Є ще 8 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука загальної формули

, (I)

де R1 означає галоген або ціано;

R2 означає С1-С6-алкіл;

R3 означає феніл або 5- або 6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-алкілгалоген, ціано, С1-С6-алкокси, NR'R", або

1-морфолінілом, або

1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0-1ОR, або

піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0-1ОR, або

1,1-діоксотіоморфолінілом, або

піперазинілом, необов'язково заміщеним С1-С6-алкілом або (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкілом;

R - гідроген, С1-С6-алкіл або (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкіл;

R', R" - незалежно один від одного, гідроген, С1-С6-алкіл, (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкіл або (CH2)nOR;

n - 1 або 2;

R4 - гідроген, C(O)H, CH2R5, де R5 - гідроген, ОН, С1-С6-алкіл або С3-С12-циклоалкіл,

а також її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1 загальної формули ΙΑ

, (IA)

де R1 означає галоген;

R2 означає С1-С6-алкіл;

R3 означає феніл або 5- або 6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкілгалоген, ціано, NR'R", або

1-морфолінілом, або

1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0-1ОR, або

піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0-1ОR, або

1,1-діоксотіоморфолінілом, або

піперазинілом, необов'язково заміщеним С1-С6-алкілом або (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкілом;

R - гідроген, С1-С6-алкіл або (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкіл;

R', R" - незалежно один від одного, гідроген, С1-С6-алкіл, (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкіл або (CH2)nOR;

n - 1 або 2;

а також її фармацевтично прийнятні солі.

3. Сполука формули І за п. 1, де R1 - хлор або фтор.

4. Сполука формули І за п. 3, де R3 - незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероарил, та замісник вибраний з фтору, СF3 та С1-С6-алкілу.

5. Сполука формули І за п. 4, де сполуками є:

2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-4-трифторметилпіримідин,

2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]піразин,

2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-6-трифторметилпіридин,

3-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-5-фторпіридин,

4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазоліл-1-іл]-2-трифторметилпіримідин,

2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазоліл-1-іл]-6-метил-4-трифторметилпіридин або 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-5-метилпіридин.

6. Сполука формули І за п. 3, де R3 - феніл, заміщений одним або більше атомами галогену.

7. Сполука формули І за п. 6, де сполуками є:

2-хлор-4-[1-(4-фторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин,

2-фтор-4-[1-(4-фторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин,

2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин,

2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин,

2-хлор-4-[1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин або

2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин.

8. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію сполуки формули II

, (II)

де R1, R2 та R4 мають значення вказані в п. 1,

із сполукою формули III

*, (ІІІ)

де R3 має значення, вказані в п. 1, та Ζ - галоген або В(ОН)2.

9. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 8, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

10. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію сполуки формули IV

, (IV)

де R2, R3 та R4 мають значення, вказані в п. 1,

із сполукою формули V

, (V)

де R1 має значення, вказані в п. 1, та Χ – галоген.

11. Спосіб одержання сполуки формули І, за п. 10, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

12. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію сполуки формули VI

, (VI)

де R2, R3 та R4 мають значення, вказані в п. 1, та hal - галоген,

із сполукою формули VII

, (VII)

де R1 має значення, вказані в п. 1, та Υ - триметилсиліл або гідроген.

13. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 12, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

14. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять

а) реакцію сполуки формули ІІ

, (ІІ)

із сполукою формули

, (ІІІ)

де R3 має значення, як вказано вище, та Ζ - галоген або В(ОН)2,

отримують сполуки формули

, (IA)

де R1, R2 та R3 визначені вище, та hal - переважно хлор або фтор,

б) реакцію сполуки формули ІА із сполукою формули:

*, (VI)

отримують сполуки формули

, (I)

де R1, R2, R3 та R4 визначені вище.

15. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 14, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

16. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять

а) реакцію сполуки формули

, (IV)

із сполукою формули

, (V)

отримують сполуки формули

, (IA)

де R1, R2 та R3 визначені вище,

та якщо, бажано, якщо R4 не є гідрогеном,

б) проводять реакцію сполуки формули ІА із сполукою формули:

, (VI)

отримують сполуки формули

, (I)

де R1, R2, R3 та R4 визначені вище.

17. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 16, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

18. Лікарський препарат, що містить одну або більше сполук, вказаних в будь-якому з пп. 1-7, та фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування та профілактики розладів, обумовлених дисфункцією рецептора mGluR5.

19. Лікарський препарат за п. 18 для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, особливо тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, або для лікування нетримання сечі.

20. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики хвороб.

21. Застосування сполуки, вказаної в п. 20, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розладів, обумовлених дисфункцією рецептора mGluR5.

22. Застосування за п. 20 для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, особливо тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, або для лікування нетримання сечі.

Текст

1. Сполука загальної формули R1 R3 , (I) де R1 означає галоген або ціано; R2 означає С1-С6-алкіл; R3 означає феніл або 5- або 6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, С1-С6-алкіл, С3-С6циклоалкіл, С1-С6-алкілгалоген, ціано, С1-С6алкокси, NR'R", або 1-морфолінілом, або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН2)01ОR, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН2)01ОR, або 1,1-діоксотіоморфолінілом, або піперазинілом, необов'язково заміщеним С1-С6алкілом або (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкілом; 80888 R4 (11) R3 UA N (19) N R2 , (IA) де R означає галоген; R2 означає С1-С6-алкіл; R3 означає феніл або 5- або 6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, С1-С6-алкіл, С1-С6алкілгалоген, ціано, NR'R", або 1-морфолінілом, або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН2)01ОR, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН2)01ОR, або 1,1-діоксотіоморфолінілом, або піперазинілом, необов'язково заміщеним С1-С6алкілом або (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкілом; R - гідроген, С1-С6-алкіл або (СН2)0-1-С3-С6циклоалкіл; R', R" - незалежно один від одного, гідроген, С1-С6алкіл, (СН2)0-1-С3-С6-циклоалкіл або (CH2)nOR; n - 1 або 2; а також її фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука формули І за п. 1, де R1 - хлор або фтор. 1 3 80888 4 4. Сполука формули І за п. 3, де R3 - незаміщений де R2, R3 та R4 мають значення, вказані в п. 1, або заміщений 5- або 6-членний гетероарил, та із сполукою формули V замісник вибраний з фтору, СF3 та С1-С6-алкілу. R1 5. Сполука формули І за п. 4, де сполуками є: 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1N іл]-4-трифторметилпіримідин, 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1X іл]піразин, , (V) 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1де R1 має значення, вказані в п. 1, та Χ – галоген. іл]-6-трифторметилпіридин, 11. Спосіб одержання сполуки формули І, за п. 10, 3-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1при якому проводять перетворення отриманих іл]-5-фторпіридин, сполук у фармацевтично прийнятні кислотно4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазоліладитивні солі. 1-іл]-2-трифторметилпіримідин, 12. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної 2-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазолілв будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять 1-іл]-6-метил-4-трифторметилпіридин або 2-[4-(2реакцію сполуки формули VI хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-5N R2 метилпіридин. hal 3 6. Сполука формули І за п. 3, де R - феніл, заміщений одним або більше атомами галогену. N 7. Сполука формули І за п. 6, де сполуками є: 2-хлор-4-[1-(4-фторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4R4 R3 , (VI) ілетиніл]піридин, 2 3 4 де R , R та R мають значення, вказані в п. 1, та 2-фтор-4-[1-(4-фторфеніл)-2-метил-1Н-імідазол-4hal - галоген, ілетиніл]піридин, із сполукою формули VII 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-метил-1НR1 імідазол-4-ілетиніл]піридин, 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]піридин, N 2-хлор-4-[1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]піридин або 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-2-метилY 1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин. , (VII) 8. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної де R1 має значення, вказані в п. 1, та Υ в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять триметилсиліл або гідроген. реакцію сполуки формули II 13. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 12, R1 при якому проводять перетворення отриманих N N R2 сполук у фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 14. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять а) реакцію сполуки формули ІІ R1 HN N R4 , (II) де R1, R2 та R4 мають значення вказані в п. 1, із сполукою формули III R3-Z , (ІІІ) де R3 має значення, вказані в п. 1, та Ζ - галоген або В(ОН)2. 9. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 8, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 10. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять реакцію сполуки формули IV N R2 N R3 R4 , (IV) N R2 N H , (ІІ) із сполукою формули R3-Z , (ІІІ) де R3 має значення, як вказано вище, та Ζ галоген або В(ОН)2, отримують сполуки формули 5 80888 6 R1 R1 N N N R2 N R2 N N R3 , (IA) де R , R та R визначені вище, та hal - переважно хлор або фтор, б) реакцію сполуки формули ІА із сполукою формули: R4Hal , (VI) отримують сполуки формули R1 1 2 3 R3 , (IA) де R , R2 та R3 визначені вище, та якщо, бажано, якщо R4 не є гідрогеном, б) проводять реакцію сполуки формули ІА із сполукою формули: R4Hal , (VI) отримують сполуки формули R1 1 N N N R2 N R2 N N R3 1 R4 2 3 , (I) 4 де R , R , R та R визначені вище. 15. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 14, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 16. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, при якому проводять а) реакцію сполуки формули N R2 N R3 , (IV) із сполукою формули R1 N I , (V) отримують сполуки формули Даний винахід стосується похідних імідазолу загальної формули І R3 R4 , (I) де R , R , R та R4 визначені вище. 17. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 16, при якому проводять перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 18. Лікарський препарат, що містить одну або більше сполук, вказаних в будь-якому з пп. 1-7, та фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування та профілактики розладів, обумовлених дисфункцією рецептора mGluR5. 19. Лікарський препарат за п. 18 для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, особливо тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, або для лікування нетримання сечі. 20. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-7, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики хвороб. 21. Застосування сполуки, вказаної в п. 20, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розладів, обумовлених дисфункцією рецептора mGluR5. 22. Застосування за п. 20 для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, особливо тривожності, або для лікування хронічного та гострого болю, або для лікування нетримання сечі. 1 2 3 7 80888 , де R1 означає галоген або ціано; R2 означає нижчий алкіл; R3 означає арил або гетероарил, який є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкіл-галоген, ціано, нижчий алкокси, NR'R'', або 1-морфолінілом або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0,1OR, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0,1OR, або 1,1-діоксо-тіоморфолінілом або піперазинілом, необов'язково заміщеним нижчим алкілом або (СН2)0,1-циклоалкілом; R - гідроген, нижчий алкіл або (СН2)0,1циклоалкіл; R', R'' являються, незалежно один від одного, гідрогеном, нижчим алкілом, (СН2)0,1-циклоалкілом або (CH2)nOR; n - 1 або 2; R4 - гідроген, C(O)H, CH2R5, де R5 - гідроген, ОН, С1-С6-алкіл, С3-С12-циклоалкіл, а також їх фармацевтично прийнятних солей. У [міжнародній заявці WO200246166], власником якої є Заявник, вже розкриті заміщені похідні імідазолу, як антагоністи метаботропних глутаматних рецепторів підгрупи 5 (mGluR5). Однак, сполуки за даним винаходом показують надзвичайно більш низькі побічні ефекти, ніж сполуки, відомі з рівня техніки. Було виявлено, що сполуки загальної формули І являються антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів. Сполуки формули І відрізняються тим, що мають корисні терапевтичні властивості. Вони можуть застосовуватись при лікуванні або профілактиці розладів, обумовлених дисфункцією рецептора mGluR5. У центральній нервовій системі (ЦНС) передача сигналу відбувається завдяки взаємодії нейротрансмітеру, який виділяється нейроном, з нейрорецептором. Глутамат є головним збуджувальним нейротрансмітером у мозку та відіграє виключну роль у різноманітних функціях центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні чутливі рецептори розподіляються на дві основних групи. Перша група, так звані іонотропічні рецептори, утворюють ліганд-регульовані іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (mGluR) належать до другої групи та, крім того, вони належать до сімейства рецепторів, зв'язаних з Gбілком. 8 У теперішній час, відомі вісім різних членів mGluR, та деякі з них навіть розподіляються на підгрупи. Згідно з гомологією їх послідовностей, механізмів сигнальної трансдукції та селективності агоністів, ці вісім рецепторів можна розподілити на три підгрупи: mGluR1 та mGluR5 належать до підгрупи І, mGluR2 та mGluR3 належать до підгрупи II, mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8 належать до підгрупи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть застосовуватися для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та дефекти пам'яті, а також хронічної та гострої болі. Іншими виліковними синдромами у зв'язку з цим являються обмежена функція мозку, що спричинена операціями шунтування мозку або трансплантатами, недостатнє кровопостачання мозку, ушкодження спинного мозку, ушкодження голови, гіпоксія, що викликана вагітністю, зупинка серця та гіпоглікемія. Наступні виліковні синдроми - ішемія, хорея Гентингтона, аміотрофічний латеральний склероз (АЛС), деменція, спричинена СНІДом, ушкодження ока, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими препаратами, а також стани, що приводять до функціональних розладів, спричинених недостатністю глутамату, такі як, наприклад, спазми м'язів, судороги, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, наркотична залежність, тривожність, блювота, дискінезія та депресія. Розлади, що спричинені повністю або частково дисфункцією mGluR5, - це, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, аміотрофічний латеральний склероз та розсіяний склероз, психіатричні хвороби, такі як шизофренія та тривожність, депресія, біль та наркотична залежність [Expert Opin. Trier. Patents (2002), 12, (12)]). Селективні антагоністи mGluR5, головним чином, застосовуються для лікування тривожності та болю. Даний винахід стосується сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, вище згаданих сполук як фармацевтично активних речовин та їх виготовлення. Даний винахід також стосується способу виготовлення сполуки загальної формули І за загальними методиками, як вже указано, для сполук формули І. Разом з тим, даний винахід стосується також лікарських препаратів, що містять одну або більше сполук за даним винаходом та фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування або профілактики розладів, спричинених дисфункцією рецептора mGluR5, таких як гострі та/або хронічні неврологічні порушення, зокрема, тривожність та хронічний або гострий біль. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки за даним винаходом, а також її фармацевтично прийнятної солі для 9 80888 10 виготовлення лікарських препаратів для лікування R - гідроген, нижчий алкіл або (СН2)0,1або профілактики розладів, спричинених циклоалкіл; дисфункцією рецептора mGluR5, як вже указано. R', R'' - незалежно один від одного, гідроген, Наступні тлумачення загальних термінів нижчий алкіл, (СН2)0,1-циклоалкілом або (CH2)nOR; використовуються у даному описі незалежно від n - 1 або 2; того, чи вживаються дані терміни окремо або у а також їх фармацевтично прийнятні солі. словосполученні. Термін "нижчий алкіл", що Переважно, сполуки формули І та ІА є таким, використовується у даному описі, означає залишки де R1 являється хлором або фтором. нерозгалуженого або розгалуженого насиченого Особливо переважним є те, що сполуки з вуглеводню з 1-6 атомами вуглецю, переважно, з групи, де R3 є незаміщеним або заміщеним 1-4 атомами вуглецю, такі як метил, етил, nгетероарилом, у якому замісник вибраний з фтору, пропіл, і-пропіл, n-бутил, t-бутил та т. п. CF3 та нижчого алкілу, наприклад, наступні Вираз "нижчий алкокси" означає залишок сполуки: нижчого алкілу у значенні наведеного вище 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилтерміна, приєднаний через атом кисню. Приклади імідазол-1-іл]-4-трифторметил-піримідин, залишків "нижчого алкокси" включають метокси, 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилетокси, ізопропокси та т. п. імідазол-1-іл]-піразин, Вираз "галоген" означає фтор, хлор, бром та 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилйод. імідазол-1-іл]-6-трифторметил-піридин, "Арил" представляє ароматичну карбоциклічну 3-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилгрупу, що містить одно окреме кільце, або одно імідазол-1-іл]-5-фтор-піридин, або більше конденсованих кілець, серед яких, 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилщонайменше, одно кільце являється імідазоліл-1-іл]-2-трифторметил-піримідин, ароматичним. Переважно, арильною групою є 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилфеніл. імідазоліл-1-іл]-6-метил-4-трифторметил-піридин Вираз "гетероарил" відноситься до або ароматичного 5- або 6-членного кільця, що містить 2-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилодин або більше гетероатомів, вибраних з азоту, імідазол-1-іл]-5-метил-піридин. кисню або сірки. Переважно, гетероатоми вибрані Особливо переважними є наступні сполуки цієї з азоту. Прикладами таких гетероарильних груп є групи, де R3 - арил, заміщений одним або більше піридиніл, піразиніл, піримідиніл або піридазиніл. атомами галогену, наприклад, такі сполуки: Вираз "циклоалкіл" означає насичену 2-хлор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Нкарбоциклічну групу, що містить 3-12 атомів імідазол-4-ілетиніл]-піридин, вуглецю, переважно, 3-6 атомів вуглецю. 2-фтор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1НВираз "фармацевтично прийнятна сіль" імідазол-4-ілетиніл]-піридин, означає будь-яку сіль, похідну від неорганічної або 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-феніл)-2-метил-1Норганічної кислоти або основи. імідазол-4-ілетиніл]-піридин,Формулою І також охоплені сполуки загальної 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-феніл)-2,5-диметилформули ІА: 1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин, або 2-хлор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридин. Сполуки формули І або ІА за даним винаходом можуть бути виготовленими, переважно, способом, що включає реакцію (а) сполуки формули II , де R1 означає галоген; R2 означає нижчий алкіл; R3 означає арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, нижчий алкіл, нижчий алкілгалоген, ціано, NR'R'' або 1-морфолініл, або 1-піролідинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0,1OR, або піперидинілом, необов'язково заміщеним (СН2)0,1OR, або 1,1-діоксо-тіоморфолінілом, або піперазинілом, необов'язково заміщеним нижчим алкілом або (СН2)0,1-циклоалкілом; , де R1, R2 та R4 - визначені вище, із сполукою формули III R3-Z, де R3 - визначено вище, та Ζ - галоген або В(ОН)2; або (b) сполуки формули IV 11 , де R2, R3 та R4 - визначені вище, із сполукою формули V , де R1 - визначено вище, та X - галоген; або (c) сполуки формули VI 80888 12 Сполуки формули III та V комерційно доступні або їх виготовлення відомо фахівцям цієї галузі. Сполуки формули II можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули VIII де R2 та R4 мають значення, що вказані вище, та hal є галогеном, із сполукою формули VII, як зазначено вище. Сполуки формули VIII можуть бути виготовленими, як описано, наприклад, у Cliff та Pyne [Synthesis 681-682 (1994)]. Сполуки формули IV можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули IX , де R2, R3 та R4 - визначені вище, та hal галоген, із сполукою формули VII , де R1 - визначений вище, та Υ - триметилсиліл або гідроген. Реакція, що описана в (а), може буди здійснена за стандартними методиками, наприклад, арилуванням сполуки формули II з використанням ароматичної боронової кислоти та міді у якості каталізатора у розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран [див., наприклад, Colmann et al., Org. Lett. 2: 1233 (2000)], або нагріванням сполуки формули II та сполуки формули III, де Ζ являється галогеном, з основою, такою як карбонат калію або карбонат цезію, у розчиннику, такому як диметилформамід, або з застосуванням паладієвого каталізатора за методикою, описаною Buchwald [див., наприклад, Приклад 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40: 2657(1999)]. Реакція, що описана в (b), може буди здійснена як синтез Соногашира сполуки формули IV та сполуки формули V у присутності, наприклад, Cul, (Ph3P)2PdCl2, Et3N у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. У одному варіанті здійснення X у сполуці формули V являється бромом або йодом. Реакція, що описана в (с), вище, може буди здійснена, наприклад, у присутності Cul, (Ph3P)2PdCl2, Et3N, nBu4F у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід. Сіль може бути отримана за стандартними методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Сполуки формули II, IV, VI та VII є новими, а також є прикладом здійснення даного винаходу. , де R2, R3 та R4 мають значення, що вказані вище, з диметил(1-діазо-2-оксопропіл)фосфонатом, як описано у Ohira [Synth. Comm. 19:561564(1989)]. Сполуки формули VI можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули VIII, як зазначено вище, із сполукою формули X R3-Z, де R3 має значення, що вказані вище, та Ζ галоген або В(ОН)2. Реакція може являти собою арилування сполуки формули VIII або застосуванням ароматичної боронової кислоти (сполука формули X) та міді у якості каталізатора у розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, у атмосфері кисню [див., наприклад, Colmann et al., Org. Lett. 2: 1233 (2000)], або нагріванням з R3-Z, якщо Ζ - галоген, з основою, такою як карбонат калію або карбонат цезію у розчиннику, такому як диметилформамід, або з застосуванням паладієвого каталізатора за методикою, описаною Buchwald [див., наприклад, Приклад 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40: 2657 (1999)]. Сполуки формули VII можуть бути виготовленими реакцією сполуки формули V, як зазначено вище, із сполукою формули XI . Реакція може відбуватися як синтез Соногашира у присутності, наприклад, Cul, (Рh3Р)2РdСІ2, Et3N у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. Сполуки формули IX можуть бути отримані окисненням сполуки формули XII 13 80888 14 та порошком заліза за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Сполуки формули XVIII комерційно доступні. Сполуки загальної формули ΙΑ, І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть також бути за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. виготовлені за двома загальними методиками, які Сполуки формули XII можуть бути отримані описані нижче схемою 1 для сполук, де R1 - хлор, усуванням захисних груп сполуки формули XIII R2 - метил, R3 - 4-трифторметил-піримідин-2-іл (див. Приклад 3), та схемою 2 для сполук, де R1 хлор, R2 - метил та R3 - 4-фтор-феніл (див. Приклад 1), але методики, що описані нижче, придатні для усіх сполук формул І та ІА: а) реакція сполуки формули за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Сполуки формули XIII можуть бути отримані алкілуванням сполуки формули XIV з алкілувальним агентом формули XVa R2-hal за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Вихідні сполуки формули XVa комерційно доступні. Сполуки формули XIV можуть бути отримані реакцією сполуки формули XV із сполукою формули R3-Z III де R3 визначено вище, та Ζ - галоген або В(ОН)2, для отримання сполуки формули , , з трет-бутилдиметилсилілхлорідом за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Сполуки формули XV можуть бути отримані реакцією сполуки формули XVI , де R1, R2 та R3 описані вище, та паї переважно хлор або фтор, або b) реакція сполуки формули із сполукою формули з відновлювальним агентом за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Сполуки формули XVI можуть бути отримані гідролізом сполуки формули XVII до отримання сполуки формули за методиками, що відомі фахівцям цієї галузі. Сполуки формули XVII можуть бути отримані реакцією сполуки формули XVIII R3-NH2 з, наприклад, триетил ортоформіатом, етилнітро ацетатом, льодяною оцтовою кислотою , 15 80888 16 приблизно 60°С та додали по краплях розчин де R1, R2 та R3 описані вище, та, якщо бажано, фторид тетрабутиламонію. Потім реакційну суміш якщо R4 не являється гідрогеном, збовтували при кімнатній температурі протягом c) реакція сполуки формули ІА із сполукою ночі. Після загальноприйнятої обробки отримали формули: бажаний продукт - 2-хлор-4-(2-метил-1Н-імідазолR4-Hal IV 4-ілетиніл)-піридин. до отримання сполуки формули Етап 3: 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)піридин розчинили у диметил формаміді. Додали карбонат калію та 2-хлор-4-трифторметилпіримідин та реакційну суміш збовтували при приблизно 80°С протягом ночі. Отримали 2-[4-(2хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-4трифторметил-піримідин. Методика 2 описана схемою 2. , де R1, R2, R3 та R4 описані вище, та, якщо бажано, перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Методика 1 описана схемою 1. Вихідні речовини являються відомими сполуками, або можуть бути отримані за методиками, відомими у цій галузі. Етап 1: 2-Хлор-4-йод-піридин розчинили у тетрагідрофурані (THF) та триетиламіні. Після цього з розчину видалили кисень. Додали трифенілфосфін та bis(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид та реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Додали йодид міді (І) та триметилсилілацетилен. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Після загальноприйнятої обробки отримали бажаний продукт 2-хлор-4триметилсиланілетиніл-піридин. Даний матеріал застосовували без подальшої очистки у наступному етапі. Етап 2: Розчин 1: 2-хлор-4-триметилсиланілетанілпіридин та 5-йод-2-метил-1Н-імідазол, (синтез: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682) розчинили в THF та диметилформаміді (DMF). Після цього з розчину видалили кисень. Розчин 2: Трифенілфосфін, ЬІ8(трифенілфосфін)-паладій(П)хлорид, йодид міді (І) та триетиламін розчинили в THF. Після цього з розчину видалили кисень. Розчин 2 нагріли до 40°С та додали по краплях розчин 1. Реакційну суміш нагріли до де TBAF - тетрабутиламмонію фторид. Етап 1 4-Фторанілін змішали при кімнатній температурі з триетил ортоформіатом, етилнітро ацетатом та льодяною оцтовою кислотою. Реакційну суміш дефлегмували з механічним перемішуванням протягом приблизно 2 годин. Ще додали триетил ортоформіату та льодяної оцтової кислоти. Під час дефлегмації до реакційної суміші додали порошок заліза трьома порціями приблизно за 8 годин. Додали етил ацетат та дефлегмацію продовжили. Неочищений продукт етиловий ефір 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-4карбоксильної кислоти застосовували без подальшої очистки у наступному етапі. Етап 2: Неочищений етиловий ефір 1-(4-фтор-феніл)1Н-імідазол-4-карбоксильної кислоти розчинили у діоксані та розчині гідроксиду натрію. Реакційну суміш дефлегмували протягом приблизно 2 годин. Додали деревне вугілля та дефлегмування продовжили. Отримали бажану сполуку - 1-(4фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильну кислоту. Етап 3: 1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильну кислоту розчинили у THF. По краплях додали комплекс боргідрид-тетрагідрофуран у THF. Реакційну суміш дефлегмували 2 години та збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш охолодили до 0°С та по краплях додали метанол. Розчинники випарили, залишок розчинили у НСl та 17 80888 18 дефлегмували протягом 2 годин. Потім реакційну Фармацевтично прийнятні солі сполук суміш охолодили до 0°С та по краплях додали формули І можна легко отримати за відомими розчин гідроксиду натрію. Отримали бажану методиками, враховуючи природу реагуючих до сполуку - [1-(4-фтор-феніл)-1Н-імі дазол-4-іл]утворення солі речовин. Для утворення метанол. фармацевтично прийнятних солей основних Етап 4: сполук формули І придатні неорганічні або [1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл]-метанол органічні кислоти, такі як, наприклад, розчинили у DMF. Додали імідазол та третхлороводнева, бромоводнева, сірчана, азотна, бутилдиметил хлорсилан. Реакційну суміш фосфорна або лимонна, мурашина, фумарова, збовтували приблизно при 45°С протягом ночі. малеїнова, оцтова, бурштинова, виннокам'яна, Отримали бажану сполуку - 4-(трет-бутилметансульфокислота, р-толуолсульфокислота та диметил-силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-1Нт. п. Для утворення фармацевтично прийнятних імідазол. солей кислотних сполук придатні сполуки, які Етап 5: містять лужні метали або лужноземельні метали, 4-(трет-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-1наприклад, натрій, калій, кальцій, магній або (4-фтор-феніл)-1Н-імідазол розчинили у THF та подібні, основні аміни або основні амінокислоти. охолодили до -78°С. По краплях додали n-бутил Як вже було зазначено вище, сполуки літій у гексані. Реакційну суміш нагріли до -25°С, формули І та їх фармацевтично прийнятні солі витримали при -25°С 10 хвилин та потім знов являються антагоністами метаботропного охолодили до -78°С. По краплях додали йодметан. глутаматного рецептора та можуть Реакційну суміш повільно нагріли до кімнатної застосовуватись при лікуванні або профілактиці температури та збовтували при кімнатній розладів, спричинених дисфункцією рецептора температурі протягом ночі. Отримали бажану mGluR5, таких як гострі та/або хронічні сполуку 4-(трет-бутил-диметилневрологічні розлади, когнітивні порушення та силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Ндефекти пам'яті, а також гострий та хронічний імідазол. біль. Виліковними неврологічними розладами Етап 6: являються, наприклад, епілепсія, шизофренія, 4-(Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1тривожність, гострі, травматичні або хронічні (4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол розчинили у дегенеративні процеси нервової системи, такі як THF. Додали тетрабутил амонійфторид у THF та хвороба Альцгеймера, стареча деменція, хорея реакційну суміш збовтували при кімнатній Гентингтона, АЛС, розсіяний склероз, деменція, температурі протягом ночі. Отримали бажану спричинена СНІДом, ушкодження ока, ретинопатія, сполуку - [1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, іл]-метанол. спричинений лікарськими препаратами, а також Етап 7: стани, що призводять до функціональних розладів, [1-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-іл]спричинених недостатністю глутамату, такі як, метанол розчинили у метилен хлориді. Додали наприклад, спазми м'язів, судороги, мігрень, оксид марганцю (IV) та реакційну суміш нетримання сечі, алкогольна залежність, збовтували при кімнатній температурі 3 дні. нікотинова залежність, психози, наркотична Суспензію відфільтрували крізь фільтр Dicalite залежність, тривожність, блювота, дискінезія та Speed Plus та отримали бажану сполуку - (4-фтордепресія. Іншими виліковними синдромами у феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-карбальдегід. зв'язку з цим являються обмежена функція мозку, Етап 8: що спричинена операціями шунтування мозку або Диметиловий ефір (1-діазо-2-оксо-пропіл)трансплантатами, недостатнє кровопостачання фосфокислоти розчинили у метанолі. Додали мозку, ушкодження спинного мозку, ушкодження карбонат калію. По краплях при кімнатній голови, гіпоксія, що викликана вагітністю, зупинка температурі додали розчин 1-(4-фтор-феніл)-2серця та гіпоглікемія. метил-1Н-імідазол-4-карбальдегіду у метанолі. Сполуки формули І та їх фармацевтично Реакційну суміш збовтували при кімнатній прийнятні солі головним чином застосовуються як температурі протягом ночі. Отримали бажану анальгетики. Виліковні види білю включають біль сполуку - 4-етил-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Нпри запаленні, такому як артрит та ревматоїдна імідазол. хвороба, васкуліт, невропатичний біль, такий як Етап 9: тригемінальна або герпетична невралгія, 2-Хлор-4-йодпіридин розчинили у THF. З діабетичний невропатичний біль, каузалгія, ємності з сумішшю відкачали повітря та кілька гипералгезія, тяжкий хронічний біль, разів заповнили аргоном для видалення кисню з післяопераційний біль та біль, пов'язаний з розчину. Додали трифенілфосфін та різними станами, такими як рак, ангіна, ренальна bis(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид та реакційну або печіночна колька, менструація, мігрень та суміш збовтували при кімнатній температурі подагра. протягом 1 години. Додали йодид міді (І) та 4Фармацевтичну активність сполук тестували з етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол. використанням наступних способів. Реакційну суміш збовтували при кімнатній Для підтверджуючих експериментів, кДНК, що температурі протягом 3 днів. Отримали бажану кодує mGlu5a рецептор людини, тимчасово сполуку - 2-хлор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Нтрансфектували до клітин, що містять EBNA імідазол-4-ілетиніл]-піридин. (ядерний антиген вірусу Епштейна-Бара), за методикою, описаною Schlaeger та Christensen 19 80888 20 [Cytotechnology 15: 1-13 (1998)]. Гомогенати Приклад Ki (нМ) Приклад Ki (нМ) клітинних мембран зберігали при -80°С до дня 2 23 25 40 експерименту, потім після відтавання гомогенати 5 21 26 12 ресуспендували у гомогенізаторі типу "Політрон" у 6 63 28 23 15мМ трис-НСІ, 120мМ NaCl, 100мМ KСI, 25мМ 8 24 30 36 СаСI2, 25мМ MgCl2 - зв'язувальному буфері при рН 10 44 31 69 7,4 до фінальної концентрації - 20mг білку/у лунці. 18 25 33 24 Ізотерми насичення визначали додаванням 20 15 35 39 3 дванадцяти концентрацій (0,04-100нМ) [ Н]МРЕР 22 26 (2-метил-6-([3,5-3Н]фенілетиніл)піридин) до цих мембран (у загальному об'ємі 200mл) протягом 1 Сполуки формули І та їх фармацевтично години при 4°С. Конкурентні експерименти 3 прийнятні солі можуть використовуватись як виконували з фіксованою концентрацією [ Н]МРЕР лікарські препарати, наприклад, у формі (2нМ), та значення ІС50 сполук, що тестували, фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні оцінювали з використанням 11 концентрацій (0,3препарати можуть вводитись орально, наприклад, 10,000нМ). Інкубували протягом 1 години при 4°С. у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, Наприкінці інкубування мембрани фільтрували драже, твердих та м'яких желатинових капсул, крізь уніфільтр (білий 96-луночний мікропланшет із розчинів, емульсій або суспензій. При цьому, з'єднаним GF/C фільтром, витриманим протягом 1 також може бути ефективним ректальне введення, години у промивному буфері - 0,1% РЕІ наприклад у формі супозиторіїв, або (поліетиленімін), Packard BioScience, Меріден, парентеральне, наприклад, у формі розчинів для Коннектикут) з харвестером Filtermate 96 (Packard ін'єкцій. BioScience) та тричі промили охолодженим Сполуки формули І та їх фармацевтично буфером трис-НСІ, 50мМ, рН 7,4. Неспецифічне прийнятні солі можуть бути перетворені з зв'язування вимірювали у присутності 10mΜ ΜΡΕΡ. фармацевтично інертними, неорганічними або Радіоактивність на фільтрі вимірювали (3 хвилини) органічними носіями для отримання мікропланшетним сцинтиляційним топфармацевтичних препаратів. Лактоза, лічильником Packard з корекцією гасіння після кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, додавання 45mл MicroScint-40 (Canberra Packard стеаринова кислота або її солі та т. п. можуть бути S.A., Цюріх, Швейцарія) та струшування протягом використаними, наприклад, як носії для таблеток, 20 хвилин. таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих Для функціонального аналізу вимірювання желатинових капсул. Прийнятними носіями для 2+ [Ca ]i виконували, як раніше описували Porter та м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні інші [Br.J. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], на олії, воски, жири, полу-тверді та рідкі поліоли та т. рекомбінантних mGlu5a рецепторах людини у п.; однак, в залежності від природи активної клітинах НЕК-293. Клітини офарбили з речовини носії можуть бути не потрібні, звичайно використанням барвника Fluo-4-AM (отримані від це у випадку м'яких желатинових капсул. FLUKA, фінальна концентрація 0,2mΜ). Прийнятними носіями для отримання розчинів та 2+ Вимірювання [Са ]і виконували з використанням сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, флуорометричного аналізатора планшетів (FLIPR, інвертний цукор, глюкоза та т. п. Ад'юванти, такі як Molecular Devices Corporation, Ла Джола, спирти, поліоли, гліцерол, рослинні олії та інше, Каліфорнія, США). Оцінювання антагоніста можуть використовуватись у водних розчинах виконували після переінкубації протягом 5 хвилин водорозчинних солей сполук формули І для з тестовими сполуками при додаванні ін'єкцій, але, як правило, в них немає необхідності. субмаксимальної кількості агоніста. Прийнятними носіями для супозиторіїв являються, Криві інгібування (антагонізму) побудовані за наприклад, натуральні або гідрогенізовані олії, чотирьох параметровим логарифмічним воски, жири, полу-рідкі або рідкі поліоли та т. п. рівнянням, що визначає ІС50, та коефіцієнтом Крім того, фармацевтичні препарати можуть Хілла з використання програмного продукту містити консерванти, солюбілізатори, побудування нелінійної кривої (Xcel fit). стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, Для перевірки зв'язування задаються підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для значення К, сполук, що тестуються. Значення К; зміни осмотичного тиску, буфери, агенти, що визначається за наступною формулою: маскують смак та запах або антиоксиданти. Вони Ki=lC50/[1+L/Kd] також можуть містити ще й інші терапевтично цінні де ІС50 - така концентрація сполук, що речовини. тестуються, яка спричиняє 50 відсоткове Як згадувалося раніше, об'єктами даного 3 інгібування конкуруючих радіоліганд ([ Н]МРЕР); L винаходу являються також препарати, що містять - концентрація радіоліганд, застосованих у сполуку формули І або її фармацевтично перевірці зв'язування; значення Kd радіоліганд прийнятні солі та терапевтично інертний визначається емпірично для кожної проби наповнювач, як і спосіб виготовлення таких підготовлених мембран. препаратів, що дає одну або більше сполук Сполуки за даним винаходом являються формули І або їх фармацевтично прийнятних антагоністами рецептора mGluR5a. Активність солей та, якщо бажано, одну або більше інших сполук формули І за даними експерименту, терапевтично цінних речовин у галеновій описаного вище, знаходиться у діапазоні Ki 20:80 градієнт) та перекристалізацією з дефлегмування продовжили ще 20 хвилин. Суміш етил ацетату. Бажану сполуку отримали у вигляді гарячою відфільтрували та промили 50мл 2н твердої білої речовини (40мг, 19%), MS: m/e=344,5 розчину гідроксиду натрію. Фільтрат обробили (М+Н+). 550мл 2н НСI та збовтували при кімнатній Приклад 35 температурі протягом ночі. Твердий матеріал 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2,5-диметил-1Нвідфільтрували та висушили при 50°С та при тиску імідазол-4-ілетиніл]-піридин 15мбар. Бажану сполуку отримали у вигляді Зазначену сполуку, MS: m/e=326,5 (М+Н+), грязно-білої твердої речовини (28г, 78%), MS: виготовили за загальною методикою Прикладу 34 m/e=205,1 (М-Н). з 2-хлор-4-[1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазолЕтап 3: [1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл]4-ілетиніл]-піридину. метанол Приклад 36 1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксильну 2-[4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метилкислоту (18г, 87ммоль) розчинили у 90мл сухого імідазол-1-іл]-6-метил-4-трифторметил-піридин THF. Додали по краплях комплекс боранЕтап 1:2-(4-Йод-2-метил-імідазол-1-іл)-6тетрагідрофуран (174мл, 1М у THF, 174ммоль). метил-4-трифторметил-піридин Реакційну суміш дефлегмувапи 2 години та Зазначену сполуку, MS: m/e=368,0 (М+Н+), збовтували при кімнатній температурі протягом виготовили за загальною методикою Прикладу 3 з ночі. Реакційну суміш охолодили до 0°С та по 5-йод-2-метил-1Н-імідазолу та 2-хлор-6-метил-4краплях додали 100мл метанолу. Розчинники (трифторметил)-піридину. випарили. Залишок розчинили у 100мл 2н НСI та Етап 2: 2-[4-(2-Хлор-придин-4-ілетиніл)-2дефлегмували 2 години. Потім реакційну суміш метил-імідазол-1-іл]-6-метил-4-трифторметилохолодили до 0°С та по краплях додали 120мл 2н піридин розчину гідроксиду натрію. Твердий матеріал Зазначену сполуку, MS: m/e=377,2 (М+Н+), відфільтрували та висушили при 50°С та при тиску виготовили за загальною методикою Прикладу В, 15мбар. Бажану сполуку отримали у вигляді Етап 2, з 2-хлор-4-триметилсиланілетинілтвердої білої речовини (13г, 78%), MS: m/e=193,2 піридину та 2-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-6(М+Н)+. метил-4-трифторметил-піридину. Етап 4: 4-(Трет-бутил-диметилСинтез проміжних сполук силаноксиметилУ 1-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол Приклад А [1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл]-метанол 4-Етиніл-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1Н(13г, 67,5ммоль) розчинили у 65мл DMF імідазол (диметилформаміді). Додали імідазол (11г, 162ммоль) та трет-бутилдиметил-хлорсилан (12,2г, 81ммоль). Реакційну суміш збовтували при 45°С протягом ночі та долили 500мл води. Водну фазу тричі екстрагували етил ацетатом (3´200мл). Об'єднані органічні екстракти висушили сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Неочищений продукт очистили колоночною хроматографією на силікагелі (метилен Етап 1: 1-(4-Фтор-феніл)-1Н-імідазол-4хлорид/метанол 98: 2), та бажану сполуку карбоксильної кислоти етиловий ефір отримали у вигляді а світло-коричневої олії (20г, 4-Фторанілін (20,0г, 175ммоль) змішали при 96%), MS: m/e=291,2 (М-СН3), m/e=249,1 (М-треткімнатній температурі з триетил ортоформіатом бутил). (35,4г, 233ммоль), етилнітро ацетатом (28,5г, Етап 5: 4-(Трет-бутил-диметил210ммоль) та 4мл льодяної оцтової кислоти. силанілоксиметил)-1-(4-фтор-феніл)-2-метил-1НРеакційну суміш дефлегмували при імідазол автоматичному перемішуванні протягом 2 годин. 4-(Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1Ще додали триетил ортоформіату (200мл) та (4-фтор-феніл)-1Н-імідазол (18,2г, 59,2ммоль) льодяної оцтової кислоти (200мл). Під час розчинили у 600мл сухого THF та охолодили до дефлегмування реакційної суміші трьома порціями 78°С. По краплях додали n-бутил літій (55,5мл, протягом 8 годин додали порошок заліза (100г, 1,6М у гексані, 88,8ммоль). Реакційну суміш 1,79моль). Додали етил ацетат (700мл) та нагріли до -25°С, витримали при -25°С 10 хвилин 29 80888 30 та потім знов охолодили до -78°С. По краплях додали йодометан (7,4мл, 11,8ммоль). Реакційну суміш повільно нагріли до кімнатної температури та збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили у Етап 1: 2-Хлор-4-триметилсиланілетиніл300мл води та тричі екстрагували етил ацетатом піридин (3´200мл). Об'єднані органічні екстракти висушили 2-Хлор-4-йод-піридин (10,0г, 41,8ммоль) сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. розчинили у 200мл сухого THF та 17,5мл триетил Неочищений продукт очистили колоночною аміну. Отриману суміш вакуумували та заповнили хроматографією на силікагелі (циклогексан/етил аргоном кілька разів для видалення кисню з ацетат 50:50- > 20:80 градієнт), та бажану сполуку розчину. Додали трифенілфосфін (329мг, отримали у вигляді жовтогарячої олії (14,7г, 77%), + 1,25ммоль) та MS: m/e=321,1 (М+Н ). bis(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид (1,47г, Етап 6: [1-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол2,09ммоль), реакційну суміш збовтували при 4-іл]-метанол кімнатній температурі 1 годину. Додали йодид міді 4-(Трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-1(І) (239мг, 1,25ммоль) та триметилсилілацетилен (4-фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол (14,7г, (6,28г, 6,39ммоль). Реакційну суміш збовтували 45,7ммоль) розчинили у 200мл THF. Додали при кімнатній температурі протягом ночі. тетрабутил амонійфторид (91мл, 1М у THF, Розчинник випарили. Залишок розчинили в 500мл 91ммоль), та реакційну суміш збовтували при води та тричі екстрагували етил ацетатом кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник (3´500мл). Об'єднані органічні екстракти висушили випарили. Залишок розчинили у 200мл води та сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. тричі екстрагували етил ацетатом (3´200мл). Неочищений продукт очистили хроматографією на Об'єднані органічні екстракти висушили силікагелі (циклогексан/етил ацетат 80:20). сульфатом магнію, відфільтрували та випарили. Бажаний продукт отримали у вигляді світлоНеочищений продукт суспендували у 150мл етил коричневої полу-твердої речовини (10г, >100%). ацетату, відфільтрували та висушили. Бажану Даний матеріал застосовували без подальшої сполуку отримали у вигляді твердої білої речовини очистки у наступному етапі. (7,16г, 76%), MS: m/e=207,1(М+Н+). Етап 2: 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імщазол-4Етап 7: 1-(4-Фтор-фенілУ2-метил-1Н-імідазолілетиніл)-піридин 4-карбальдегід Розчин 1: [1-(4-Фтор-феніл)-2-метил-1Н-імідазол-4-іл]2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридин (8,9г, метанол (7,16г, 34,7ммоль) розчинили у 2,3л чистота 0:100 градієнт), та бажану сполуку силікагелі (метиленхлорид/метанол 95:5) та отримали у вигляді твердої білої речовини (3,81г, перекристалізували з розчину метилен хлориду та 67%), MS: m/e=200,1 (М+). етил ацетату. Бажаний продукт отримали у вигляді Приклад В світло-коричневої твердої речовини (2,89г, 31%). 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілетиніл)Приклад С піридин 4-Хлор-2-трифторметил-піримідин 31 Дану сполуку виготовили за методикою S. Inoue, A.J. Saggiomo, E.A. Nodiff, J. Org.Chem. 1961,26,4504. Виготовлення фармацевтичної композиції Приклад І Таблетки наступної композиції виготовлені загальноприйнятим способом: мг/таблетка Діюча речовина 100 Порошкоподібна лактоза 95 Білій кукурудзяний крохмаль 35 Полівінілпіролідон 8 Na карбоксиметилкрохмаль 10 Магнію стеарат 2 Вага таблетки 250 Приклад II Таблетки наступної композиції виготовлені загальноприйнятим способом: мг/таблетка Діюча речовина 200 Порошкоподібна лактоза 100 Білій кукурудзяний крохмаль 64 Полівінілпіролідон 12 Na карбоксиметилкрохмаль 20 Магнію стеарат 4 Вага таблетки 400 Приклад III Капсули наступної композиції виготовлені наступним чином: мг/капсула Діюча речовина 50 Порошкоподібна лактоза 60 Мікрокристалічна целюлоза 34 Тальк 5 Магнію стеарат 1 Вага наповненої капсули 150 Діючу речовину, що має прийнятний розмір часток, кристалічну лактозу та мікрокристалічну целюлозу однорідно змішали, просіяли та після того домісили тальк та магнію стеарат. Утвореною сумішшю наповнили тверді желатинові капсули прийнятного розміру. 80888 32

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists

Автори англійською

Buettelmann Bernd, CeccarellI Simona Maria, Jaeschke Georg, Porter Richard Hugh Philip, Vieira Eric, Kolczewski Sabine

Назва патенту російською

Производные имидазола как антагонисты глутаматных рецепторов

Автори російською

Буеттелманн Бернд, Сессарелли Симона Мариа, Ешке Георг, Портер Ричард Хью Филлип, Виэра Эрик, Колчевски Сабине

МПК / Мітки

МПК: C07D 401/06, C07D 401/14, A61K 31/444, A61P 25/28, A61K 31/4439

Мітки: імідазолу, рецепторів, глутаматних, антагоністи, похідні

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/16-80888-pokhidni-imidazolu-yak-antagonisti-glutamatnikh-receptoriv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні імідазолу як антагоністи глутаматних рецепторів</a>

Подібні патенти