Спосіб одержання гексагідрату тринатрійфосфоноформіату

Настоящее изобретение относится к способу синтеза фоскарнета, то есть гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. EP-A-241686 описывает способ синтеза фосфоноформиатов щелочных металлов, включающий стадии смешения триалкилфосфоноформиата и водного гидроксида щелочного металла при температуре между точкой плавления воды и 40°C, необязательное поддержание реакционной смеси при этой температуре в течение некоторого времени, и затем нагревание реакционной смеси до кипения с обратным холодильником для получения полного омыления. Продукт затем выделяют посредством содержания реакционной смеси при около 0°C в течение 24 часов, кристаллы выделяют и перекристаллизовывают затем. Приведенный выход составляет от 80 до 86%, и чистота 99,9%. Однако, было найдено, что содержание воды, которое должно быть 8,3% в сухом продукте в гексагидратной форме, изменяется при следовании описанному способу. Задачей настоящего изобретения является разработка способа для синтеза гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. Задача достигается в соответствии с настоящим изобретением, которое характеризуется стадиями добавления гидроксида натрия к воде, нагревания водного раствора гидроксида натрия до 50°C, добавления триэтилфосфоноформиата к указанному раствору при 50°C, нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником в течение около 1 часа, охлаждения реакционной смеси и отфильтровывания продукта. Согласно одному варианту настоящего изобретения, продукт растворяют в воде и затем перекристаллизовывают посредством охлаждения раствора до около 20°C, давая гексагидрат тринатрийфосфоноформиата. Согласно другому варианту настоящего изобретения, продукт растворяют в воде и затем перекристаллизовывают посредством охлаждения раствора до около 5°C, приводя к образованию додекагидрата тринатрийфосфоноформиата, который сушат, давая гексагидрат тринатрийфосфоноформиата. Согласно настоящему изобретению, на первой стадии гидроксид натрия в концентрированной форме смешивают с водой и раствор нагревают до около 50°C. Затем тринатрийфосфоноформиат добавляют к раствору при 50°C. Температуру реакционной смеси поднимают до температуры кипения с обратным холодильником, которая есть около 90 - 95°C, и образованный этиловый спирт отгоняют. После соответствующего времени при температуре кипения с обратным холодильником, которое должно быть около 1 часа, реакционную смесь охлаждают и продукт отфильтровывают. Охлаждение до температуры не ниже, чем около 17°C, предпочтительно не ниже, чем 20°C, приводит к образованию гексагидрата тринатрийфосфоноформиата во влажном состоянии. Содержание воды будет таким образом около 8,3%, которое есть содержание воды сухого продукта в чистой форме. Охлаждение до температуры около 20°C будет приводить к уменьшенному выходу. В качестве пригодного верхнего предела, когда еще получают соотве тствующий вы ход, можно отметить 25°C до 30°C. Охлаждение до около 5°C или ниже будет приводить к образованию додекагидрата тринатрийфосфоноформиата. При высушивании этого вещества в соответствующи х условиях продукт в додекагидратной форме будет последовательно превращаться в гексагидратную форму. Если высушивание проводить достаточно долго, продукт будет последовательно превращаться в негидратированный тринатрийфосфоноформиат. Предпочтительно продукт, полученный в способе в соответствии с настоящим изобретением, перекристаллизовывают посредством растворения его в воде, нагревания раствора для получения прозрачного раствора, который затем охлаждают вплоть до около 20°C, чтобы получить продукт в гексагидратной форме, или вплоть до около 5°C, чтобы получить продукт в додекагидратной форме для последующей сушки. Настоящее изобретение будет теперь проиллюстрировано посредством двух рабочих примеров. Пример 1. 423г (4,77 моля) гидроксида натрия жидкой концентрации добавляют к 400мл воды. Раствор нагревают до около 50°C и 167г (0,795 моля) триэтилфосфиноформиата добавляют при этой температуре. Реакционную смесь затем нагревают до около 90°C и образованный этиловый спирт отгоняют. После около 1 часа при 90 - 95°C реакционную смесь охлаждают до около 20°C и продукт отфильтровывают. Вы ход обводненного гексагидрата тринатрийфосфоноформиата есть 248г. Влажное вещество перекристаллизовывают в 570мл воды путем нагревания до 90°C для того, чтобы получить прозрачный раствор, и затем охлаждают до около 20°C. После фильтрования и промывания 50мл воды при 18 - 22°C получают 187г (74% теоретического выхода) гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. Это вещество содержит около 2% свободной воды, которая может быть удалена посредством осушки. Пример 2. 93,5г гексагидрата тринатрийфосфоноформиата растворяют в 335мл воды для получения при нагревании до 90°C прозрачного раствора и затем охлаждают до около 5°C. После фильтрации получают 119г додекагидрата тринатрийфосфоноформиата. Высушивание этого вещества в соответствующи х условиях будет приводить к образованию гексагидрата тринатрийфосфоноформиата.