паркінсона; болю; судом; кашлю; астми; гіперчутливості дихальних шляхів; мікросудинної гіперчутливості; бронхоконстрикції; хронічного обструктивного легеневого захворювання; нетримання сечі; запалення кишечника; синдрому подразненого кишечника; посттравматичного стресового розладу (PTSD); деменції і ажитації і делірію в літньому віці, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом пацієнтові, що потребує такого лікування. У одному варіанті цей винахід відноситься до способу лікування шизофренії, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом пацієнтові, що потребує такого лікування. Зокрема, вказане лікування включає лікування позитивних, негативних і/або когнітивних симптомів шизофренії. У одному варіанті цей винахід відноситься до способу лікування когнітивного порушення, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом пацієнтові, що потребує такого лікування. Зокрема, вказане когнітивне порушення 18 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявляється у вигляді зниження робочої пам'яті, уваги і вігільності, вербального навчання і пам'яті, візуального навчання і пам'яті, логічного мислення і вирішення проблем, наприклад, виконавчої функції, швидкості обробки інформації і/або соціальних когнітивних функцій. Антипсихотичний ефект типових і атипових антипсихотичних засобів, зокрема, антагоністів D2, виявляється за допомогою інгібування постсинаптичних D2-рецепторів. Проте, на пресинаптичні D2-ауторецептори також впливає введення цих сполук, що викликають збільшення швидкості збудження дофамінових нейронів, що насправді протидіє антипсихотичним ефектам. Підвищена швидкість збудження продовжується до тих пір, поки не блокується ефект пресинаптичних ауторецепторів (деполяризаційна блокада), зазвичай приблизно через 3 тижні постійного лікування типовими або атиповими антипсихотичними засобами. Ця модель пояснює затримку до 3 тижнів клінічного ефекту, що зазвичай спостерігається при початку лікування антагоністами D2. Представляється, що антагоністи NK3 інгібують опосередковане пресинаптичними D2-ауторецепторами збільшення збудження дофамінових нейронів, викликане антагоністами D2, і з цієї причини очікується, що комбіноване введення антагоністів NK3 (наприклад, сполук цього винаходу) і антагоністів D2 викличе швидший початок клінічного ефекту. Крім того, відомо, що антагоністи D2 збільшують рівень пролактину, що може викликати важкі серйозні побічні ефекти, такі як остеопороз. Відомо, що антагоністи NK3 викликають збільшення пролактину, з чого можна зробити висновок, що антагоніст NK3 понизить підвищений рівень пролактину, тобто нормалізує рівень пролактину. Таким чином, комбіноване застосування антагоністів NK3 (наприклад, сполук цього винаходу) і антагоністів D2 може бути направлене на деякі аспекти безпеки, пов'язані з введенням антагоністів D2. Аналогічним чином, антагоністи NK3 (наприклад, сполуки цього винаходу) можуть вводитися разом з антагоністами/зворотними агоністами/негативними модуляторами/частковими агоністами однієї або більше мішеней у вигляді дофамінових D2рецепторів, дофамінових D3-рецепторів, дофамінових D4-рецепторів, фосфодіестерази PDE10, серотонінових 5-HT1A-рецепторів, серотонінових 5-HT2A-рецепторів, серотонінових 5-HT6рецепторів, альфа 2-адренергічних рецепторів, каннабіноїдних рецепторів типу 1, гістамінових H3-рецепторів, циклооксигенази, натрієвих каналів або транспортера гліцину GlyT1 або з агоністами/позитивними модуляторами/частковими агоністами однієї або більше мішеней у вигляді серотонінових 5-HT2C-рецепторів, каналів KCNQ, NMDA-рецептора, AMPA-рецептора, нікотинового альфа-7 рецептора, мускаринового M1-рецептора, мускаринового M4-рецептора, метаботропного глютаматного рецептора mGluR2, метаботропного глютаматного рецептора mGluR5, дофамінового D1-рецептора або дофамінового D5-рецептора. Таке комбіноване введення сполук згідно з цим винаходом і інших антипсихотичних сполук може бути послідовним або одночасним. Прикладами антагоністів або часткових агоністів D2 є галоперидол, хлорпромазин, сульпірид, рисперидон, зипрасидон, оланзапін, кветіапін, клозапін і арипіпразол. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом вводиться в кількості від приблизно 0,001 мг/кг маси тіла до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Зокрема, добові дозування можуть знаходитися в діапазоні від 0,01 мг/кг маси тіла до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу. Точні дозування залежатимуть від частоти і шляху введення, статі, віку, маси і загального стану індивідуума, що підлягає лікуванню, природи і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, бажаного ефекту лікування та інших чинників, відомих фахівцям в даній галузі. Типове пероральне дозування для дорослих знаходиться в діапазоні від 1 до 1000 мг/добу сполуки за цим винаходом, наприклад, від 1 до 500 мг/добу, наприклад, 1-100 мг/добу або 150 мг/добу. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до застосування сполук згідно з цим винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання, вибраного з психозу; шизофренії; шизофреноформного розладу; шизоафективного розладу; маревного розладу; короткочасного психотичного розладу; спільного психотичного розладу; психотичного розладу унаслідок загального стану здоров'я;психотичного розладу, викликаного будь-якою речовиною або наркотичним препаратом (кокаїном, алкоголем, амфетаміном і так далі); шизоїдного розладу особистості; шизотипічного розладу особистості; психозу або шизофренії, що асоціюється з глибокою депресією, біполярним розладом, хворобою Альцгеймера або хворобою Паркінсона; глибокої депресії; генералізованого тривожного розладу; біполярного розладу (підтримуюче лікування, запобігання рецидивам і стабілізація); манії; гіпоманіакального стану; когнітивного порушення; розладу дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD); ожиріння; зниження апетиту; хвороби Альцгеймера; хвороби Паркінсона; болю; судом; кашлю; астми; гіперчутливості дихальних шляхів; мікросудинної гіперчутливості; бронхоконстрикції; хронічного 19 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обструктивного легеневого захворювання; нетримання сечі; запалення кишечника; синдрому подразненого кишечника; посттравматичного стресового розладу (PTSD); деменції і ажитації і делірію в літньому віці. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до застосування сполуки згідно з цим винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування шизофренії. Зокрема, вказане лікування включає лікування позитивних, негативних і/або когнітивних симптомів шизофренії. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до застосування сполуки за цим винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування когнітивного порушення. Зокрема, когнітивне порушення виявляється у вигляді зниження робочої пам'яті, уваги і вігільності, вербального навчання і пам'яті, візуального навчання і пам'яті, аргументації і розв'язання задач, наприклад, виконавчої функції, швидкості обробки інформації і/або соціального пізнання. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до сполуки згідно з цим винаходом для використання при лікуванні захворювання, вибраного з психозу; шизофренії; шизофреноформного розладу; шизоафективного розладу; маревного розладу; короткочасного психотичного розладу; спільного психотичного розладу; психотичного розладу унаслідок загального стану здоров'я; психотичного розладу, викликаного будь-якою речовиною або наркотичним препаратом (кокаїном, алкоголем, амфетаміном і так далі); шизоїдного розладу особистості; шизотипічного розладу особистості; психозу або шизофренії, що асоціюється з глибокою депресією, біполярним розладом, хворобою Альцгеймера або хворобою Паркінсона; глибокої депресії; генералізованого тривожного розладу; біполярного розладу (підтримуюче лікування, запобігання рецидивам і стабілізація); манії; гіпоманіакального стану; когнітивного порушення; розладу дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD); ожиріння; зниження апетиту; хвороби Альцгеймера; хвороби Паркінсона; болю; судом; кашлю; астми; гіперчутливості дихальних шляхів; мікросудинної гіперчутливості; бронхоконстрикції; хронічного обструктивного легеневого захворювання; нетримання сечі; запалення кишечника; синдрому подразненого кишечника; посттравматичного стресового розладу (PTSD); деменції і ажитації і делірію в літньому віці. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до сполуки згідно з цим винаходом для використання при лікуванні шизофренії. Зокрема, вказане лікування включає лікування позитивних, негативних і/або когнітивних симптомів шизофренії. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до сполуки згідно з цим винаходом для використання при лікуванні когнітивного порушення. Зокрема, вказане когнітивне порушення виявляється у вигляді зниження робочої пам'яті, уваги і вігільності, вербального навчання і пам'яті, візуального навчання і пам'яті, логічного мислення і вирішення проблем, наприклад, виконавчої функції, швидкості обробки інформації і/або соціальних когнітивних функцій. Сполука за цим винаходом може вводитися сама по собі у вигляді чистої сполуки або в поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами у вигляді або однієї, або множинних доз. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть бути виготовлені з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами відповідно до звичайних методик, таких як методики, описані в керівництві Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтичні композиції можуть бути, зокрема, приготовані для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (включаючи букальний і сублінгвальний), трансдермальний, інтрацистернальний, внутрішньочеревинний, вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, підоболонковий, внутрівенний і інтрадермальний) шлях, причому переважним є пероральний шлях. Слід розуміти, що переважний вибраний шлях залежатиме від загального стану і віку індивідуума, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, і вибраного активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастили, порошки і гранули. При доцільності вони можуть бути виготовлені з покриттями. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні розчини для ін'єкцій, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, що підлягають відновленню у вигляді стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій перед 20 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосуванням. Інші відповідні форми для введення включають супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгаляційні засоби, дермальні накладки, імплантати тощо. Для зручності сполуки цього винаходу можуть вводитися в стандартній лікарській формі, що містить вказані сполуки в кількості приблизно від 0,1 до 500 мг, наприклад, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг або 250 мг сполуки цього винаходу. Для парентеральних способів введення, таких як внутрівенний, інтратекальний, внутрішньом'язовий і аналогічне введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, використовуваної для перорального введення. Для парентерального введення можуть застосовуватися розчини сполуки цього винаходу в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини мають бути при необхідності відповідним чином забуферені, а рідкому розчиннику мають бути спочатку надані ізотонічні властивості достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини особливо підходять для внутрівенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення. Всі використовувані стерильні водні середовища досяжні для отримання за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі. Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Фармацевтичні композиції, утворені об'єднанням сполуки цього винаходу і фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводяться в різноманітних лікарських формах, відповідних для описаних шляхів введення. Препарати за цим винаходом, відповідні для перорального введення, можуть бути презентовані у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або пігулки, причому кожна містить задану кількість активного інгредієнта і може включати відповідний ексципієнт. Крім того, перорально доступні препарати можуть бути у вигляді порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії "масло-у-воді" або "вода-в-маслі". Якщо твердий носій застосовується для перорального введення, то препарат може являти собою пігулку, наприклад, поміщену в тверду желатинову капсулу у формі порошку або пілюлі або у формі пастили або коржика. Кількість твердого носія може варіюватися, але вона зазвичай складає від приблизно 25 мг до приблизно 1 г. Якщо застосовується рідкий носій, то препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної рідини для ін'єкцій, такій як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Пігулки можуть бути отримані змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами і/або розріджувачами з подальшим пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і тому подібні. Можуть застосовуватися будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані за такими призначеннями, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і так далі, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за цим винаходом разом з другим антипсихотичним засобом. У одному варіанті здійснення, вказаний другий антипсихотичний засіб вибраний з антагоністів/зворотних агоністів/негативних модуляторів/часткових агоністів мішеней у вигляді дофамінових D2рецепторів, дофамінових D3-рецепторів, дофамінових D4-рецепторів, фосфодіестерази PDE10, серотонінових 5-HT1A-рецепторів, серотонінових 5-HT2A-рецепторів, серотонінових 5-HT6рецепторів, альфа 2-адренергічних рецепторів, каннабіноїдних рецепторів типу 1, гістамінових H3 рецепторів, циклооксигенази, натрієвих каналів або транспортера гліцину GlyT1; або з агоністів/позитивних модуляторів/часткових агоністів мішеней у вигляді серотонінових 5-HT2Срецепторів, каналів KCNQ, NMDA-рецептора, AMPA-рецептора, нікотинового альфа-7 рецептора, мускаринового M1-рецептора, мускаринового M4-рецептора, метаботропного глютаматного рецептора mGluR2, метаботропного глютаматного рецептора mGluR5, дофамінового D1-рецептора або дофамінового D5-рецептора. Конкретними прикладами таких антипсихотичних засобів є галоперидол, хлорпромазин, сульпірид, рисперидон, зипрасидон, оланзапін, кветіапін, клозапін і арипопразол. У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до фармацевтичного набору, що 21 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає контейнер, який містить сполуку цього винаходу, і окремий контейнер, який містить антипсихотичний лікарський засіб, такий як типові антипсихотичні засоби, атипові антипсихотичні засоби, антагоністи/зворотні агоністи/негативні модулятори/часткові агоністи одного або більше з цільових об'єктів: D2-дофамінового рецептора, D3-дофамінового рецептора, D4-дофамінового рецептора, фосфодіестерази PDE10, серотонінового рецептора 5HT1A, серотонінового рецептора 5-HT2A, серотонінового рецептора 5-HT6, адренергічного рецептора альфа 2, каннабіноїдного рецептора типу 1, рецептора гістаміну H 3, циклооксигенази, натрієвих каналів або транспортера гліцину GlyT1; або агоністи/позитивні модулятори/часткові агоністи одного або більше цільових об'єктів: серотонінового рецептора 5HT2C, KCNQ каналів, рецептора NMDA, рецептора AMPA, нікотинового рецептора альфа-7, мускаринового рецептора M1, мускаринового рецептора M4, метаботропного глютаматного рецептора mGluR2, метаботропного глютаматного рецептора mGluR5, D1-дофамінового рецептора або D5-дофамінового рецептора. Конкретними прикладами таких антипсихотичних засобів є галоперидол, хлорпромазин, сульпірид, рисперидон, зипрасидон, оланзапін, кветіапін, клозапін і арипопразол. Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, процитовані в цьому описі, повністю включені в нього шляхом посилання в такому ж ступені, неначебто кожне посилання було окремо і конкретно вказане як включене шляхом посилання і було повністю викладене в цьому описі (у максимальному ступені, дозволеному законодавством), незалежно від будь-якого окремо наданого включення конкретних документів, зробленого в інших місцях цього опису. Використання термінів, представлених в однині, в контексті опису винаходу слід розглядати як таке, що охоплює як форму однини, так і форму множини, доки нема інших вказівок в цьому описі або очевидної суперечності контексту. Наприклад, фразу "дана сполука" слід розуміти як таку, що відноситься до різних "сполук" за винаходом або до конкретного описаного аспекту, доки нема інших вказівок. Поки немає інших вказівок, всі точні величини, представлені в цьому описі, є репрезентативними для відповідних приблизних величин (наприклад, можна вважати, що, де це доцільно, всі точні ілюстративні величини, представлені відносно конкретного чинника або вимірювання, також надають відповідне приблизне вимірювання, модифіковане терміном "приблизно"). Поки немає інших вказівок в цьому описі або очевидної суперечності контексту, опис в цьому документі будь-якого аспекту або аспекту винаходу з використанням таких термінів як "що вміщає", "що має", "що включає" або "що містить" з посиланням на елемент або елементи призначено для забезпечення підтвердження аналогічного аспекту або аспекту винаходу, який "складається з", "складається по суті з" або "по суті включає" цей конкретний елемент або елементи (наприклад, поки немає інших вказівок або очевидної суперечності контексту, композицію, описану в цьому документі як таку, що включає конкретний елемент, слід розуміти як також опис композиції, що складається з цього елементу). ШЛЯХИ СИНТЕЗУ 1 12 Сполуки цього винаходу загальної формули I, де R -R , A, X, Q і Y є такими, як визначено вище, можна отримати за способами, представленими в наведених нижче схемах реакцій і прикладах. У описаних способах можна використовувати варіанти або модифікації, які самі по собі відомі хімікам-фахівцям в даній галузі техніки або могли б бути очевидними середньому фахівцеві в даній галузі. Крім того, інші способи отримання сполук даного винаходу будуть очевидні фахівцеві в даній галузі техніки з урахуванням наведених нижче схем реакцій і прикладів. 1 12 У проміжних сполуках загальних формул II – XXXI, R -R , A, X, Q і Y є такими, як визначено для формули I. Для сполук, які можуть існувати у вигляді суміші або у стані рівноваги між двома або більше таутомерами, в схемах представлений тільки один таутомер, хоча він може бути не найстабільнішим таутомером. Для сполук, які можуть існувати в енантіомерній, стереоізомерній або геометричній ізомерних формах, точно визначена їх геометрична конфігурація; у решті випадків дана структура репрезентує суміш стереоізомерів. Подібні сполуки включають, але не обмежуються тільки ними, 1,3-кетоестери або енаміни загальних формул IV і VII, які можуть існувати в стані рівноваги між кето і енольною формами, а останні можуть також існувати в ізомерних Z- і E-формах, які добре відомі хімікам-фахівцям в даній галузі. Подібні сполуки також включають сполуки цього винаходу загальної формули I, які можуть існувати у вигляді суміші атропоізомерів внаслідок обмеженого обертання навколо одинарних зв'язків вуглець-вуглець подібно атропоізомерії в орто, орто'-дизаміщених біарильних сполуках, також добре відомих фахівцеві в даній галузі. 22 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Початкові речовини загальних формул II, III, VI, XI, XX і XXI або отримують з комерційних джерел, які перелічені в таблиці 2, або вони можуть бути легко отримані за стандартними способами або з використанням модифікацій таких способів, описаних в літературі. 2-Бромбензойні кислоти загальної формули II приєднуються до кетоестерів загальної формули III у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, і міді або солей міді, таких як бромід міді (I), у відповідному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, ацетонітрил, або в надлишку вищезгаданих кетоестерів, при відповідній температурі, такій як температура дефлегмації або 70 °C, з утворенням сполук загальної формули IV (схема 1). Така реакція арилування в цілому добре відома як реакція приєднання Ульмана, що каталізується міддю (огляд: S. V. Ley, A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400). Також в даному конкретному випадку, коли в реакції приєднання беруть участь активовані метиленові сполуки, такі як сполуки загальної формули IV, у присутності міді або солей міді, реакція відома як реакція Хартлі (W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929, 1870). Потім отримані сполуки загальної формули IV конденсують з аміносполуками загальної формули VI в присутності відповідного розчинника або без нього в умовах нагрівання з утворенням ізохінолінонів загальної формули VIII через утворення проміжних сполук-енамінів загальної формули VII, які зазвичай не відокремлюють від реакційної суміші. Альтернативно, енаміни загальної формули VII можуть бути отримані з аміносполук загальної формули VI у присутності відповідного дегідратуючого реагенту, такого як тетраетоксисилан, в умовах нагрівання або при температурі навколишнього середовища у присутності каталітичної кількості кислоти, такої як оцтова кислота. Потім можна проводити реакцію циклізації з утворенням ізохінолінонів загальної формули VIII в умовах нагрівання, як вказано вище, або при температурі навколишнього середовища у присутності відповідного зв'язувального реагенту, такого як EDC/HOBT (схема 1). Крім того, ізохінолінони загальної формули VIII можна отримати безпосередньо з початкових 2-бромбензойних кислот загальної формули II і депротонованих енамінів загальної формули V в ході модифікованої однореакторної процедури, що включає реакцію Хартлі, здійснювану при 70 °C з утворенням сполук загальної формули VII, і подальшу циклізацію, здійснювану при вищій температурі. Енаміни загальної формули V легко можна отримати з кетоестерів III і аміносполук VI в умовах, описаних вище для отримання енамінів загальної формули VII (схема 1). Сполуки загальної формули VIII легко гідролізуються до кислот загальної формули IX в умовах естерного гідролізу, добре відомих хімікам-фахівцям в даній галузі. Нарешті, подальше сполучання з амінами (A=C) або гідразинами (A=N) загальної формули XI приводить до утворення сполук даного винаходу загальної формули I (схема 1). Подібні реакції сполучання зазвичай здійснюються шляхом активації кислоти відповідним зв'язувальним або активаційним агентом, таким як, але не обмежуючись тільки ним, тіонілхлорид, з утворенням відповідного хлорангідриду кислоти, або у присутності EDC/HOBT. Гідразиди загальної формули I (A=N), де 1 1 R =H, можна перетворити на дизаміщені гідразиди тієї ж самої загальної формули, де R не є воднем, за реакціями ацилювання, алкілування або арилування за допомогою відповідних ацилюючих або алкілуючих реагентів, таких як, але не обмежуючись тільки ними, хлорангідриди кислот, карбамоїлхлориди, хлорформіати або алкілгалогеніди. Сполуки загальної формули I, де X являє собою метил, можна перетворити на сполуки загальної формули XII за реакцією регіоселективного бромування у присутності бромуючого агента, такого як бром. Потім атом брому можна замістити різними нуклеофілами загальної формули X'-H або X" з утворенням сполук даного винаходу загальної формули I, як показано на схемі 2. Фахівцям в даній галузі техніки буде легко зрозуміти, що численні азотні, вуглецеві і сірчані нуклеофіли, такі як, але не обмежуючись тільки ними, аміни, ароматичні аміни, аміди, гетероцикли, спирти, феноли, ціаніди або тіоли, є комерційно доступними або їх можна легко отримати в нейтральній або депротонованій аніонній формі, необхідній для подібного перетворення. При необхідності можна провести додаткове отримання похідних або перетворення в 4 12 замісниках R -R і X за допомогою стандартних способів органічного синтезу, відомих середньому фахівцеві в даній галузі техніки. 55 23 UA 104730 C2 5 24 UA 104730 C2 25 UA 104730 C2 26 UA 104730 C2 5 10 15 20 25 30 35 Альтернативно сполуки загальної формули I можуть бути отримані, виходячи із заміщених гомофталевих ангідридів загальної формули XVIII, як показано на схемі 4. Гомофталеві ангідриди або комерційно доступні, або можуть бути отримані, як показано на схемі 3, виходячи з відповідних фторбензонітрилів або фторбензоатів загальної формули XIII і XVII, відповідно. Вони піддаються реакції ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням етилціаноацетату XIV у присутності основи, такої як карбонат калію або карбонат цезію, в умовах нагрівання у відповідному розчиннику, такому як диметилсульфоксид. Продукти реакції сполучання гідролізують у присутності сильних кислот, таких як сірчана або хлористоводнева кислоти, у воді в умовах нагрівання з утворенням дикислот загальної формули XVI. Нарешті, отримані дикислоти перетворюються на гомофталеві ангідриди загальної формули XVIII у присутності дегідратуючого реагенту, такого як, але не обмежуючись тільки ним, ацетилхлорид, без розчинника або у відповідному розчиннику, такому як толуол, в умовах нагрівання, таких як кип'ятіння із зворотним холодильником. Гомофталеві ангідриди загальної формули XVIII можуть бути регіоселективно перетворені на аміди кислот загальної формули XIX при кімнатній температурі або в умовах нагрівання у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил. Потім їх можна обробити відповідними ангідридами кислот або хлорангідридами кислот загальної формули XX і XXI, відповідно, у відсутності основи або у присутності основи, такої як триетиламін і DMAP, у відповідному розчиннику, зазвичай в ацетонітрилі, при кімнатній температурі або в умовах м'якого нагрівання (T