Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, що містить альгінат натрію та альгінат натрію-кальцію

1. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, що містить (а) щонайменше один активний інгредієнт, що являє собою основні ліки з низькою розчинністю у воді, що становить менше ніж 1 масову частину препарату в 30 масових частинах води, (б) альгінат натрію, і (в) альгінат натрію-кальцію, де масове співвідношення альгінату натрію (б) і альгінату натрію-кальцію (в) складає від 1:1,1 до 1:10. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де масове співвідношення альгінату натрію (б) і альгінату натрію-кальцію (в) складає від 1:1,1 до 1:2. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1 - 2, де інгредієнт є похідною еритроміцину. C2 2 UA 1 ВИВІЛЬНЕННЯМ, (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 80990 Препарати з контрольованим вивільненням активного інгредієнта дають можливість скоротити частоту прийому лікарських препаратів, особливо пероральних препаратів. Перевагами режиму скороченого дозування для пацієнтів є зручність, краще дотримання ними режиму лікування, а також зниження сили й частоти побічних ефектів, тому що при такому дозуванні підтримується по суті постійний рівень у крові і відсутні його коливання, пов'язані з прийомом звичайних композицій з негайним вивільненням активного інгредієнта, що призначаються для прийому частіше, ніж один раз на день. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта в цілому може бути досягнуте при використанні в лікарській формі спеціальних матеріалів, таких як утворюючі матрицю чи агенти покриття. Зокрема, використання альгінатів як агентів, що утворюють матрицю, для уповільнення вивільнення активного інгредієнта, вже описано в рівні техніки. У [ЕР-А-0 188 040 (Abbott)] описуються тверді лікарські форми з контрольованим вивільненням, що мають матрицю з альгінатів натрію й натріюкальцію. Альгінат натрію, звичайно, міститься в кількостях, більших, ніж кількості менш розчинного альгіната натрію-кальцію. Більш того, описано, що швидкість розчинення in vitro падає зі збільшенням кількості альгіната натрію-кальцію при незмінному вмісті альгіната натрію. У [заявці WO 97/22335 (Abbot)] описуються матриксні препарати з контрольованим вивільненням малорозчинних основних ліків. Дані композиції включають водорозчинну сіль альгінової кислоти, складну сіль альгінової кислоти і необхідну кількість органічної карбонової кислоти. Можливі композиції включають альгінати натрію й натрію-кальцію в масовому співвідношенні 8:1. Органічна карбонова кислота, підвищуючи рН, полегшує розчинення таблеток. Препарати без органічної кислоти дають повільне вивільнення малорозчинних основних ліків. У [заявці WO 02/17885 (Ranbaxy)] описані композиції з контрольованим вивільненням похідних еритроміцину для прийому один раз на добу. Даний препарат містить полімери, що контролюють швидкість вивільнення, такі як вуглеводні смоли, солі поліуронових кислот типу альгіната натрію, ефіри целюлози чи полімери акрилової кислоти в кількості від 0,1 до 4% у якості утворюючого матрицю компонента. Даний препарат також може включати газоутворюючі компоненти, одні чи в комбінації з органічною кислотою, розпушувачами, змазуючими речовинами й наповнювачами. Використання невеликих кількостей полімерів, що контролюють швидкість вивільнення активного інгредієнта, гарантує невелику загальну масу даних препаратів. Однак, традиційні препарати, [описані в ЕР-А0 188 040], страждають наступними недоліками: повільним вивільненням активного інгредієнта з альгінатної матриці і низькою біодоступністю, особливо у випадку малорозчинних у воді основних ліків, таких як похідні еритроміцину. 4 Похідні еритроміцину, особливо кларитроміцин, важко розчинні в нижньому відділі кишечнику, де переважають значення рН від 6 до 8. У препаратах, описаних у двох інши х публікаціях, карбонові кислоти використовувалися як речовини, що поліпшують розчинність кларитроміцину в нижньому відділі кишечнику. Однак, кларитроміцин чуттєвий до кислого середовища. Для збільшення стабільності похідного еритроміцину в лікарських формах розроблені препарати без кислот. Відповідно до даного винаходу зазначені вище проблеми вирішуються пропозицією фармацевтичних композицій з контрольованим вивільненням, що містять (а) щонайменше один активний інгредієнт, (б) альгінат натрію, та (в) альгінат натрію-кальцію де масове співвідношення альгіната натрію (б) та альгіната натрію-кальцію (в) складає 1: щонайменше 1,1. Переважно, щоб масове співвідношення альгіната натрію (б) та альгіната натрію-кальцію (в) складало від 1:1,1 до 1:10, переважно від 1:1,1 до 1:2. Автори винаходу несподівано винайшли, що недоліки традиційних композицій можуть бути усун уті при використанні суміші альгіната натрію й альгіната натрію-кальцію в приведеному вище співвідношенні, де береться кількість альгіната натрію більше в порівнянні з альгінатом натріюкальцію. Дивно, що проблема повільного вивільнення активного інгредієнта вирішується введенням великих кількостей альгіната натріюкальцію, оскільки цей альгінат, відповідно до рівня техніки, відомий як відповідальний за уповільнення вивільнення ліків із лікарської форми і тому використовується, як правило, у менших кількостях у порівнянні з більш розчинним альгінатом натрію. Активним інгредієнтом (а) композиції згідно з теперішнім винаходом, в загальному випадку є основні ліки з низькою розчинністю у воді, що складає менше, ніж 1 масова частина препарату в 30 масових частинах води. Як активний інгредієнт переважно використовують похідне еритроміцину, зокрема, кларитроміцин. Дана композиція, звичайно, включає від 1 до 75% по масі, переважно від 30 до 60% по масі, і навіть більш переважно від 45 до 55% по масі активного інгредієнта. Дана композиція відповідно до даного винаходу також включає альгінат натрію (б) та альгінат натрію-кальцію (в) у зазначеному вище масовому співвідношенні. Переважно, щоб композиція містила від 5 до 15% по масі, переважно від 5,5 до 20% по масі альгіната натрію. Найкращими в даному винаході є композиції, що містять від 7 до 10% по масі альгіната натрію і від 8 до 12% по масі альгіната натрію-кальцію. Також помічено, що найкращі композиції додатково містять щонайменше одну поверхневоактивну речовину. Такі композиції, як було 5 80990 показано, вивільняють препарат досить бажаним чином. Поверхнево-активна речовина може бути неіоногенною, іоногенною чи їхньою сумішшю. Придатні неіоногенні поверхнево-активні речовини вибираються з ряду, що складається з алкілглікозидів, алкілмальтозидів, алкілтіоглікозидів, лаурилмакрогліцеридів, поліоксиетилірованих алкілфенолів, поліоксиетилірованих алкілефірів, ефірів поліетиленгліколя та жирних кислот, ефірів поліетиленгліколя й жирних кислот із гліцерином, ефірів поліетиленгліколь сорбітану та жирних кислот, блок-сополімерів поліоксиетилену з поліоксипропіленом, поліглицерилових ефірів жирних кислот, поліоксиетилірованих гліцеридів, поліоксиетилірованих рослинних олій, у тому числі гідрованих поліоксиетилірованих рослинних олій, стеринів та їхніх сумішей. Кращими неіоногенними поверхнево-активними речовинами є ефіри поліоксиетиленсорбітана та жирних кислот, що продаються під торговими найменуваннями «Полісорбат» чи «Твін». Наприклад, «Полісорбат 80» чи «Полісорбат 20». Придатні іоногенні поверхнево-активні речовини вибираються з ряду, що складається із солей жирних кислот, солей жовчних кислот, фосфоліпідів, ефірів фосфорної кислоти, карбоксилатів, сульфатів, сульфонатів і їхніх сумішей. Прикладом може бути ла урилсульфат натрію. Фармацевтична композиція по даному винаходу звичайно містить від 0,5 до 10% по масі, переважно від 1 до 3% по масі поверхневоактивної речовини. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, що відповідає даному винаходу, може також включати інші фармацевтично прийнятні ексципієнти. Придатними компонентами є розріджувачі, наприклад, лактоза чи мікрокристалічна целюлоза; зв'язувальні речовини, наприклад, полівінілпірролідон, гідроксипропілцеллюлоза чи гідроксипропілметилцеллюлоза; компоненти, що змазують, наприклад, тальк, стеаринова кислота чи стеарат магнію; ковзні речовини, наприклад, безводний колоїдний діоксид кремнію; барвники й регулятори рН. Композицію згідно з теперішнім винаходом переважно готують звичайним сухим чи вологим гранулюванням у твердій лікарській формі для перорального прийому, переважно у формі таблеток. Також можливі композиції у формі гранул чи пігулок, які можна помістити в капсулу. Кожна з лікарських форм для перорального застосування може додатково бути покрита звичайними речовинами для покриття, такими як полімери. Таке покриття може доповнювати чи модифікувати ефект контрольованого вивільнення препарату, маскувати його смак або запах чи збільшувати стабільність лікарської форми. Даний винахід також має відноситься до способу готування такої композиції, при якому беруть суміш альгіната натрію (а) та альгіната натрію-кальцію (б) і поєднують цю суміш з 6 активним інгредієнтом (а) і можливо із поверхневоактивною речовиною (г). Фармацевтична композиція, що відповідає даному винаходу, особливо підходить для введення один раз на добу похідних еритроміцину, таких як кларитроміцин, тому що вона показує необхідне для такої мети вивільнення препарату і має перевагу перед звичайними композиціями на основі альгінатів за рахунок більш високої швидкості вивільнення без використання карбонових кислот. Нижче приведені приклади, що ілюструють даний винахід. Приклади Приклади з 1 по 8 Процедура готування таблеток Таблетки готували, використовуючи компоненти, приведені нижче в Таблиці 1. У Таблиці 1 подані композиції різних препаратів таблеток із контрольованим вивільненням кларитроміцину, отриманих у прикладах 1-8 за описаною нижче процедурою. Вивченню були піддані ліки кларитроміцин та інші згадані компоненти, крім поверхнево-активної речовини Полісорбат 80. Піддані вивченню матеріали, крім змазуючих, змішували у процесі сухого змішання і піддавали вологій грануляції з водою чи водяним розчином поверхнево-активної речовини. Отриманий вологий гранулят сушили до значення вологості гранулята менше ніж 3% по масі. Висушені гранули вивчали і змішували зі змазуючими речовинами, тобто стеариновою кислотою, стеаратом магнію, тальком і безводним колоїдним діоксидом кремнію. Отриману суміш таблетували в роторній таблетуючій машині; таблетки потім покривали диспергуючою гідроксипропілметилцелюлозою для маскування неприємного смаку кларитроміцину. Композиції різних препаратів таблеток кларитроміцину з ко Приклад Інгредієнт Кларитроміцин Альгінат натрію Альгінат натрію-кальцію Лактоза Полівінілпіролідон Полісорбат 80 Стеаринова кислота Стеарат магнію Діоксид кремнію, безводний колоїдний Тальк 1 мг/таб 500 80 30 289 30 21 20 30 2 мг/таб 500 80 30 269 30 20 21 20 30 3 мг/таб 500 80 30 259 30 30 21 20 30 Тести на розчинення Таблетки, що відповідають прикладам 1 і 4, і Klacid UNO (Ch. Nr.: 81198TF02) (Abbott) піддавали тестуванню на розчинення. Перевірку розчинення проводили в 900мл ацетатного буфера 4 мг/таб 500 80 90 229 30 21 20 30 7 80990 (Фармакопея США (USP) при рН5,0 на приладі II USP при швидкості 50 оборотів на хвилину. Препарат/ Час (г) 0 2 4 6 8 12 24 1 4 0 7 16 25 32 44 69 0 11 22 35 48 67 93 Klacid UNO (Ch.Nr.: 81198TF02) 0 8 20 32 43 60 88 У прикладі 1, де препарат був таким же, як запропоновано і заявлено в [WO 97/22335], але без лимонної кислоти, кількість розчиненого кларитроміцину через 12 годин склала менш 50 %. Однак у випадку приклада 4 через 12 годин розчинилося більш 50% кларитроміцину, і профіль вивільнення виявився дуже близьким до профілю Klacid UNO, що містить лимонну кислоту. 8