Фармацевтична композиція гідрохлориду толперизону з контрольованим вивільненням

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики і стосується фармацевтичних композицій, що містять гідрохлорид толперизону, з контрольованим вивільненням активного агенту, та способу їх одержання. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення відповідно до винаходу містить множинні гранульовані ядра, утворені гідрохлоридом толперизону, природним аніонним полімером, а саме альгінатом натрію або натрієвою сіллю карагену, та ліпофільним наповнювачем, а саме гліцерилпальмітостеаратом або гліцерилбегенатом, гідрофільним матрицетвірним наповнювачем, а саме поліетиленоксидом, який оточує ядра, та іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами. UA 100244 C2 (12) UA 100244 C2 UA 100244 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять гідрохлорид толперизону, з контрольованим вивільненням активного агенту, та способу їх одержання. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення відповідно до винаходу містить множину гранульованих ядер, утворених натуральним аніонним полімером та ліпофільним наповнювачем, гідрофільним матрице-твірним наповнювачем, що оточує ядра, та іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами. Толперизон є центральним міорелаксантом із значними фармакологічними ефектами. Підвищена фармакокінетична властивість активного агенту толперизону полягає в прекрасному поглинанні з клубової кишки після орального введення, причому максимальної концентрації плазми (Стах) досягають протягом 0,5-1 години введення, хоча біодоступність складає близько 20 % завдяки значному передсистемному метаболізму. Оскільки дозування толперизону являє собою зазвичай одну таблетку тричі на день, бажаним є склад уповільненого вивільнення "один раз на день", який забезпечує щоденну дозу 450 мг активного агенту гідрохлориду толперизону при застосуванні один раз на день. Численні патентні заявки та документи стосуються одержання толперизон-умісних фармацевтичних препаратів пролонгованого (затриманого) вивільнення. В угорській патентній заявці № 208,920 (Sinnreich) подана твердотільна (солідна) уповільнена фармацевтична композиція, причому після орального введення доза композиції залишається у шлунку, забезпечуючи подовжене вивільнення активного агенту, тоді як періодично відбувається очищування шлунку. Зазначена композиція містить гідрофільний набухаючий компонент та карбонат гідроксиду натрію, що вивільняє вуглекислий газ. Вищезгадані компоненти оточені мембраною (полівініловий спирт, складний ефір жирної кислоти поліетиленгліколю). Проте вироблення вуглекислого газу залежить як від значення рН у шлунку, так і, з другого боку, це невигідно з фізіологічного погляду. Опублікована угорська патентна заявка № Р0200669 представляє спосіб одержання оральної композиції подовженої дії, що містить толперизон або його фармацевтично прийнятну сіль. У цьому документі представлено чотири способи одержання пролонгованих (затриманих) композицій. Відповідно до способу активний агент вкритий сумішшю метанолу та розчину синтетичного, напівсинтетичного або натурального гідрогелю у хлороформі в колонці під повітряним потоком; або мікрокапсули, що містять толперизон, суспендуються у водному розчині, насиченому толперизоном. Відповідно до подальшого способу воду додають до гідрогелю, тоді суміш гранулюють, висушують та утворюють масу шляхом змішування гранул з толперизоном, та одержану суміш розбавляють розчином гідрогелю в етанолі. Таким чином одержану масу гранулюють, тоді змішують із таблетувальними наповнювачами, та таблетки стискають. Відповідно до четвертого способу толперизон, лактозу та гідро гель гранулюють водним розчином. Одержаний гранульований матеріал просіюють стеаратом магнію та чистим діоксидом кремнію, тоді гомогенізують та стискають у таблетки. Недоліком цього четвертого способу є те, що використання хлороформу небезпечне для здоров'я. В опублікованих міжнародних патентних заявках WO 2005/094825 та WO2005/094676 (Sanochemie) подане покриття з контрольованим вивільненням, що містить полімери типу Eudragit. Недоліком процедури є те застарілий спосіб таблетування із застосуванням органічних розчинників. Нашою метою було запропонувати спосіб одержання пролонгованої фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид толперизону, за допомогою якого недоліки процесів, представлених у технічній літературі, долаються, тоді як переваги відомих рішень залишаються. Під час наших експериментів гранули, вкриті гідрогелем, втоплюються в ліпофільний наповнювач. Одержані агломерати показані на Фігурі 1. В одержаній гранульованій системі гранули активного агенту склеюються та частково вкриваються гелем, утвореним з аніонного полімеру. Ліпофільний прошарок накладають на гранульовану систему, за допомогою чого гранули додатково склеюються та втоплюються. Гранульована система, утворена гідрогелевим покриттям, має діапазон розмірів частинок 100-800 m, переважно 200-600 m. Після накладання ліпофільного прошарку розмір частинок одержаної гранульованої системи варіювався від 200 до 1200 m, переважно між 300 та 1000 m. Ядра гранул, втоплені в ліпофільний наповнювач, можуть диспергуватися в гідрофільному матрице-твірному наповнювачі твердої дозованої форми. Ми несподівано виявили, що шляхом застосування ліпофільного та гідрофільного наповнювачів одночасно та шляхом попередньої обробки активного агенту, отримували нову систему контрольованого вивільнення, що забезпечувала одночасно ефекти подовженого розчинення ліпофільних наповнювачів та ефекти обмеження дифузії гідрофільних набухаючих наповнювачів. На Фігурі 2 показано, що таблетки відповідно до винаходу показують подовжене вивільнення активного агенту. Тести на вивільнення 1 UA 100244 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 здійснювали із застосуванням пристрою типу Hanson SR8 у середовищі із вивільненням 500 мл, при температурі 37±1 °C рН 1,2. Середовище вивільнення перемішували з роторами зі швидкістю 50 обертів на хвилину. Вміст активного агенту зразків, узятих у попередньо визначених точках часу, були виміряні спектрофотометричним аналізом (260 нм). Фармацевтична композиція відповідно до винаходу забезпечує контрольоване вивільнення гідрохлориду толперизону в шлунку та/або верхній частині клубової кишки. Крім вигідного фармакокінетичного профілю та ефекту подовженого вивільнення, додатковою перевагою фармацевтичної композиції відповідно до винаходу є вміст органічної карбонової кислоти. Завдяки вмісту карбонової кислоти хімічний розклад активного агенту уповільнюється. Органічна кислота, переважно лимонна кислота, наявна на рівнях у діапазоні 5-15 мас. % загальної ваги композиції. Композиція відповідно до винаходу показує наступний профіль розчинення: щонайменше 20 %, але не більше за 60 % активного агенту вивільняється з композиції протягом 2 годин введення; щонайменше 30 %, але не більше за 70 % активного агенту вивільняється з композиції протягом 4 годин уведення; щонайменше 40 %, але не більше за 85 % активного агенту вивільняється з композиції протягом 6 годин уведення; та щонайменше 50 % активного агенту вивільняється з композиції протягом 8 годин уведення. Винахід стосується фармацевтичної композиції для контрольованого вивільнення гідрохлориду толперизону, яка містить множинні гранульовані ядра, утворені натуральним аніонним полімером та ліпофільним наповнювачем, гідрофільним матрице-твірним наповнювачем, що оточує ядра, та іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами. У фармацевтичній композиції відповідно до винаходу натуральний аніонний полімер може являти собою карбомер. карбоксиметиловий крохмаль, натрій-карбоксиметиловий крохмаль, кармелозу, кальцієву сіль кармелози, караген, натрій карагену, поперечно зшиту кармелозу, поперечно зшиту натрієву сіль кармелози, альгінат натрію або альгінову кислоту. В переважному прикладі здійснення даного винаходу натуральний аніонний полімер являє собою альгінат натрію або альгінову кислоту, та натуральний аніонний полімер наявний у кількості між 0,1-5 мас. % від загальної ваги композиції, а розмір частинок гранульованої ядрової системи варіюється між 100 та 800 m, більш переважно між 200 та 600 m. У фармацевтичній композиції відповідно до винаходу ліпофільний наповнювач може являти собою жирну кислоту, складний ефір жирної кислоти, переважно гліцерил пальмітостеарат, гліцерилбегенат, цетилстеарат, жовтий віск (складний ефір мірицилового спирту), парафін, карибський віск, цетиловий складний ефір, спирт карнаубського воску, гідрогеновану касторову олію, кальційстеарат. цетил(стеарин)спирт, гліцеролмоностеарат, поліетиленглікольстеарат, складний ефір сорбіту та жирної кислоти, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, простий ефір поліетиленгліколевого жирного спирту, складний ефір жирної кислоти поліетиленгліколю. В подальшому переважному прикладі здійснення винаходу точка плавлення ліпофільного наповнювача нижча за 110 °C та він наявний у композиції на рівнях, що варіюються від 5 до 50 мас. %, бажано 10-30 мас. % на основі загальної маси композиції. Після покриття ліпофільним наповнювачем розмір частинок гранульованої системи становить між 200-1200 m, переважно між 300-1000 m. У фармацевтичній композиції відповідно до винаходу гідрофільний матрице-твірний наповнювач, який наявний у зовнішній фазі, завдяки своїй низькій щільності після набухання забезпечує "рухливі" властивості композиції. У переважному прикладі здійснення за винаходом гідрофільний матрице-твірний наповнювач, що оточує ядра фармацевтичної композиції, являє собою поліетиленоксид. У переважному прикладі здійснення за винаходом активний агент фармацевтичної композиції гомогенізується з органічною кислотою, переважно з 5-15 мас./мас. % лимонної кислоти. Даний винахід також передбачає спосіб одержання фармацевтичної композиції контрольованого вивільнення, що містить гідрохлорид толперизону, який включає наступні етапи: активний агент гранулюють колоїдальним розчином натурального аніонного полімеру, вільного від органічних розчинників, при значення рН 4,5, одержане гранульоване ядро вкривають розплавом ліпофільного наповнювача або будь-яким різновидом його фізичної суміші та гранулюють, тоді вкриті гранульовані ядра змішують з матрице-твірним наповнювачем та іншими наповнювачами, та одержану суміш спресовують у таблетки. Даний винахід буде далі пояснений детально наступними прикладами, представленими радше для ілюстрації винаходу, ніж для обмеження його обсягу. Приклад 1 (1000 таблеток) 2 UA 100244 C2 У подальшому Прикладі 1 подані композиція та одержання фармацевтичного препарату відповідно до винаходу Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерил пальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 5 10 15 20 Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 30 Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 14 56 51,72 1,61 6,44 54,95 1,71 140 16,09 17,09 100 11,49 12,21 100 10 11,49 1,15 12,21 1,22 Для одержання попередньо оброблених гранульованих ядер активний агент змішують з альгінатом натрію в гранулювальній машині струму Фуко зі швидкістю 1000 обертів на хвилину. Гранульовані ядра можуть одержуватися також шляхом гранулювання активного агенту із набухаючим гелем альгінату натрію. Ядра тоді висушують у ексикаторі, або в лотковій сушці чи сушці з рідким шаром при температурі 40 °C до одержання бажаного вмісту вологи, або протягом 24 годин. У наступних етапах застосовують фракцію гранульованих ядер, що мають діаметр частинок більший за 100 m. У гранулювальній машині струму Фуко типу Stephan UMC-5 гліцерил пальм ітостеарат розплавляють шляхом нагрівання до певної температури вище за точку плавлення (58 °C). Гранульовану систему, що має температуру 2-8 °C. виливають у розплавлений гліцерилпальмітостеарат при перемішуванні. Фракцію вкритих ядер, що мають розмір частинок між 200 та 1000 діл, змішують з інгредієнтами зовнішньої фази у гомогенізаторі при низьких обертах на хвилину. Таким чином одержану суміш тоді стискають у таблетки у таблетувальній машині Diaf excenter, застосовуючи 15 мм-ву форму. Приклад 2 (1000 таблеток) У наступному Прикладі 2 представлені композиція та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення, що містить гранульовані ядра попередньо обробленого активного агенту. Інгредієнти 25 Маса (г) Маса (г) Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 14 56 51,72 1,61 6,44 54,95 1,71 140 16,09 17,09 100 11,49 12,21 100 10 11,49 1,15 12,21 1,22 Фармацевтичну композицію одержують за Прикладом 1, за винятком того, що гранульовані ядра активного агенту, попередньо оброблені альгінатним гелем, висушують після гранулювання у мікрохвильовій вакуумній сушці типу Collette до вмісту вологи 1 %. Приклад 3 (1000 таблеток) У наступному Прикладі 3 подано композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення. 3 UA 100244 C2 Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Лимонна кислота Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 5 Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 50 14 56 48,91 5,43 1,52 6,09 51,78 5,75 1,61 140 15,22 16,11 100 10,87 11,51 100 10 10,87 1,09 11,51 1,15 Гранульовані ядра одержують відповідно до Прикладу 1, за винятком того, що перед гранулюванням активного агенту ядра гомогенізують лимонною кислотою. Приклад 4 (1000 таблеток) Наступний Приклад 4 подає композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Натрієва сіль карагену Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 10 Маса (г) Маса (г) Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 4 56 52,33 0,47 6,51 55,62 0,49 140 16,28 17,31 100 11,63 12,36 100 10 11,63 1,16 12,36 1,24 Фармацевтичну композицію одержують відповідно до Прикладу 1, крім того, що. замість альгінату натрію, використовують натрієву сіль карагену. Приклад 5 (1000 таблеток) Наступний Приклад 5 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. 15 Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Маса (г) Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 14 56 56,25 1,75 7,00 60,08 1,87 70 8,75 9,35 100 12,50 13,35 100 10 12,50 1,25 13,35 1,34 Процедуру, описану в Прикладі 1, здійснюють для одержання гранульованих ядер. Приклад 6 (1000 таблеток) 4 UA 100244 C2 Приклад 6 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 5 Маса (г) Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 14 56 44,55 1,39 5,54 46,92 1,46 280 27,72 29,20 100 9,90 10,43 100 10 9,90 0,99 10,43 1,04 Процедуру згідно з Прикладом 1 здійснюють для одержання гранульованих ядер. Приклад 7 (1000 таблеток) Приклад 7 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення за винаходом. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Маса (г) Кількості у частках мас./мас. (%) Кількості в остаточних частках мас./мас. (%) 450 14 56 42,06 1,31 5,23 44,16 1,37 140 13,08 13,74 300 28,04 29,44 100 10 9,35 0,93 9,81 0,98 10 15 Одержання здійснене за Прикладом 1, крім того, що зовнішня фаза містить більше поліетиленоксиду для одержання "рухливої" властивості. Після набухання поліетиленоксид, завдяки своїй низькій щільності, гідродинамічно стабілізує фармацевтичний продукт. "Рухлива" властивість означає, що таблетка плаває на поверхні шлункового соку через 5 хвилин введення та цей рух утримується протягом 8 годин тесту вивільнювання. Приклад 8 (1000 таблеток) Наступний Приклад 8 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (низька молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Маса (г) Кількості в масових частках (%) Кількості в остаточних масових частках (%) 450 14 56 51,72 1,61 6,44 54,95 1,71 140 16,09 17,09 100 11,49 12,21 100 10 11,49 1,15 12,21 1,22 20 5 UA 100244 C2 Процедуру, описану в Прикладі 1, здійснюють для одержання гранульованих ядер. Приклад 9 (1000 таблеток) Наступний Приклад 9 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. 5 Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Поліетиленоксид (низька молекулярна вага) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 10 Кількості в масових частках (%) Кількості в остаточних масових частках (%) 450 14 56 51,72 1,61 6,44 54,95 1,71 140 16,09 17,09 50 5,75 6,11 50 5,75 6,11 100 10 11,49 1,15 12,21 1,22 Гранульовані ядра одержують відповідно до процедури, описаної в Прикладі 1. Приклад 10 (1000 таблеток) Наступний приклад 10 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Моногідрат лактози Стеарат магнію 15 Маса (г) Маса (г) Кількості в масових частках (%) Кількості в остаточних масових частках (%) 450 14 56 51,72 1,61 6,44 54,95 1,71 140 16,09 17,09 100 11,49 12,21 100 10 11,49 1,15 12,21 1,22 Гранульовані ядра одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1. Приклад 11 (1000 капсул) Наступний Приклад 11 описує одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення, що містить попередньо оброблені гранули активного агенту. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилпальмітостеарат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Стеарат магнію Маса (г) Кількості в масових частках (%) Кількості в остаточних масових частках (%) 450 14 56 58,44 1,82 7,27 62,59 1,95 140 18,18 19,47 100 12,99 10 1,30 6 • 13,91 1,39 UA 100244 C2 5 Композицію одержують відповідно до Прикладу 1 з тією різницею, що розмір частинок попередньо обробленого активного агенту, вкритих гліцерилпальмітостеаратом, становить такий у широкому діапазоні 500-800 m. Одержаними вкритими гранулами, розмір частинок яких варіюється від 800 до 1200 m, наповнюють тверді желатинові капсули 000 розміру. Приклад 12 (1000 капсул) Приклад 12 описує композицію та одержання фармацевтичної композиції подовженого вивільнення відповідно до винаходу. Інгредієнти Ядро: Гідрохлорид толперизону Альгінат натрію Демінералізована вода Покриття: Гліцерилбегенат Зовнішня фаза: Поліетиленоксид (висока молекулярна маса) Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію 10 Маса (г) Кількості в масових частках (%) Кількості в остаточних масових частках (%) 450 14 56 51,72 1,61 6,44 54,95 1,71 140 16,09 17,09 100 11,49 12,21 100 10 11,49 1,15 12,21 1,22 Гранульовані ядра одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 1. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення для введення гідрохлориду толперизону, яка містить множинні гранульовані ядра, утворені гідрохлоридом толперизону, природним аніонним полімером, а саме альгінатом натрію або натрієвою сіллю карагену, та ліпофільним наповнювачем, а саме гліцерилпальмітостеаратом або гліцерилбегенатом, гідрофільним матрицетвірним наповнювачем, а саме поліетиленоксидом, який оточує ядра, та іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами. 2. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 1, яка відрізняється тим, що природний аніонний полімер застосовують у кількості 0,1-5 мас. % від загальної маси композиції. 3. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що розмір частинок гранульованої системи, утвореної природним аніонним полімером, знаходиться у діапазоні 100-800 мкм. 4. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 1, яка відрізняється тим, що точка плавлення ліпофільного наповнювача нижча за температуру 110 °C. 5. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 4, яка відрізняється тим, що масове співвідношення ліпофільного наповнювача до загальної маси композиції складає від 5 до 50 мас./мас. %. 6. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 4, яка відрізняється тим, що масове співвідношення ліпофільного наповнювача до загальної маси композиції складає від 10 до 30 мас./мас. %. 7. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 6, яка відрізняється тим, що розмір частинок гранульованої системи після покриття ліпофільним наповнювачем знаходиться у діапазоні 200-1200 μm. 8. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що додатково містить органічну кислоту. 9. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 8, яка відрізняється тим, що як органічну кислоту містить лимонну кислоту. 10. Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення за п. 9, яка відрізняється тим, що кількість лимонної кислоти знаходиться в діапазоні від 5 до 15 мас. % від загальної маси композиції. 11. Спосіб одержання фармацевтичної композиції відповідно до будь-якого з пп. 1-9, який включає наступні етапи: активний агент гранулюють колоїдним розчином природного аніонного полімеру, що не містить органічних розчинників, при значенні рН 4,5, отримане гранульоване ядро вкривають розплавом ліпофільного наповнювача або будь-яким різновидом його фізичної 7 UA 100244 C2 суміші та гранулюють, тоді отримані вкриті гранульовані ядра змішують з матрице-твірним наповнювачем та іншими наповнювачами, та отриману суміш пресують у таблетки. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8