Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, що містить лерканідипін

1. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, яка містить лерканідипін або його фармацевтично прийнятну сіль як активну речовину, і фармацевтично прийнятний наповнювач, при цьому активний інгредієнт: повністю розчинений у наповнювачі, формуючи твердий розчин при температурі навколишнього середовища; або частково розчинений у наповнювачі, формуючи суміш твердої дисперсії і твердого розчину при температурі навколишнього середовища. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій наповнювач є змішуваним з водою полярним ліпідом, переважно вибраним з групи, що складається зі складних ефірів сорбіту, складних ефірів поліефіргліколю; вищих спиртів, таких як цетанол, стеариловий спирт; моноолеату гліцерину, заміщених і/або незаміщених моногліцеридів, заміщених і/або незаміщених дигліцеридів, і їх сумішей. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій наповнювач є гідрофільним або змішуваним з водою, і вибраний з групи, що складається з поліетиленгліколів, оксидів поліоксіетилену, полоксамерів, стеаратів поліоксіетилену, полі-епсилон-карболактону і їх сумішей. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій наповнювач є гідрофільним або змішуваним з водою, і 2 (19) 1 3 13. Тверда дозована форма за п. 12, яка забезпечує величину AUC, в порівнянні з даною величиною для комерційно доступних таблеток Zanidip®, щонайменше приблизно 1,1 або щонайменше приблизно 1,2, або щонайменше приблизно 1,3, або щонайменше приблизно 1,4, або щонайменше приблизно 1,5, або щонайменше приблизно 1,75 або більше, або щонайменше приблизно 2,0, або щонайменше приблизно 2,5, або щонайменше приблизно 3,0, при визначенні величини AUC в схожих умовах. 14. Тверда дозована форма за п. 12, яка забезпечує величину Cmax, в порівнянні з даною величиною для комерційно доступних таблеток Zanidip®, щонайменше приблизно 1,1 або щонайменше приблизно 1,2, або щонайменше приблизно 1,3, або щонайменше приблизно 1,4, або щонайменше приблизно 1,5, або щонайменше приблизно 1,6 або більше, або щонайменше приблизно 2,0, або щонайменше приблизно 2,5, або щонайменше приблизно 3,0, при визначенні величини Cmax в схожих умовах. 15. Тверда дозована форма за п. 12 у формі таблеток, кульок, капсул, зерен, пілюль, грануляту, гранул, порошку, великих округлих таблеток, саше або пастилок. 16. Тверда дозована форма за п. 15, яка є таблеткою. 17. Тверда дозована форма за п. 15, яка є капсулою. 18. Тверда дозована форма за п. 12, яка є стандартною дозованою формою для перорального, букального або сублінгвального застосування. 19. Тверда дозована форма за п. 12, в якій фармацевтично прийнятна добавка вибрана з групи, що складається з філерів, дезінтегрантів, зв'язуючих речовин, розчинників, мастильних речовин і ковзних речовин. 20. Тверда дозована форма за п. 12, яка додатково містить фармацевтично прийнятну добавку, вибрану з групи, що складається з смакоароматичних добавок, барвників, засобів, що маскують смак, засобів, що регулюють рН, буферних агентів, консервантів, стабілізуючих засобів, антиоксидантів, змочувальних засобів, засобів, що регулюють вологість, поверхнево-активних речовин, суспендувальних засобів, засобів, що поліпшують абсорбцію. 21. Тверда дозована форма за п. 12, де одна або більше з фармацевтично прийнятних добавок включають щонайменше одну фармацевтично прийнятну добавку, вибрану з групи, що включає кремнієву кислоту і її похідні або їх солі, включаючи силікати, діоксид кремнію і його полімери; алюмосилікат магнію і алюмометасилікат магнію, бентоніт, каолін, трисилікат магнію, монтморилоніт і сапоніт. 22. Тверда дозована форма за п. 21, де одна або більше з фармацевтично прийнятних добавок включають кремнієву кислоту або її похідне, або їх солі. 23. Тверда дозована форма за п. 21, де одна або більше з фармацевтично прийнятних добавок включають діоксид кремнію або його полімер. 89177 4 24. Тверда дозована форма за п. 21, де одна або більше з фармацевтично прийнятних добавок включають алюмосилікат магнію. 25. Тверда дозована форма за п. 12, де одна або більше з фармацевтично прийнятних добавок включають масляний матеріал. 26. Тверда дозована форма за п. 25, де концентрація масляного матеріалу в дозованій формі становить приблизно 5 % мас./мас. або більше, наприклад, приблизно 10 % мас./мас. або більше, приблизно 15 % мас./мас. або більше, приблизно 20 % мас./мас. або більше, приблизно 25 % мас./мас. або більше, приблизно 30 % мас./мас. або більше, приблизно 35 % мас./мас. або більше, приблизно 40 % мас./мас. або більше, приблизно 45 % мас./мас. або більше, приблизно 50 % мас./мас. або більше, приблизно 55 % мас./мас. або більше, приблизно 60 % мас./мас. або більше, приблизно 65 % мас./мас. або більше, приблизно 70 % мас./мас. або більше, приблизно 75 % мас./мас. або більше, приблизно 80 % мас./мас. або більше, приблизно 85 % мас./мас. або більше, приблизно 90 % мас./мас. або більше, приблизно 95 % мас./мас. або більше. 27. Тверда дозована форма за п. 12, яка при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє активну речовину контрольованим чином. 28. Тверда дозована форма за п. 27, яка не демонструє достовірного небажаного ефекту прийому їжі, про що свідчить значення величини (AUCFED/AUCFASTED) щонайменше приблизно 0,85 з нижньою 90 % довірчою межею щонайменше 0,75. 29. Тверда дозована форма за п. 28, де величина (AUCFED/AUCFASTED) становить максимально приблизно 3, наприклад максимально приблизно 2,5, максимально приблизно 2, максимально приблизно 1,5, максимально приблизно 1, як, наприклад, приблизно 0,9 або більше, приблизно 0,95 або більше, приблизно 0,97 або більше, приблизно 1 або більше. 30. Тверда дозована форма за п. 12, яка при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє активну речовину контрольованим чином і знижує відмінність між індивідуумами і відмінності в межах індивідуума, в порівнянні з такими для Zanidip®, введеного в тих же умовах і в дозі, яка забезпечує еквівалентний терапевтичний ефект. 31. Тверда дозована форма за п. 12, яка вивільняє щонайменше приблизно 20 % мас./мас. від загальної кількості активної речовини в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 4 годин, в межах приблизно 3 годин або в межах приблизно 2 годин, при тестуванні згідно з (лопатевим) тестом розчинення in vitro згідно з Фармакопеєю США II з використанням 0,3 % полісорбату 80 в середовищі, що являє собою 0,1 н НСl, при 100 обертах за хвилину. 32. Тверда дозована форма за п. 12, яка вивільняє щонайменше приблизно 40 % мас./мас. від загальної кількості активної речовини в межах приблизно 10 годин, наприклад, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 7 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 4 годин або в 5 межах приблизно 3 годин, при тестуванні згідно з (лопатевим) тестом розчинення in vitro згідно з Фармакопеєю США II з використанням 0,3 % полісорбату 80 в середовищі, що являє собою 0,1 н НСl, при 100 обертах за хвилину. 33. Тверда дозована форма за п. 12, яка вивільняє щонайменше приблизно 55 % мас./мас., наприклад, приблизно 60 % мас./мас. або більше, приблизно 65 % або більше, приблизно 70 % мас./мас. або більше, приблизно 75 % мас./мас. або більше, приблизно 80 % мас./мас. або більше, від загальної кількості активної речовини в межах приблизно 24 годин, наприклад, в межах приблизно 16 годин, в межах приблизно 12 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 9 годин, в межах приблизно 8 годин або в межах приблизно 6 годин, при тестуванні згідно з (лопатевим) тестом розчинення in vitro згідно з Фармакопеєю США II з використанням 0,3 % полісорбату 80 в середовищі, що являє собою 0,1 н НСl, при 100 обертах за хвилину. 34. Тверда дозована форма за п. 12, яка при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє контрольованим чином щонайменше приблизно 20 % мас./мас. від загальної кількості активної речовини в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 4 годин, в межах приблизно 3 годин або в межах приблизно 2 годин. 35. Тверда дозована форма за п. 12, яка при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє щонайменше приблизно 40 % мас./мас. від загальної кількості активної речовини в межах приблизно 16 годин, наприклад, в межах приблизно 12 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 7 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 4 годин або в межах приблизно 3 годин. 36. Тверда дозована форма за п. 12, яка при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє щонайменше приблизно 55 % мас./мас., наприклад, приблизно 60 % мас./мас. або більше, приблизно 65 % мас./мас. або більше, приблизно 70 % мас./мас. або більше, приблизно 75 % мас./мас. або більше або приблизно 80 % мас./мас. або більше від загальної кількості активної речовини в межах приблизно 24 годин, наприклад, в межах приблизно 16 годин, в межах приблизно 12 годин, в межах 10 годин, в межах 9 годин, в межах 8 годин або в межах приблизно 6 годин. 37. Тверда дозована форма за п. 12, в якій концентрація фармацевтичної композиції знаходиться в інтервалі приблизно від 5 % до приблизно 100 % мас./мас., наприклад, приблизно від 10 % до приблизно 90 % мас./мас., приблизно від 15 % до приблизно 85 % мас./мас., приблизно від 20 % до приблизно 80 % мас./мас., приблизно від 25 % до приблизно 80 % мас./мас., приблизно від 30 % до приблизно 80 %, приблизно від 35 % до приблизно 89177 6 80 % мас./мас., приблизно від 40 % до приблизно 75 % мас./мас., приблизно від 45 % до приблизно 75 % мас./мас. або приблизно від 50 % до приблизно 70 % мас./мас. від маси дозованої форми. 38. Тверда дозована форма за п. 37, в якій концентрація фармацевтичної композиції в формі частинок становить приблизно 50 % мас./мас. або більше від маси дозованої форми. 39. Тверда дозована форма за п. 12, яка при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє лерканідипін контрольованим чином, і тверда дозована форма є по суті біеквівалентною Zanidip® або схожим комерційно доступним продуктам, що містять лерканідипін. 40. Тверда дозована форма за п. 39, де дозована форма застосовується в дозі, яка становить максимально приблизно 85 % мас./мас. від дози лерканідипіну, використаної в формі Zanidip® або в схожих комерційно доступних продуктах, що містять лерканідипін. 41. Спосіб виробництва твердої пероральної дозованої форми за п. 12, який включає наступні етапи: і) забезпечення наповнювача в рідкій формі для одержання рідкого наповнювача, іі) підтримування рідкого наповнювача при температурі нижче точки плавлення активної речовини, ііі) розчинення бажаної кількості активної речовини в наповнювачі згідно з етапом і), iv) розпилення результуючого розчину на твердий носій, що має температуру нижче точки плавлення наповнювача, для одержання композиції, v) механічну обробку результуючої композиції для одержання частинок, тобто матеріалу, що складається з частинок, і vi) здійснення загальноприйнятих методів приготування твердих дозованих форм з використанням матеріалу, що складається з частинок. 42. Спосіб виробництва твердої пероральної дозованої форми за п. 12, який включає наступні етапи: і) забезпечення наповнювача в рідкій формі для одержання рідкого наповнювача, іі) суспендування бажаної кількості активної речовини в наповнювачі згідно з етапом і), ііі) розпилення результуючої суспензії або дисперсії на твердий носій, що має температуру нижче точки плавлення наповнювача, для одержання композиції, iv) механічну обробку результуючої композиції для одержання частинок, тобто матеріалу, що складається з частинок, і v) здійснення загальноприйнятих методів приготування твердих дозованих форм з використанням матеріалу, що складається з частинок. 43. Застосування композиції за п. 1 для підвищення пероральної біодоступності лерканідипіну або його фармацевтично прийнятної солі. 44. Застосування композиції за п. 1 для приготування твердої пероральної дозованої форми з відстроченим вивільненням, переважно, таблеток або капсул. 7 Даний винахід належить до композицій, зокрема фармацевтичних композицій з контрольованим вивільненням, які забезпечують повільне вивільнення лерканідипіну протягом тривалого проміжку часу, достатню біодоступність при пероральному прийомі один раз на день, достовірно знижують впливи прийому їжі і підвищують біодоступність в порівнянні з комерційно доступними продуктами, що містять лерканідипін. Більш того, для композицій за винаходом очікується зниження побічних ефектів, пов'язаних з піком концентрації. Зокрема, винахід належить до твердих фармацевтичних композицій, що містять лерканідипін. розчинений або диспергований в твердому носії, формульованих для перорального застосування з контрольованим вивільненням лерканідипіну. Лерканідипін являє собою дигідропіридиновий антагоніст кальцію. Як і інші антагоністи кальцієвих каналів, він знижує кров'яний тиск шляхом розслаблення гладких м'язів артеріол, за допомогою чого знижується периферичний судинний опір. Лерканідипін не створює негативного інотропного ефекту і викликає лише помірну рефлекторну тахікардію. Він має високу спорідненість і є конкурентним антагоністом дигідропіридинової субодиниці кальцієвого каналу L-типу. Антагоністи кальцієвого каналу вважаються безпечними і мають доведену ефективність при всіх видах гіпертензії. Лерканідипін є антагоністом кальцію нового типу класу дигідропіридину, який демонструє значний гіпотензивний ефект і значну тривалість дії в доклінічних дослідженнях. Лерканідипін добре переноситься в дозах до 30мг і викликає дозозалежне зниження кров'яного тиску. Антагоністи кальцію розглядають як засоби, що мають протективну дію відносно нирок через їх антигіпертензивну дію. Така можливість була продемонстрована при нирковій недостатності і інтоксикації, зумовленій хіміотерапією раку, радіоконтрастними речовинами, циклоспорином і аміноглікозидними антибіотиками. Антагоністи кальцію можуть також мати протективну дію у донорів нирок при трансплантації нирок. Лерканідипін (метил 1,1-N-триметил-N-(3,3дифенілпропіл)-2-аміпоетил-1,4-дигідро-2,6диметил-4-(3-нітрофеніл)піридин-3,5дикарбоксилат) є високоліпофільним дигідропіридиновим антагоністом кальцію із значною тривалістю дії і високою судинною вибірністю. Структурна формула є наступною і молекулярна маса становить приблизно 512. Лерканідипін звичайно застосовують в дозі від 10 до 20мг один раз на день, максимальна доза становить приблизно 30мг на добу. Лерканідипін 89177 8 застосовують для лікування гіпертензії, від помірного до середнього ступеня тяжкості. Початкова рекомендована доза лерканідипіну дається перорально в кількості 10мг один раз на день перед їжею, при необхідності, збільшуючи дозу до 20мг на добу, після як мінімум 2-х тижнів. Лерканідипін швидко всмоктується після перорального застосування, і пік рівня в плазмі досягається через 1,5-3 години після прийому, але зазнає суттєвого насичуваного метаболізму першого проходження. Абсорбція суттєво залежить від надходження їжі, наприклад, одночасний прийом їжі значно збільшує величину абсорбції (3-4 рази). Лерканідипін швидко і широко розподіляється. Більше 98% зв'язується з білками плазми. Лерканідипін екстенсивно метаболізується до неактивних метаболітів і приблизно 50% пероральної дози екскретується із сечею. Остаточне виведення t]/2 складає приблизно 2-5 годин. Лерканідипін є субстратом для CYP3А4 і метаболізується печінкою за допомогою CYP3A4 до декількох неактивних метаболітів, які виводяться через нирки. Виведення здійснюється у високій мірі через печінку. Завдяки властивості високої ліпофільності і високому мембранному коефіцієнту, вважається, що лерканідипін об'єднує короткий період напівжиття в плазмі з довготривалою дією. Так, розподіл ліків в мембранах гладком'язових клітин приводить до контрольованої мембранами фармокінетики, що характеризується пролонгованим фармакологічним ефектом. У порівнянні з іншими антагоністами кальцію, лерканідипін характеризується повільним початком і більш довготривалою дією, незважаючи на зниження його рівня в плазмі. Як згадувалося вище, лерканідипін застосовується перорально і тому абсорбується в шлунковокишковому тракті. Було помічено, що на абсорбцію впливає синхронне всмоктування їжі. Так, ступінь абсорбції лерканідипіну (AUC) був найбільшим, коли він приймався разом з їжею. Це спостереження вказує на те, що абсорбція не є повною після рекомендованого режиму дозування, в якому лерканідипін приймається без їжі. Відповідно, існує необхідність збільшення біодоступності пероральних дозованих форм, що містять лерканідипін, таким чином, щоб абсорбція у разі голодування була рівною або близькою до абсорбції, описаної для стану прийому їжі. Даний тип композицій разом із застосуванням один раз на день (композиції з контрольованим вивільненням) повинні бути високо оцінені, оскільки вони повинні достовірно підвищити міру згоди пацієнтів з лікуванням, що проводиться. Загалом відомо, що абсорбція і біодоступність терапевтично активних речовин при пероральному застосуванні може бути порушена різноманітними факторами. Такі фактори включають прийом ліків разом з їжею, в цьому випадку абсорбція може бути як зменшена, так і збільшена. У випадку лерканідипіну абсорбована кількість при прийомі разом з їжею є в 3-4 рази більшою, ніж якщо б він приймався без їжі. Це робить абсорбцію нерегулярною. Рекомендований режим дозування вимагає, щоб продукт приймався перед їжею, що дозволить 9 уникнути високих піків рівня з супутньою гіпотензією і/або головним болем. Якщо цей ефект прийому їжі знижується або нівелюється, доза може бути знижена і рівень в плазмі може стати більш відтворюваним Передбачається, що композиція лерканідипіну за винаходом, яка приймається один раз на день, може прийматися в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі і забезпечить 24 годинний відтворюваний рівень лерканідипіну в плазмі. Лерканідипін є субстратом цитоплазматичного ізоферменту Р450 IIIA4(CYP3A4). Багато лікарських речовин є субстратами ізоферменту Р450 IIIA4(CYP3A4) і Р-глікопротеїну, і значно метаболізуються ізоферментом CYP3A4 в кишковій стінці і печінці. Отже, абсорбція і подальша елімінація лікарських речовин, що системно абсорбуються, які є такими субстратами (наприклад лерканідипін і так далі), може знаходитися під впливом інших лікарських речовин, які діють на цей ізофермент. Інгібітори CYP3A4 можуть знижувати метаболізм, наприклад, лерканідипіну, і підвищувати рівні ліків, в той час як індуктори CYP3A4 можуть збільшувати метаболізм і знижувати рівні ліків. Відповідно, лікарські речовини, подібні, наприклад, лерканідипіну, можуть призначатися разом з одним або більше інгібіторами CYP3A4, подібними, наприклад, грейпфрутовому соку, для того, щоб поліпшити абсолютну біодоступність. Для перорального застосування, лерканідипін в цей час формулюється і постачається на ринок в таблетках, що містять 10мг під торговим найменуванням Zanidip® в деяких європейських країнах. Лерканідипін комерційно доступний від Recordati S.p.A.(Milan, Італія) і може бути приготований як описано в ЕР 153016 і US 4705797 (обидва видані Recordati S.p.A.). У US-A1-2003/0180355 описаний спосіб лікування гіпертензії у пацієнтів, який включає введення активних речовин - лерканідипіну і еналаприлу, а також - комбіновані композиції, що містять лерканідипін і еналаприл. Залишається потреба в нових фармацевтичних композиціях, що містять лерканідипін і вивільняють лерканідипін контрольованим чином, щоб продовжити терапевтичний ефект після одиничної дози, досягаючи кращого терапевтичного ефекту протягом дня і ночі. Крім того, існує потреба в нових композиціях лерканідипіну, що забезпечують достатню або збільшену біодоступність активного компонента і/або знижений або нівельований ефект прийому їжі. Зокрема, бажано одержати більш високе поглинання активного компонента, і це може, в свою чергу, забезпечити зниження дози, що приймається, і/або дозування, що, в свою чергу, сприяє згоді пацієнтів з лікуванням, що проводиться. Відтоді, як для лерканідипіну були показані несприятливі побічні ефекти, останнє також є важливою задачею. Далі, фармацевтичні композиції, що містять лерканідипін і забезпечують більш високу біодоступність цієї сполуки, можуть дати можливість зменшити дозу або одиницю дозування, що приймається пацієнтом, наприклад, до прийому один раз на день або менш часто, а також - знизити або усунути необхідність прийому 89177 10 їжі в інший ніж прийом дозованої форми час, таким чином, надаючи пацієнтам більше свободи під час прийому ліків. Більш того передбачається, що коливання піка концентрації в плазмі по відношенню до профілю часу може бути зменшене через значне скорочення пікової концентрації в плазмі, в той час як концентрація в плазмі підтримується на терапевтичному рівні протягом тривалого періоду часу. Винахідники створили препаративні форми і фармацевтичні композиції, що містять лерканідипін або його аналог, або фармацевтично прийнятну сіль, які несподівано продемонстрували збільшену біодоступність, зокрема препаративні форми з контрольованим вивільненням. Таким чином, в першому аспекті даний винахід належить до фармацевтичних композицій, що містять як активну субстанцію лерканідипін або його аналог, або фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний наповнювач, при цьому композиція при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє активну речовину контрольованим чином. Лерканідипін може бути повністю розчинений в наповнювачі до формування твердого розчину при температурі навколишнього середовища, або може бути розчинений в наповнювачі до формування суміші з твердої дисперсії і твердого розчину при кімнатній температурі, або може бути диспергований або суспендований в наповнювачі до формування рідкої суспензії або твердої дисперсії при кімнатній температурі. У другому аспекті, винахід належить до твердих дозованих форм, що містять фармацевтичну композицію лерканідипіну і одну або більше фармацевтично прийнятних добавок і, необов'язково, фармацевтично прийнятні добавки. Тверда дозована форма за винаходом забезпечує величину AUC відносно даної величини в комерційно доступних таблетках Zanidip® або щонайменше приблизно 1,1, або щонайменше приблизно 1,2, або щонайменше приблизно 1,3, або щонайменше приблизно 1,4, або щонайменше приблизно 1,5, або щонайменше приблизно 1,75 або більше, або щонайменше приблизно 2,0, або щонайменше приблизно 2,5, або щонайменше приблизно 3,0 величини AUC визначаються подібними умовами; і забезпечують сmах величину, порівнянну з даною величиною в комерційно доступних таблетках Zanidip®, або щонайменше приблизно 1,1, або щонайменше приблизно 1,2, або щонайменше приблизно 1,3, або щонайменше приблизно 1,4, або щонайменше приблизно 1,5, або щонайменше приблизно 1,6 або більше, або щонайменше приблизно 2,0, або щонайменше приблизно 2,5, або щонайменше приблизно 3,0 величини сmах визначаються подібними умовами. У наступному аспекті, даний винахід належить до способу виробництва твердих пероральних дозованих форм за п.13 формули, який включає наступні кроки: і) забезпечення наповнювача в рідкій формі для одержання рідкого наповнювача, іі) підтримування рідкого наповнювача при температурі нижче точки плавлення активної речовини, 11 ііі) розчинення або суспендування бажаної кількості активної речовини в наповнювачі з і), iv) розпилення результуючого розчину на твердий носій, що має температуру нижче точки плавлення наповнювача, для одержання композиції, ν) механічна обробка результуючої композиції для одержання частинок, тобто матеріалу, що складається з частинок, і vi) необов'язкове здійснення загальноприйнятих методів приготування твердих дозованих форм з використанням матеріалу, що складається з частинок. Таким чином, даний винахід задовольняє існуючу потребу в фармацевтичних композиціях, що містять лерканідипін, зокрема для перорального застосування, що приводить до поліпшення лікування патологічних станів лерканідипіном. Композиція з контрольованим вивільненням за винаходом демонструє поліпшену біодоступність, яка приводить до поліпшення лікування, тому що буде можливо одержати схожу терапевтичну відповідь з одиничною дозою лерканідипіну один раз на день, можливо з більш низькою добовою дозою (в порівнянні з комерційно доступними таблетками Zanidip®). Це, в свою чергу, може привести до зменшення дозозалежних побічних ефектів. Крім того, мається на увазі, що композиція з контрольованим вивільненням за винаходом знижує пікові значення кривих концентрації в плазмі, і підтримує мінімальний рівень протягом 24 годин вище терапевтичної концентрації в плазмі. Як використовується в даному описі, терміни "активна речовина", "активний інгредієнт" або "активний фармацевтичний інгредієнт" означають будь-який компонент, який призначається для реалізації фармацевтичної активності або одержання іншого прямого ефекту в діагностиці, веденні, пом'якшенні, лікуванні або профілактиці захворювання, або пошкодження структури, або порушення функції тіла людини або тварин. Термін включає компоненти, які можуть зазнавати хімічних змін при виготовленні лікарського продукту, і присутні в лікарському продукті в модифікованій формі, призначеній для одержання специфічної активності або ефекту. У даному контексті, термін "лерканідипін" означає будь-яке значуще похідне або аналог лерканідипіну, включаючи, коли доречно, його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, комплекси і проліки. Термін також включає будь-яку його стереоізомерну, енантіомерну, ізомерну форму, так само як лерканідипін в будь-якій кристалічній, аморфній або полімерній формі. Композиція за винаходом може також містити одну або більше додаткових терапевтично, профілактично і/або діагностично активних речовин. У даному контексті, термін "гідрофільний" означає щось "схоже на воду", тобто, гідрофільна молекула або частина молекули є такою, яка типово електрично поляризується і здатна формувати водневі зв'язки з молекулами води, здатними його розчиняти більш вільно у воді ніж у олії або інших "неполярних" розчинниках. У даному контексті, термін "амфіфільний" означає молекулу (як поверхнево-активну речови 89177 12 ну), що має полярну водорозчинну групу, прикріплену до вуглеводневого ланцюга, нерозчинного у воді. Так, один кінець молекули є гідрофільним (полярним), а інший є гідрофобним (неполярним). У даному контексті, термін "гідрофобний" означає сполуку, яка мас тенденцію бути електрично нейтральною і неполярною, і, таким чином, для якої є переважними нейтральні і неполярні розчинники або молекулярні оточуючі середовища. У рамках даного опису, термін "що змішується з водою" означає сполуку, яка повністю або частково змішується з водою. Наприклад, певні полярні ліпіди є частково змішуваними з водою. У рамках даного опису, термін "наповнювач" означає будь-який розчинник або носій в фармацевтичному продукті, який не має фармакологічної ролі. Наприклад, вода є наповнювачем для ксилокаїну, а пропіленгліколь є наповнювачем для багатьох антибіотиків. У даному контексті термін "тверда дисперсія" означає ліки або активні інгредієнти, або речовину, дисперговану на рівні частинок в інертних наповнювачах, носії, розріджувачі або матриці в твердому стані, тобто звичайно тонка дисперсія макрочастинок. У даному контексті термін "твердий розчин" означає ліки або активні інгредієнти, або речовину, розчинені на молекулярному рівні в інертному наповнювачі, носії, розчиннику або матриці в твердому стані. У рамках даного опису, термін "аналог" означає хімічну сполуку, яка структурно подібна іншій сполуці. Термін "ліки" означає сполуку, призначену для застосування в діагностиці, проведенні лікування, пом'якшенні або профілактиці захворювання у людини або тварин. У даному контексті, термін "дозована форма" означає форму, в якій ліки вводяться пацієнтам. Вона може бути парентеральною, місцевою, таблетованою, пероральною (рідкою або розчинним порошком), у вигляді супозиторія, інгаляції, трансдермальною і так далі. У рамках даного опису, термін "біодоступність" означає середні значення, в яких ліки або інші речовини стають доступними для тканин-мішеней після введення. У рамках даного опису, термін "біоеквівалентність" являє собою наукове поняття, яке означає, що дженерік і препарат під торговим найменуванням є порівнянними один з одним. Наприклад, ліки є біоеквівалентними, якщо вони проникають в кровотік з однаковою швидкістю при їх введенні в схожих дозах в схожих умовах. Параметрами, що часто застосовуються в дослідженнях біоеквівалентності, є tmax, cmax, AUC0-infinity, AUC0-t. Іншими важливими параметрами можуть бути W 50, W 75 і/або MRT. Таким чином, як мінімум один з цих параметрів може бути застосований при визначенні, чи наявна біоеквівалентність. Крім того, в даному контексті, дві композиції розглядаються як біоеквівалентні, якщо значення застосованих параметрів знаходяться між 80-125% від таких у Zanidip® або 13 схожого комерційно доступного лерканідипінвмісного продукту, застосованого в тесті. У даному контексті, "tmах" означає час досягнення максимальної концентрації (Сmах) в плазмі після введення; AUC0-infinity або AUC означає область під кривою залежності концентрації в плазмі від часу, від моменту часу 0 до нескінченності; AUC0-t означає область під кривою залежності концентрації в плазмі від часу, від моменту часу 0 до моменту часу t; W 50 означає час, коли концентрація в плазмі становить 50% або більше від cmax; W75 означає час, коли концентрація в плазмі становить 75% або більше від сmах; і MRT означає середній час життя лерканідипіну (і/або його аналога). У даному контексті, термін "медикамент (лікарський засіб)" означає сполуку, яка використовується для лікування хвороби, ушкодження або болю. Медикамент описується як "профілактичний", тобто, що належить до галузі збереження здоров'я, і "терапевтичний", тобто, що належить до галузі відновлення здоров'я. У даному контексті, терміни "контрольоване вивільнення" і "модифіковане вивільнення" означають еквівалентні терміни, що охоплюють будьякий тип вивільнення лерканідипіну з композиції за винаходом, який призначений для досягнення специфічної терапевтичної або профілактичної відповіді після введення суб'єкту. Фахівцеві в даній галузі відомо, чим контрольоване вивільнення/модифіковане вивільнення відрізняється від вивільнення із звичайних таблеток і капсул. Терміни "вивільнення контрольованим чином" або "вивільнення модифікованим чином" мають схоже значення, як зазначено вище. Терміни включають повільне вивільнення (що приводить до більш низьких сmах і більш пізніх tmax, але період напівжиття не змінюється), тривале вивільнення (що приводить до більш низьких сmах і більш пізніх tmax, але період напівжиття є більш тривалим); уповільнене вивільнення (що не приводить до зміни сьах, але приводить до затримки часу і, відповідно, tmax уповільнюється, при цьому період напівжиття незмінний), так само як пульсуюче вивільнення, вибухове вивільнення, уповільнене вивільнення, пролонговане вивільнення, оптимізоване за часом вивільнення, швидке вивільнення (для досягнення посиленого початку дії) і так далі. Включені в терміни також, наприклад, дія специфічних умов в організмі, наприклад різні ферменти або зміни рН, для досягнення контролю вивільнення лікарської речовини. У даному контексті термін "ерозія" або "руйнування" означає поступовий розпад поверхні матеріалу або структури, наприклад таблетки або покриття таблетки. Даний винахід включає фармацевтичні композиції і тверді дозовані форми для поліпшення лікування станів, які відповідають на терапію лерканідипіном. Фармацевтичні композиції і тверді дозовані форми за винаходом містять лерканідипін або його аналог, або фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний наповнювач. Лерканідипін може бути повністю розчинений в наповню 89177 14 вачі до формування твердого розчину при температурі навколишнього середовища або може бути частково розчинений в наповнювачі до формування суміші з твердої дисперсії і твердого розчинника при температурі навколишнього середовища, або може бути диспергований або суспендований в наповнювачі до формування рідкої суспензії або твердої дисперсії при температурі навколишнього середовища. Наповнювачі, застосовні в композиціях і твердих дозованих формах, є гідрофобними, гідрофільними або змішуваними з водою речовинами. Наприклад, гідрофобними наповнювачами можуть бути насичені вуглеводні з прямим ланцюгом, парафіни; жири і олії, такі як масло какао, яловичий жир, свинячий жир; вищі жирні кислоти, такі як стеаринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота; гідрогенізована олія, заміщені і незаміщені тригліцериди, жовтий бджолиний віск, білий бджолиний віск, карнаубський віск, касторовий віск, японський віск, і їх суміші. Застосовними прикладами змішуваних з водою наповнювачів є змішувані з водою полярні ліпіди, такі як, наприклад, ефіри сорбіту, складні ефіри поліефіргліколю, вищі спирти, такі як цетанол, стеариловий спирт; моноолеат гліцерину, заміщені і/або незаміщені моногліцериди, заміщені і/або незаміщені дигліцериди, і їх суміші. Прикладами застосовних гідрофільних (або змішуваних з водою) наповнювачів є поліетиленгліколі, поліоксіетиленоксиди, полоксамери, стеарати поліоксіетилену, поліепсилон-капролактон і їх суміші: полівінілпіролідони, співполімери полівінілполівінілацетату (PVPPVA), полівініловий спирт (PVA), полімери PVP, полімери акрилу, полімери поліметакрилу (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), похідні целюлози, включаючи гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілцелюлозу (НРС), метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гидроксіетилцелюлозу, пектини, циклодекстрини, галактоманани, альгінати, карагенати, ксантанові смоли і їх суміші; і поліглікозиловані гліцериди, такі як Gelucire®. У переважному здійсненні винаходу, наповнювачем є Gelucire® 44/14. У іншому переважному здійсненні винаходу, наповнювачем є монолаурат гліцерину, монокаприлат гліцерину або (моно)капрат гліцерину. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути в формі частинок, тобто в формі макрочастинки. Концентрація лерканідипіну в наповнювачі є переважно меншою, ніж приблизно 30мас/мас.% з розрахунку на загальну масу активної речовини і наповнювача; або складає щонайменше приблизно 1мас/мас.% з розрахунку на загальну масу активної речовини і наповнювача. При пероральному введенні ссавцям, які потребують цього, фармацевтична композиція або тверда дозована форма за винаходом може проявляти величину AUC/AUCControl щонайменше приблизно 1,1, величини AUC визначаються в схожих умовах. Композиція, що застосовується як контрольна, вводиться в тій же дозі і є комерційно доступною композицією лерканідипіну, призначеною для 15 перорального введення. У даному контексті, контрольною композицією є таблетки Zanidip®. Як показано в наведених прикладах, біодоступність, одержана після введення композицій за винаходом, помітно поліпшилася. Так, в деяких варіантах здійснення, величина AUC/AUCControl складає щонайменше приблизно 1,2, наприклад, приблизно 1,3 або більше, приблизно 1,5 або більше, приблизно 1,75 або більше, приблизно 1,8 або більше, приблизно 1,9 або більше, приблизно 2,0 або більше, приблизно 2,5 або більше, приблизно 2,75 або більше, приблизно 3,0 або більше, приблизно 3,25 або більше, приблизно 3,5 або більше, приблизно 3,75 або більше, приблизно 4,0 або більше, приблизно 4,25 або більше, приблизно 4,5 або більше, приблизно 4,75 або більше, приблизно 5,0 або більше, величини AUC визначаються в схожих умовах. Після перорального введення фармацевтичної композиції за даним винаходом, передбачається, що профіль залежності концентрації в плазмі від часу показує тривалий період часу, протягом якого концентрація в плазмі підтримується в межах терапевтичного діапазону (тобто концентрація в плазмі приводить до терапевтичного ефекту) без виникнення побічних ефектів. Також може спостерігатися зниження піка концентрації. У деяких варіантах здійснення, може бути цікаво забезпечити фармацевтичну композицію (у вигляді частинок або твердій дозованій формі, наприклад у формі таблетки), що містить лерканідипін разом з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами, в якій композиція при пероральному введенні ссавцеві, який потребує цього, вивільняє лерканідипін або його похідне або аналог контрольованим чином і демонструє найбільше значення сmах, що складає приблизно 95% від сmах таблеток Zanidip®, таке як, наприклад, максимально приблизно 90%, максимально приблизно 85%, максимально приблизно 80%, максимально приблизно 75%, максимально приблизно 70%, максимально приблизно 65%, максимально приблизно 60%, максимально приблизно 55%, максимально приблизно 50%, максимально приблизно 45% або максимально приблизно 40%. Проте, зменшення пікової концентрації не повинно приводити до зниження терапевтичного ефекту. Відповідно, даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, де W 5o складає щонайменше приблизно 2 години, так, наприклад, щонайменше приблизно 3 години, щонайменше приблизно 4 години, щонайменше приблизно 5 годин, щонайменше приблизно 6 годин, щонайменше приблизно 7 годин, щонайменше приблизно 8 годин, щонайменше приблизно 9 годин, щонайменше приблизно 10 годин, щонайменше приблизно 12 годин, щонайменше приблизно 14 годин, щонайменше приблизно 16 годин, щонайменше приблизно 18 годин, щонайменше приблизно 20 годин. Крім того або більше того, в одному варіанті здійснення, композиція за винаходом мала Cdiff=[Cmax-Ct (t складає мінімально 6 годин і максимально 16 годин, нормальне t приймається за 12 годин)], що менше, ніж для таблеток Zanidip® при схожих умовах. Якщо Cdiff для таблеток 89177 16 Zanidip® приймається за 100, то Cdiff для композиції за винаходом може бути 90 або менше, таким як, наприклад, приблизно 85 або менше, приблизно 80 або менше, приблизно 75 або менше, приблизно 75 або менше, приблизно 70 або менше, приблизно 65 або менше, приблизно 60 або менше, приблизно 55 або менше, приблизно 50 або менше, приблизно 45 або менше, приблизно 40 або менше. Так, було виявлено, що фармацевтичні композиції за винаходом несподівано забезпечують більш високу біодоступність в порівнянні з комерційно доступними композиціями, такими як Zanidip®. Фактично, біодоступність лерканідипіну може, згідно з винаходом, зростати більше ніж в 34 рази в порівнянні з названим комерційно активним продуктом. Відповідно, поточна частота щоденного дозування може бути знижена введенням композиції за винаходом. Передбачається, що поточне щоденне дозування один або два рази на день може бути знижене до дозування один раз на день або тільки один раз через день. Фармацевтична композиція за винаходом вивільняє лерканідипін контрольованим чином для досягнення тривалої терапевтичної дії лерканідипіну. У особливо цікавому аспекті, композиція знаходиться в формі таблетки. Вивільнення може бути відповідно рН-незалежним, яке досягається, наприклад, одержанням композиції з покриттям, яке контролює вивільнення, наприклад, покриттям на основі целюлози, наприклад етилцелюлози, або із застосуванням матриці, яка контролює вивільнення. Звичайно, також можуть застосовуватися комбінації. Загалом, зміна біодоступності і/або зміни інших параметрів, що мають відношення до біодоступності, звичайно визначають в дослідженнях in vivo тестуванням на придатних тваринних моделях, наприклад, разом з Zanidip® або подібними комерційно доступними продуктами, що містять лерканідипін. Застосування собак як моделей для одержання свідоцтв біодоступності певних композицій є загальною практикою в фармацевтичній індустрії. Дослідження, що стосуються лерканідипіну, є нерандомізованими перехресними дослідженнями, де кожна собака є своїм власним контролем. Звичайно використовуються чотири собаки і проводиться чотирикратна обробка. Оскільки внутрішньовенне введення не здійснювалося, одержані показники біодоступності були відносними. Далі було несподівано виявлено, що необхідність одночасного прийому їжі для досягнення максимального поглинання лерканідипіну, таким чином, достовірно зменшена або навіть повністю відсутня. Так, фармацевтичні композиції за винаходом забезпечують достовірно більш високу біодоступність лерканідипіну, яка може знизити денний прийом лерканідипіну, зменшити частоту прийому, поліпшити терапевтичну ефективність і знизити або усунути вплив їжі на абсорбцію, що забезпечує більш високий рівень свободи для тих, хто одержує фармацевтичні композиції, і, отже, схвалення пацієнтів і/або згода пацієнтів з лікуванням, 17 що проводиться, можуть бути достовірно поліпшені. Крім того, композиції дозволяють знизити побічні ефекти, особливо побічні ефекти, пов'язані з високим піком концентрації, і забезпечують тривале вивільнення лерканідипіну, що забезпечує краще лікування, таке як, наприклад, прийом один раз на день з поліпшеним терапевтичним ефектом. Як зазначено вище, крім поліпшення загальної біодоступності, однією з головних проблем, що стосуються препаративних форм композицій лерканідипіну, є можливість уникнення небажаних ефектів їжі. Загалом, лерканідипін набагато краще абсорбується, коли приймається перорально разом з їжею. Ця залежність робить складною надання точних вказівок відносно величини дози, яка повинна застосовуватися і, таким чином, робить необхідним надання пацієнтам інформації про режим дозування. Даний винахід направлений на одержання композицій, в яких небажаний ефект їжі зменшений. Так, даний винахід включає композиції, які не показують достовірного небажаного ефекту їжі після прийому композиції ссавцем, який потребує такого лікування, про що свідчить величина (AUCfed/AUCfasted) як мінімум приблизно 0,85 з нижньою 90% довірчою межею як мінімум 0,75. Більш детально, фармацевтична композиція за винаходом має величину (AUCfed/AUCfasted) максимально приблизно 3, як, наприклад, максимально приблизно 2,5, максимально приблизно 2,0, максимально приблизно 1,5, максимально приблизно 1, як, наприклад, максимально приблизно 0,9 або більше, приблизно 0,95 або більше, приблизно 0,97 або більше або приблизно 1 або більше, так, наприклад, до приблизно 1,1 або до приблизно 1,2. Наступною перевагою композиції за даним винаходом є можливість одержання ефективної терапевтичної відповіді з більш низькими дозами і/або більш низькою частотою застосування в порівнянні з традиційним пероральним лікуванням. Відповідно, при пероральному введенні ссавцям, у разі необхідності, фармацевтична композиція за винаходом, яка вивільняє лерканідипін контрольованим чином, і композиція, по суті біоеквівалентна з Zanidip® або схожими лерканідипінвмісними продуктами, комерційно доступними при застосуванні в дозі, що складає максимально близько 85% мас/мас., як, наприклад, максимально приблизно 80% мас/мас., максимально приблизно 75% мас/мас., максимально приблизно 70% мас/мас., максимально приблизно 65% мас./мас, максимально приблизно 60% мас/мас., максимально приблизно 55% мас/мас., або максимально приблизно 50% мас./мас. від дози лерканідипіну, що застосовується в формі Zanidip® або схожого комерційно доступного продукту, що містить лерканідипін. У деяких варіантах здійснення винаходу, композиції призначені для вивільнення лерканідипіну рН-залежним чином, для уникнення вивільнення в шлунку і затримки вивільнення, поки композиція після перорального застосування пройде шлунок і досягне тонкого кишечнику. Відстрочене вивільнення досягається переважно нанесенням деяких видів кишково-розчинного покриття. Хоч напівпроникне покриття до деякого ступеня продемонструє 89177 18 відстрочене вивільнення, воно не достовірно затримує вивільнення. Додатково воно вимагає певної кількості часу для вивільнення вмісного. Оболонка може бути рН-залежною оболонкою. Цей тип оболонки є дуже стійким до вивільнення ліків до досягнення певного рН. Коли зміни рН настільки малі, як від приблизно 0,05 до приблизно 0,4 вгору або вниз, порушуються властивості плівки і вона стає проникною. Приклади рН-чутливих полімерів, які є суттєво нерозчинними і непроникними при рН шлунка, але які є більш розчинними і проникними при рН тонкого і товстого кишечнику, включають, але не обмежуються перерахованими: поліакриламіди, похідні фталатів, такі як кислі фталати вуглеводів, фталати ацетату амілози, фталати ацетату целюлози, інші фталати ефірів целюлози, фталати ефірів целюлози, фталат гідроксипропілцелюлози, фталат гідроксипропілетилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат метилцелюлози, фталат полівінілацетату, фталат полівінілгідроацетату, фталат ацетату целюлози натрію, фталат кислого крохмалю, співполімер дибутилфталатустиролмалеїнової кислоти, співполімер фталату полівінілацетату-стиролмалеїнової кислоти, співполімери стиролової і малеїнової кислоти, похідні поліакрилової кислоти, такі як акрилова кислота, і співполімери ефірів акрилової кислоти, поліметакрилова кислота і її ефіри, співполімери поліакрилметакрилової кислоти, шелак і співполімери вінілацетату і кротонової кислоти. рН-чутливі полімери, що представляють певний інтерес, включають шелак; похідні фталату, зокрема фталат ацетату целюлози, фталат полівінілацетату, фталат гідроксипропілметилцелюлози, поліакрилова кислота і її похідні, зокрема поліметилметакрилат в поєднанні з акриловою кислотою і співполімерами акрилового ефіру; і вінілацетат і співполімери кротонової кислоти. Збільшення біодоступності, показником чого є Площа під кривою, буде в нормі знижувати внутрішню мінливість і мінливість між організмами, яка стосується абсорбції лікарської речовини. Це особливо вірно, хоч низька і знижена біодоступність є наслідком поганої розчинності у воді. Передбачається, що композиції за винаходом будуть забезпечувати дані CV's в Площі під кривою, які є меншими, або еквівалентними, ніж показники Zanidip® або подібних продуктів. Крім того, передбачається фармацевтична композиція, яка містить лерканідипін разом з однією або більше фармацевтично прийнятними добавками, де композиція для перорального застосування у ссавців, які потребують цього, вивільняє лерканідипін або його аналог контрольованим чином (в залежності від дизайну композиції, це може бути рН-залежне або рН-незалежне вивільнення), зменшуючи відмінності як всередині організму, так і відмінності між індивідуумами в порівнянні з такими у Zanidip®, що вводиться в схожих умовах і в дозі, яка забезпечує еквівалентний терапевтичний ефект. У одному аспекті, винахід забезпечує фармацевтичну композицію або тверду дозовану форму, яка вивільняє лерканідипін і/або його похідне або 19 аналог тривалим чином, оскільки дає можливість тривалої підтримки терапевтичного ефекту. Відповідно, винахід належить до фармацевтичних композицій (наприклад, в формі частинок або твердих дозованих формах до формування, наприклад, таблеток або капсул), форм, які містять лерканідипін разом з однією або більше фармацевтично прийнятними добавками, причому композиція при пероральному застосуванні у ссавців, які потребують цього, вивільняє контрольованим чином щонайменше приблизно 50% мас/мас., від загальної кількості лерканідипіну і/або його аналога в межах приблизно 15 годин, як, наприклад, в межах приблизно 12 годин. У одному варіанті здійснення винаходу, композиція вивільняє лерканідипін відповідно до однієї або декількох з наступних умов. Вивільнення може бути in vivo в шлунково-кишковому тракті і/або in vitro, як випробувано у відповідному тесті розчинення in vitro, наприклад, згідно з Європейською Фармакопеєю (Ph.Eur.) або, переважно, Фармакопеєю США (USP): і) як мінімум приблизно 50% мас/мас., лерканідипіну вивільняється після як мінімум приблизно 2 годин, як, наприклад, як мінімум приблизно 3 годин, як мінімум приблизно 4 годин, як мінімум приблизно 5 годин, як мінімум приблизно 6 годин, як мінімум приблизно 7 годин, як мінімум приблизно 8 годин, як мінімум приблизно 9 годин, як мінімум приблизно 10 годин, як мінімум приблизно 11 годин, як мінімум приблизно 12 годин, як мінімум приблизно 13 годин, як мінімум приблизно 14 годин, як мінімум приблизно 15 годин, як мінімум приблизно 16 годин або як мінімум приблизно 17 годин, і/або іі) як мінімум приблизно 60% мас/мас., лерканідипіну вивільняється після як мінімум приблизно 2 годин, наприклад, як мінімум приблизно 3 годин, як мінімум приблизно 4 годин, як мінімум приблизно 5 годин, як мінімум приблизно 6 годин, як мінімум приблизно 7 годин, як мінімум приблизно 8 годин, як мінімум приблизно 9 годин, як мінімум приблизно 10 годин, як мінімум приблизно 11 годин, як мінімум приблизно 12 годин, як мінімум приблизно 13 годин, як мінімум приблизно 14 годин, як мінімум приблизно 15 годин, як мінімум приблизно 16 годин або як мінімум приблизно 17 годин, і/або ііі) як мінімум приблизно 70% мас/мас., лерканідипіну вивільняється після як мінімум приблизно 3 годин, наприклад, як мінімум приблизно 4 годин, як мінімум приблизно 5 годин, як мінімум приблизно 6 годин, як мінімум приблизно 7 годин, як мінімум приблизно 8 годин, як мінімум приблизно 9 годин, як мінімум приблизно 10 годин, як мінімум приблизно 11 годин, як мінімум приблизно 12 годин, як мінімум приблизно 13 годин, як мінімум приблизно 14 годин, як мінімум приблизно 15 годин, як мінімум приблизно 16 годин, як мінімум приблизно 17 годин або як мінімум приблизно 18 годин, і/або iv) як мінімум 80% мас/мас., лерканідипіну вивільняється після як мінімум 4 годин, наприклад, як мінімум 5 годин, як мінімум 6 годин, як мінімум 7 годин, як мінімум 8 годин, як мінімум 9 годин, як 89177 20 мінімум 10 годин, як мінімум 11 годин, як мінімум 12 годин, як мінімум 13 годин, як мінімум 14 годин, як мінімум 15 годин, як мінімум 16 годин, як мінімум 17 годин, як мінімум 18 годин, як мінімум 19 годин або як мінімум 20 годин, і/або ν) як мінімум 85% мас/мас., наприклад, як мінімум приблизно 90% мас/мас., або як мінімум приблизно 95% мас./мас. лерканідипіну вивільняється після як мінімум 6 годин, як мінімум 7 годин, як мінімум 8 годин, як мінімум 9 годин, як мінімум 10 годин, як мінімум 11 годин, як мінімум 12 годин, як мінімум 13 годин, як мінімум 14 годин, як мінімум 15 годин, як мінімум 16 годин, як мінімум 17 годин, як мінімум 18 годин, як мінімум 19 годин, як мінімум 20 годин, як мінімум 21 години, як мінімум 22 годин, як мінімум 23 годин години або як мінімум 24 годин, і/або vi) максимально приблизно 20% мас./мас. вивільняється в межах приблизно 10 годин, наприклад, в межах приблизно 9 годин, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 7 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 5 годин, в межах приблизно 4 годин, в межах приблизно 3 годин або в межах приблизно 2 годин, і/або vii) максимально приблизно 30% мас/мас., вивільняється в межах приблизно 12 годин, наприклад, в межах приблизно 11 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 9 годин, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 7 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 5 годин, в межах приблизно 4 годин або в межах приблизно 3 годин, і/або viii) максимально приблизно 40% мас./мас. вивільняється в межах приблизно 13 годин, наприклад, в межах приблизно 12 годин, в межах приблизно 11 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 9 годин, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 7 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 5 годин або в межах приблизно 4 годин, і/або іх) максимально приблизно 50% мас/мас., вивільняється в межах приблизно 14 годин, наприклад, в межах приблизно 13 годин, в межах приблизно 12 годин, в межах приблизно 11 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 9 годин, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 7 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 5 годин або в межах приблизно 4 годин, і/або х) максимально приблизно 15% мас/мас., вивільняється в межах першої години після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або хі) максимально 20% мас/мас., вивільняється в межах 2 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або хіі) максимально 25% мас/мас., наприклад від приблизно 5% до приблизно 25% мас./мас, вивільняється в межах 3 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або хііі) максимально 30% мас/мас., наприклад від приблизно 10% до приблизно 25% мас./мас, вивільняється в межах 4 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або xiv) максимально 45% мас/мас., наприклад від приблизно 20% до приблизно 45% мас./мас, виві 21 льняється в межах 6 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або xv) максимально 55% мас./мас, наприклад від приблизно 35% до приблизно 55% мас./мас, вивільняється в межах 8 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або xvi) максимально 70% мас/мас., наприклад від приблизно 35% до приблизно 70% мас./мас, вивільняється в межах 10 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або xvii) максимально 80% мас/мас., наприклад від приблизно 40% до приблизно 80% мас./мас, вивільняється в межах 12 годин після введення або початку тесту розчинення in vitro, і/або у іншому характерному варіанті здійснення, при пероральному застосуванні у ссавців, які потребують цього, композиція за винаходом вивільняє щонайменше приблизно 50% мас/мас., від загальної кількості лерканідипіну і/або його аналога в межах приблизно 10 годин, наприклад, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 4 годин або в межах приблизно 3 годин. У наступному характерному варіанті здійснення, при пероральному застосуванні у ссавців, які потребують цього, фармацевтична композиція за винаходом вивільняє щонайменше приблизно 55% мас/мас., наприклад, приблизно 60% мас/мас., або більше, приблизно 65% мас/мас., або більше, приблизно 70% мас/мас., або більше, приблизно 75% мас/мас., або більше, приблизно 80% мас/мас., або більше, від загальної кількості лерканідипіну і/або його аналога в межах приблизно 15 годин, наприклад, в межах приблизно 12 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 8 годин або в межах приблизно 6 годин. Крім того або альтернативно, щонайменше приблизно 50% мас/мас., від загальної кількості лерканідипіну і/або його аналогів вивільняється в межах 15 годин, наприклад в межах 12 годин, при тестуванні розчинення in vitro і застосуванні середньої величини розчинення в порівнянні з буфером, що має рН 7,5. Керівництво для відповідного тесту розчинення представлене в Прикладах в даному описі, але варіанти відносно певного використаного способу і інгредієнтів, які входять в середовище розчинення, і так далі знаходяться в рамках даного винаходу. Фахівцеві в даній галузі відомо, як здійснити відповідний тест розчинення, наприклад, з керівництвом з Фармакопеї США, Європейської Фармакопеї і подібними. Придатними умовами для тесту розчинення in vitro є використовувані тест розчинення згідно з Фармакопеєю США (лопатевий метод) і буфер рН7,5, що містить 0,75% лаурилсульфату натрію як середовища розчинення. У інших варіантах здійснення, виконуються наступні умови здійснення тесту розчинення in vitro: і) як мінімум приблизно 50% мас/мас., від загальної кількості лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах приблизно 10 годин, наприклад, в межах приблизно 8 годин, в межах приблизно 6 годин, в межах приблизно 4 годин,в межах приблизно 3 годин або в межах приблизно 2 годин, при тестуванні розчинення in vitro і використанні 89177 22 середовища розчинення, яке містить буфер, що має рН7,5, іі) як мінімум приблизно 50% мас/мас., від загальної кількості лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах приблизно 1,5 годин, наприклад, в межах приблизно 1 години, в межах приблизно 0,75 години, в межах приблизно 0,5 години або в межах приблизно 20 хвилин, при тестуванні розчинення in vitro і використанні середовища розчинення, яке містить буфер, що має рН7,5, ііі) як мінімум приблизно 55% мас/мас., наприклад, приблизно 60% мас/мас., або більше, приблизно 65% мас/мас., або більше, приблизно 70% мас/мас., або більше, приблизно 75% мас/мас., або більше або приблизно 80% мас/мас., або більше від загальної кількості лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах приблизно 15 годин, наприклад, в межах приблизно 12 годин, в межах приблизно 10 годин, в межах приблизно 8 годин або в межах приблизно 6 годин, при тестуванні розчинення in vitro і використанні середовища розчинення, яке містить буфер, що має рН7,5, iv) як мінімум приблизно 55% мас/мас., наприклад, приблизно 60% мас/мас., або більше, приблизно 65% мас/мас., або більше, приблизно 70% мас/мас., або більше, приблизно 75% мас./мас. або більше або приблизно 80% мас./мас. або більше від загальної кількості лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах приблизно 5 годин, наприклад, в межах приблизно 4 годин, в межах приблизно 3 годин, в межах приблизно 2 годин, в межах приблизно 1 години або в межах приблизно 30 хвилин, при тестуванні розчинення in vitro і використанні середовища розчинення, яке містить буфер, що має рН7,5, і/або ν) як мінімум приблизно 20% мас./мас, наприклад, щонайменше приблизно 25% мас./мас, щонайменше приблизно 30% мас/мас., щонайменше приблизно 35% мас/мас., або щонайменше приблизно 40% мас./мас. від загальної кількості лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах приблизно 3 годин, наприклад, в межах приблизно перших двох годин або в межах першої години, при тестуванні розчинення in vitro і використанні середовища розчинення, яке містить буфер, що має рН7,5. У цікавому варіанті здійснення, композиція розроблена таким чином, щоб забезпечити відстрочене вивільнення лерканідипіну і/або його аналога. Таким чином, винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить лерканідипін і/або його аналог разом з однією або більше фармацевтично прийнятними добавками, де композиція для перорального застосування у ссавців, які потребують цього, має пролонговане/відстрочене вивільнення лерканідипіну і/або його аналога, так що максимально 10% мас./мас, наприклад, максимально приблизно 7,5% мас/мас., або максимально приблизно 5% мас./мас. від загальної кількості лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах перших двох годин, наприклад в межах першої години, після введення. У інших варіантах здійснення, виконуються наступні умови відносно тесту розчинення in vitro: 23 і) максимально приблизно 30% мас./мас, наприклад, максимально приблизно 25% мас/мас., максимально приблизно 20% мас/мас., або максимально приблизно 15% мас./мас, або максимально приблизно 10% мас/мас., лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах 2 годин, в тесті розчинення in vitro з використанням середовища розчинення, яке має рН максимально приблизно 5, наприклад, максимально приблизно 4,5, максимально приблизно 4, максимально приблизно 3,5, максимально приблизно 3, максимально приблизно 2 або максимально приблизно 1,5, іі) максимально приблизно 10% мас/мас., наприклад, максимально приблизно 7,5% мас/мас., максимально приблизно 5% мас/мас., або максимально приблизно 2,5% мас./мас. лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах 2 годин, в тесті розчинення in vitro з використанням середовища розчинення, яке має рН максимально приблизно 5, наприклад, максимально приблизно 4,5, максимально приблизно 4, максимально приблизно 3,5, максимально приблизно 3, максимально приблизно 2 або максимально приблизно 1,5, ііі) максимально приблизно 60% мас/мас., наприклад, максимально приблизно 50% мас./мас, максимально приблизно 40% мас./мас. або максимально приблизно 30% мас./мас. лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах 15 годин, наприклад в межах приблизно 12 годин, коли тестується в тесті розчинення in vitro з використанням середовища розчинення, яке має рН максимально приблизно 4,5, наприклад, максимально приблизно 4, максимально приблизно 3,5, максимально приблизно 3, максимально приблизно 2 або максимально приблизно 1,5, iv) максимально приблизно 40% мас/мас., наприклад, максимально приблизно 30% мас./мас, максимально приблизно 25% мас/мас., або максимально приблизно 20% мас/мас., лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах 6 годин, коли тестується в тесті розчинення in vitro з використанням середовища розчинення, яке має рН максимально приблизно 4,5, як, наприклад, максимально приблизно 4. максимально приблизно 3,5, максимально приблизно 3, максимально приблизно 2 або максимально приблизно 1,5, і/або ν) максимально приблизно 30% мас/мас., як, наприклад, максимально приблизно 25% мас/мас., максимально приблизно 20% мас./мас. або максимально приблизно 15% мас/мас., лерканідипіну або його аналога вивільняється в межах 4 годин, коли тестується в тесті розчинення in vitro з використанням середовища розчинення, яке має рН максимально приблизно 4,5, наприклад, максимально приблизно 4, максимально приблизно 3,5, максимально приблизно 3, максимально приблизно 2 або максимально приблизно 1,5. Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані будь-яким загальноприйнятим способом, наприклад, грануляцією, змішуванням, розпилювальним сушінням і так далі. Особливо застосовним є спосіб, описаний в WO 03/004001. У даному описі наведений процес приготування матеріалу, що складається з частинок, способом контрольованого укрупнення, тобто способом, який дає мо 89177 24 жливість контрольованого укрупнення розміру частинок. Спосіб включає розпилювання першої композиції, що містить, наприклад, лерканідипін і розплавлений наповнювач, на тверде середовище носія. У нормі плавкий наповнювач має точку плавлення щонайменше 5°С, але нижче точки плавлення лерканідипіну. Точка плавлення наповнювача може бути в межах від 10°С до 150°С, наприклад, більш переважно в межах від 30°С до 100°С або в межах від 40°С до 60°С Переважна точка плавлення щонайменше 20°С, але не вище, ніж приблизно 250°С. У межах навичок середнього фахівця знаходиться вибір придатного фармацевтично прийнятного наповнювача, який допускає диспергування або щонайменше частково розчиняє лерканідипін, і має точку плавлення в бажаних межах, що вимагає застосування загальних знань і рутинного експерименту. Приклади придатних носіїв описані в WO 03/004001, який включений в даний опис за допомогою посилання. У даному контексті, придатними носіями є, наприклад, згадані як олійний матеріал (як наведено далі в даному описі), так само як описані в WO 03/004001. Перевагою застосування способу контрольованого укрупнення, описаного в WO 03/004001, є можливість застосування значно більшої кількості розплаву для матеріалу частинок без небажаного укрупнення розміру частинки. Відповідно, в одному варіанті здійснення винаходу, матеріал частинок в фармацевтичній композиції має геометричний середній масовий діаметр dgw 10мкм, наприклад 20мкм, від приблизно 20 до приблизно 2000, від приблизно 30 до приблизно 2000, від приблизно 50 до приблизно 2000, від приблизно 60 до приблизно 2000, від приблизно 75 до приблизно 2000, як, наприклад, від приблизно 100 до приблизно 1500мкм, від приблизно 100 до приблизно 1000мкм або від приблизно 100 до приблизно 700мкм, або максимально приблизно 400мкм або максимально 300мкм як, наприклад, від приблизно 50 до приблизно 400мкм, як, наприклад, від приблизно 50 до приблизно 350мкм, від приблизно 50 до приблизно 300мкм, від приблизно 50 до приблизно 250мкм або від приблизно 100 до приблизно 300мкм. У іншому варіанті здійснення винаходу одержують фармацевтичні композиції і тверді дозовані форми для поліпшення лікування станів, які відповідають на терапію з використанням лерканідипіну і комбінацій лерканідипіну з іншими антигіпертензивними, антиішемічними, антидіабетичними речовинами, речовинами проти ожиріння, речовинами, які знижують холестерин або ліпіди. У одному варіанті здійснення, винахід належить до фармацевтичних композицій, які містять лерканідипін з одним або більше ліками із згаданих вище класів терапевтичних речовин, наприклад, лерканідипін в комбінації з інгібіторами карбоангідрази, подібними ацетазоламіду, дихлорфенаміду, метазоламіду; петлевими діуретиками, подібним фуросеміду, буметаніду, етакриновій кислоті, азосеміду, музоліміну, піретаніду, трипаміду і торсеміду і так далі; інгібіторами Na і K симпорта, подібними гідрохлор 25 тіазиду, бендрофлуметіазиду, хлоротіазиду, гідрофлуметазиду, метиклотіазиду, політіазиду, триклометіазиду, хлорталідону, індапаміду, метолазону, кінетазону і так далі; інгібіторами ниркових епітеліальних Na каналів, подібними амілориду, триамтерену; мінералокортикоїдами, подібними спіронолактону, канренону, калію канреноату і так далі; інгібіторами ангіотензину, подібними лосартану, кандесартану, ірбесартану, іосартану, епросартану, телмісартану і валсартану; інгібіторам АПФ, подібним трандолаприлу, раміприлу, лізиноприлу, беназеприлу, каптоприлу, еналаприлу, еналаприлату, фозиноприлу, моексиприлу, хінап2+ рилу, периндоприлу і так далі; блокаторами Са каналів, подібними амлодипіну, бепридилу, дилтіазему, фелодипіну, ісрадипіну, ніфедипіну, нікардипіну, німодипіну, нізолдипіну, верапамілу і так далі; симпатолітичними речовинами, подібними метилдопі, клонідину, гуанабенцу, гуанфацину, гуанадрелу, резерпіну, метирозину; вазодилататорами, подібними гідразину, міноксидилу, нітропрусиду, діазоксиду; статинами, подібними симвастатину, правастатину, мевастатину, ловастатину, флувастатину, аторвастатину, церивастатину і так далі; фібратами, подібними фенофібрату, клофібрату, гемфіброзилу, бензафібрату і ципрофібрату; пероральними антидіабетичними препаратами, подібними толбутаміду, хлорпропаміду, толазаміду, ацетогексаміду, глібуриду, глібенкламіду, гліпізиду, гліказиду, гліміпериду, реплаглініду, натеглініду, метформіну, росиглітазону піоглітазону; антагоністами бета-адренергічних рецепторів, подібними атенололу, надололу, тимололу, піндололу, лабеталолу, есмололу, ацебутололу, бісопрололу, соталолу, пропранололу, карведилолу, метопрололу і так далі. Фармацевтично прийнятні добавки У даному контексті термін "фармацевтично прийнятна добавка" призначений для зазначення будь-якого матеріалу, який є інертним в тому значенні, що по суті не має яких-небудь терапевтичних і/або профілактичних ефектів per se. Така добавка може бути додана з метою одержання фармацевтичної, косметичної і/або харчової композиції, яка має прийнятні технічні властивості. Приклади придатних добавок для застосування в композиції або твердій дозованій формі за винаходом включають філери, розчинники, дезінтегруючі речовини, зв'язуючі речовини, мастильні речовини і так далі або їх суміш. Оскільки композиція або тверда дозована форма за винаходом може бути використана для різних цілей, вибір добавок в нормі здійснюється з розглядом таких різних застосувань. Іншими фармацевтично прийнятними добавками для відповідного застосування є, наприклад, окислювальні речовини, вилуговуючі речовини, консерванти, антиоксиданти, буферні речовини, хелатні речовини, барвники, комплексоутворюючі речовини, емульгуючі речовини і розчинники, смакові добавки і ароматизатори, гігроскопічні речовини, підсолоджувачі, змочувальні речовини і так далі. Приклади придатних філерів, розчинників і/або зв'язуючих речовин включають лактозу (наприклад лактоза, висушена розпиленням, α-лактоза, β 89177 26 лактоза, Tabletose®, різні сорти Pharmatose®, Microtose® або Fast-Floe®), мікрокристалічну целюлозу (різні сорти Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® або Solka-Floc®), гідроксипропілцелюлозу, L-гідроксипропілцелюлозу (низькозаміщену), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (наприклад, Methocel E, F і K, Metolose SH від Shin-Etsu, Ltd, такі як 4000 cps сортів Methocel Ε і Metolose 60 SH, 4000 cps сортів Metolose F і Metolose 65 SH, 40000, 15000 і 100000 cps сортів Metolose K; і 4000, 15000, 39000 і 100000 сортів Metolose 90 SH), полімери метицелюлози (наприклад, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилен, карбоксиметилгідроксіетилцелюлозу і інші похідні целюлози, сахарозу, агарозу, сорбітол, манітол, декстрини, мальтодекстрини, крохмаль або модифікований крохмаль (включаючи картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль і рисовий крохмаль), фосфат кальцію (наприклад, основний фосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, гідрат дикальцію фосфату), сульфат кальцію, карбонат кальцію, альгінат натрію, колаген і так далі. Специфічними прикладами розчинників є, наприклад, карбонат кальцію, двохосновний фосфат кальцію, трьохосновний фосфат кальцію, сульфат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, порошкова целюлоза, декстрани, декстрини, декстроза, фруктоза, біла глина, лактоза, манітол, сорбітол, крохмаль, заздалегідь клейстеризований крохмаль, сахароза, цукор і так далі. Специфічними прикладами дезінтегрантів є, наприклад, альгінова кислота або альгінати, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза і інші похідні целюлози, натрію кроскармелоза, кросповідон, полакрилін натрію, натрію крохмаль гліколят, крохмаль, заздалегідь клейстеризований крохмаль, карбоксиметилкрохмаль (наприклад Primogel® і Explotab®) і так далі. Специфічними прикладами зв'язуючих речовин є, наприклад, акація, альгінова кислота, агар, карагенан кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, мікрокристалічна целюлоза, декстрин, етилцелюлоза, желатин, рідка целюлоза, гуарова смола, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, пектин, PEG, повідон, заздалегідь клейстеризований крохмаль і так далі. Також в композицію можуть бути включені ковзні речовини і мастильні речовини. Приклади включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію або стеарати інших металів, тальк, віск і гліцериди, світлі мінеральні олії, PEG, бегенат гліцерину, колоїдний діоксид кремнію, гідрогенізовану рослинну олію, зерновий крохмаль, фумарат стеарилу натрію, поліетиленгліколі, алкілсульфати, бензоат натрію, ацетат натрію і так далі. Іншими добавками, які можуть бути включені в композицію або тверду дозовану форму за винаходом, є, наприклад, смакові добавки, барвники, речовини, що маскують смак, рН-коригуючі речовини, буферні речовини, консерванти, стабілізуючі речовини, антиоксиданти, змочувальні речовини, регулюючі вологість речовини, поверхнево-активні 27 речовини, суспендуючі речовини, посилюючі абсорбцію речовини, речовини, що модифікують вивільнення, і так далі. Іншими добавками в композицію або тверду дозовану форму можуть бути антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, гіпофосфорна кислота, монотіогліцерин, метабісульфіт натрію, пропілгалат, сульфоксилат формальдегіду натрію, метабісульфіт натрію, тіосульфат натрію, діоксид сірки, токоферол, ацетат токоферолу, гемісукцинат токоферолу, TPGS або інші похідні токоферолу, і так далі. Композиція носія може також включати, наприклад, стабілізуючі речовини. Концентрація антиоксиданту і/або стабілізуючої речовини в композиції носія в нормі складає від приблизно 0,1% мас/мас., до приблизно 5% мас/мас. Композиція або тверда дозована форма за винаходом може також включати одну або більше поверхнево-активних речовин або речовини, які мають поверхнево-активні властивості. Мається на увазі, що такі речовини залучаються до змочування достовірно розчинної активної речовини і, таким чином, роблять внесок в поліпшення характеристик розчинності активної речовини. Приклади поверхнево-активних речовин наведені далі. Придатними добавками для застосування в композиції або твердій дозованій формі за винаходом, є поверхнево-активні речовини, наприклад, такі як гідрофобні і/або гідрофільні поверхневоактивні речовини, як описані в WO 00/50007 під назвою Lipocine, Inc. Прикладами придатних поверхнево-активних речовин є: і) поліетоксиловані жирні кислоти, такі як, наприклад, жирна кислота моно- і діефірів поліетиленгліколю або їх суміш, наприклад, жирна кислота моно- і діефірів поліетиленгліколю з лауриновою кислотою, олеїновою кислотою, стеариновою кислотою, міристиновою кислотою, рициноленовою кислотою; поліетиленгліколь може бути вибраний з: PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10000, PEG 15000, PEG 20000, PEG 35000, ii) складні ефіри поліетиленгліколю гліцерину і жирної кислоти, наприклад, складні ефіри, подібні згаданим вище, але в формі ефірів гліцерину і індивідуальних жирних кислот; ііі) гліцерин, пропіленгліколь, етиленгліколь, PEG або складні ефіри сорбітолу, наприклад, з рослинними оліями, подібними, наприклад, гідрогенізованій касторовій олії, мигдалевій олії, пальмовій кісточковій олії, касторовій олії, абрикосовій кісточковій олії, оливковій олії, арахісовій олії, гідрогенізованій пальмовій кісточковій олії і подібним оліям, iv) полігліцеризовані жирні кислоти, як, наприклад, стеарат полігліцерину, олеат полігліцерину, рицинолеат полігліцерину, лінолеат полігліцерину, 89177 28 ν) складний ефір пропіленгліколю жирної кислоти, як, наприклад, малонолаурат пропіленгліколю, рицинолеат пропіленгліколю і подібні, vi) моно- і дигліцериди, подібні моноолеату гліцерину, діолеату гліцерину, моно- і/або діолеату гліцерину, каприлату гліцерину, капрату гліцерину і так далі, vii) стеарин і його похідні, viii) складні ефіри сорбіту поліетиленгліколю і жирної кислоти (складні ефіри PEG-сорбіту і жирної кислоти), такі як ефіри PEG з різними молекулярними масами, наведеними вище, і різні серії Tween® (від ICI America, Inc.), іх) прості алкілові ефіри поліетиленгліколю, як, наприклад, олеїловий ефір PEG і лауриловий ефір PEG, χ) ефіри сахарози, подібні, наприклад, монопальмітату сахарози і монолаурату сахарози, хі) алкілфеноли поліетиленгліколю, подібні, наприклад, Triton® серій X або N (від Union Carbide Chemicals і Plastics Technology Corporation), xii) поліоксіетилен-поліоксипропіленблокспівполімери, як, наприклад, серії Pluronic® від BASF Aktiengesellschaft, серії Synperonic® від ICI America, Inc., Emkalyx®, Lutrol® від BASF Aktiengesellschaft, Supronic® і так далі. Найменуванням цих полімерів є "полоксамери" і важливими прикладами в даному контексті є Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 і 407, хііі) складні ефіри сорбіту і жирної кислоти, подібні серії Span® (від ІСІ) або серії Аrасеl® (від ІСІ) як, наприклад, монолаурат сорбіту, монопальмітат сорбіту, моноолеат сорбіту, моностеарат сорбіту і так далі, xiv) прості ефіри нижчих спиртів і жирної кислоти, як, наприклад, олеат, міристат ізопропілу, пальмітат ізопропілу і так далі, xv) іонна поверхнево-активна речовина, включаючи катіонні, аніонні і цвітер-іонні поверхневоактивні речовини, як, наприклад, солі жирних кислот, жовчні солі, фосфоліпіди, складні ефіри фосфорної кислоти, карбоксилати, сульфати і сульфонати і так далі. Коли поверхнево-активна речовина або суміш поверхнево-активних речовин присутні в композиції або твердій дозованій формі за винаходом, концентрація поверхнево-активної речовини (речовин) в нормі знаходиться в межах приблизно 0,1-80% мас/мас., наприклад, приблизно від 0,1 до приблизно 20% мас/мас., приблизно від 0,1 до приблизно 15% мас/мас., приблизно від 0,5 до приблизно 10% мас/мас., або, як альтернатива, приблизно від 0,10 до приблизно 80% мас/мас., наприклад, приблизно від 10 до приблизно 70% мас/мас., приблизно від 20 до приблизно 60% мас/мас., або приблизно від ЗО до приблизно 50% мас/мас. У специфічному аспекті винаходу, щонайменше одна з однієї або більше фармацевтично прийнятних добавок вибрана з групи, що включає кремнієву кислоту або її похідні, або її сіль, вклю 29 чаючи силікати, діоксид кремнію і їх полімери; алюмосилікат магнію і/або алюмометасилікат магнію, бентоніт, каолін, трисилікат магнію, монтморилоніт і/або сапоніт. Такі матеріали є головним чином застосовними як сорбуючий матеріал для олій або подібних олії матеріалів в фармацевтиці, косметології і/або харчових добавках. У специфічному варіанті здійснення, матеріал застосовують як сорбуючий матеріал для олій або подібних олії матеріалів в фармацевтиці. Матеріал, який має здатність до функціонування як сорбуючий матеріал для олій або подібних олії матеріалів, також позначають "сорбуючий олію матеріал". Крім того, в даному контексті термін "сорбція" застосуємо для позна4 чення "абсорбції" як і '"адсорбції '. Очевидно, будьякий з термінів призначається для позначення як феномена абсорбції, так і адсорбції. Особливо фармацевтично прийнятна добавка може включати кремнієву кислоту, її похідні або її сіль, включаючи діоксид кремнію і їх полімери як фармацевтично прийнятну добавку. У залежності від якості діоксиду кремнію, що застосовується, це може бути мастильна речовина або сорбуючий олію матеріал. Якості, що задовольняють наступну функцію, здаються найбільш важливими. У специфічному варіанті здійснення, композиція або тверда дозована форма за винаходом включає фармацевтично прийнятну добавку, яка є продуктом діоксиду кремнію, який має властивості, відповідні Zeofree@5161A, Zeofree®5162, Zeofree®5175A, Zeopharm®80 (доступний від J.M.Huber, Hamina, Finland), Aeroperl®300, Sident®22, Sipernat®160, Sipernat®160PQ, Sipemat®22, Sipernat®22LS, Sipemat®22S, Sipernat®2200, Sipernat®310, Sipernat®320, Sipernat®320DS, Sipernat®325C, Sipernat®35, Sipernat®350, Siperaat®360, Sipernat®383D8, Sipernat®44, Sipernat®44MS, Sipernat®50, Sipernat®50S, Sipemat®500LS або Sipernat®570 (доступний від Degussa, Frankfurt, Німеччина). Як випливає з прикладів в даному описі, дуже придатним матеріалом є Aeroperl®300 (включаючи матеріали, властивості яких схожі або відповідають таким в Aeroperl®300). Застосування сорбуючого олію матеріалу в композиціях або твердих дозованих формах за винаходом є дуже корисним для приготування фармацевтичних, косметичних, поживних і/або харчових композицій, де композиція включає олію або подібний олії матеріал. Однією з переваг є можливість об'єднання значно більшої кількості олії або подібних олії матеріалів шляхом дослідження сорбуючого олію матеріалу за винаходом. Так, можливо приготування твердих композицій з порівняно високим вмістом олії або подібних олії матеріалів шляхом застосування сорбуючого олію матеріалу за винаходом. У рамках фармацевтичної галузі здатність об'єднати значно велику кількість олії або подібних олії матеріалів в твердій композиції є перевагою, особливо в тих ситуаціях, де активна речовина не має відповідних властивостей відносно розчинності у воді (наприклад погана розчинність у воді), стабільності у водному середовищі (тобто деградація виникає у водному 89177 30 середовищі), пероральної біодоступнoсті (наприклад низька біодоступність) і так далі, або в тих ситуаціях, де бажано модифікувати вивільнення активної речовини з композицій для досягнення контрольованого, відстроченого, тривало підтримуваного і/або пульсуючого вивільнення активної речовини. Так, в специфічному варіанті здійснення це застосовне в приготуванні фармацевтичних композицій. Матеріали, сорбуючі олію, для застосування в технологічному процесі в твердих композиціях в нормі абсорбують приблизно 5% мас/мас., або більше, наприклад, приблизно 10% мас/мас., або більше, приблизно 15% мас/мас., або більше, приблизно 20% мас/мас., або більше, приблизно 25% мас/мас., або більше, приблизно 30% мас/мас., або більше, приблизно 35% мас/мас., або більше, приблизно 40% мас/мас., або більше, приблизно 45% мас/мас., або більше, приблизно 50% мас/мас., або більше, приблизно 55% мас/мас., або більше, приблизно 60% мас/мас., або більше, приблизно 65% мас./мас. або більше, приблизно 70% мас./мас. або більше, приблизно 75% мас/мас., або більше, приблизно 80% мас./мас. або більше, приблизно 85% мас/мас., або більше, приблизно 90% мас./мас. або більше, приблизно 95% мас/мас., або більше, олії або олійного матеріалу і залишаються твердим матеріалом. Важливим аспектом винаходу є композиції або тверді дозовані форми, що містять олійний матеріал. Олійні матеріали У даному контексті термін "олійні матеріали" застосовується в дуже широкому значенні, що включає олії, воски, напівтверді матеріали і матеріали, які в нормі застосовують як розчинники (такі як органічні розчинники) або співрозчинники в фармацевтичній індустрії, і термін також включає терапевтично і/або профілактично активні речовини, які знаходяться в рідкій формі при температурі навколишнього середовища; більш того, термін включає емульсії, як, наприклад, мікроемульсії або наноемульсії, і суспензії. Олійні матеріали, які можуть абсорбуватися, є в нормі рідкими при температурі навколишнього середовища або більш високій (з практичних міркувань максимальна температура становить приблизно 250°С). Вони можуть бути гідрофільними, ліпофільними, гідрофобними і/або амфіфільними матеріалами. Олійним матеріалом, придатним для застосування в даному контексті, є речовини або матеріали, що мають точку плавлення щонайменше приблизно 0°С і максимально приблизно 250°С. У специфічному варіанті здійснення винаходу, олія або подібний олії матеріал має точку плавлення приблизно 5°С або більше, як, наприклад, приблизно 10°С або більше, приблизно 15°С або більше, приблизно 20°С або більше або приблизно 25°С або більше. У наступному варіанті здійснення винаходу, олійний матеріал має точку плавлення щонайменше приблизно 20°С, наприклад, щонайменше приблизно 30°С, щонайменше приблизно 35°С або щонайменше приблизно 40°С. З практичних міркувань, точка плавлення звичайно може не бути ду 31 же високою, так олія або подібний олії матеріал має максимальну точку плавлення приблизно 300°С наприклад, максимально приблизно 200°С, максимально приблизно 150°С або максимально приблизно 100°С. Якщо точка плавлення більше, значно висока температура може сприяти, наприклад, окисленню або іншим видам деградації активної речовини в тих випадках, коли, наприклад, включені терапевтично і/або профілактично активні речовини. У даному контексті, точка плавлення визначається за допомогою DSC (Диференціальної Скануючої Калориметрії). Точка плавлення визначається як температура, при якій лінійне зростання кривої DSC перетинає температурну вісь (див. Фіг.1 для більш докладного ознайомлення). Цікавими олійними матеріалами загалом є речовини, які застосовують в фармацевтичному виробництві як так звані плавкі зв'язуючі речовини або тверді розчинники (в формуванні твердої дозованої форми), або як співрозчинники або інгредієнти лікарських засобів для місцевого застосування. Олійний матеріал може бути гідрофільним, гідрофобним і/або мати поверхнево-активні властивості. Загалом, гідрофільні і/або гідрофобні олійні матеріали є придатними для застосування у виробництві фармацевтичних композицій, що включають терапевтично і/або профілактично активні речовини, які мають значно низьку розчинність у воді і/або коли вивільнення активної речовини з фармацевтичної композиції задумано як негайне або немодифіковане. Гідрофобні олійні матеріали, з іншого боку, звичайно застосовують у виробництві фармацевтичних композицій з модифікованим вивільненням. Наведені вище міркування спрощені для ілюстрації загальних принципів, але існує багато випадків, коли інші комбінації олійних матеріалів і інших задач є значущими і, отже, наведені вище приклади ні в якому разі не повинні обмежувати винахід. Типовий придатний гідрофільний олійний матеріал вибирають з групи, що складається з: гліколей поліефіру, як, наприклад, поліетиленгліколі, поліпропіленгліколі; поліоксіетилени; поліоксипропілени; полоксамери і їх суміші, або він може бути вибраний з групи, що складається з: ксиліту, сорбіту, калієво-натрієвої солі винної кислоти, трибегенату сахарози, глюкози, рамнози, лактитолу, бегенової кислоти, ефіру монометилгідрохінону, ацетату натрію, етилфумарату, міристинової кислоти, лимонної кислоти, Gelucire 50/13, інших типів Gelucire, як, наприклад, Gelucire 44/14 і так далі, Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucroester 11, Sucro-ester 15, мальтози, манітолу і їх сумішей. Придатний гідрофобний олійний матеріал може бути вибраний з групи, що складається з: насичених вуглеводнів з прямим ланцюгом, складних ефірів сорбіту, парафінів; жирів і олій, як, наприклад, масло какао, яловичий жир, свиняче сало, складні ефіри поліефіргліколю; вищих жирних кислот, як, наприклад, стеаринова кислота, міристилова кислота, пальмітинова кислота, вищих спиртів, як, наприклад, цетанол, стеариловий спирт, 89177 32 віск з низькою точкою плавлення, як наприклад, моностеарат гліцерину, моноолеат гліцерину, гідрогенізований жир, міристиловий спирт, стеариловий спирт, заміщені і/або незаміщені моногліцериди, заміщені і/або незаміщені дигліцериди, заміщені і/або незаміщені триглицериди, жовтий бджолиний віск, білий бджолиний віск, карнаубський віск, касторовий віск, японський віск, ацетиловані моногліцериди; NVP полімерів, PVP полімерів, акрилових полімерів або їх суміші. У цікавому варіанті здійснення, олійним матеріалом є поліетиленгліколь, що має середню молекулярну масу в межах від приблизно 400 до приблизно 35000, як, наприклад, від приблизно 800 до приблизно 35000, від приблизно 1000 до приблизно 35000, як, наприклад, поліетиленгліколь 1000, поліетиленгліколь 2000, поліетиленгліколь 3000, поліетиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 5000, поліетиленгліколь 6000, поліетиленгліколь 7000, поліетиленгліколь 8000, поліетиленгліколь 9000, поліетиленгліколь 10000, поліетиленгліколь 15000, поліетиленгліколь 20000, поліетиленгліколь 35000. У певних ситуаціях поліетиленгліколь може використовуватися з молекулярною масою від приблизно 35000 до приблизно 100000. У іншому цікавому варіанті здійснення, олійним матеріалом є оксид поліетилену, що має молекулярну масу від приблизно 2000 до приблизно 7000000, наприклад, від приблизно 2000 до приблизно 100000, від приблизно 5000 до приблизно 75000, від приблизно 10000 до приблизно 60000, від приблизно 15000 до приблизно 50000, від приблизно 20000 до приблизно 40000, від приблизно 100000 до приблизно 7000000, як, наприклад, від приблизно 100000 до приблизно 1000000, від приблизно 100000 до приблизно 600000, від приблизно 100000 до приблизно 400000, від приблизно 100000 до приблизно 300000. У іншому варіанті здійснення, олійним матеріалом є полоксамер, як, наприклад, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407 і інші блокспівполімери оксиду етилену, оксиду пропілену, такі як серії Pluronic® (від BASF) і/або Tetronic® (від BASF). Придатні блокспівполімери з серій Pluronic® включають полімери, що мають молекулярну масу від приблизно 3000 або більше, наприклад, від приблизно 4000 до приблизно 20000, і/або в'язкість (Brookfield) від приблизно 200 до приблизно 4000 cps, наприклад, від приблизно 250 до приблизно 3000 cps. Придатні приклади включають Pluronic® F38, Р65, P68LF, Р75, F77, Р84, Р85, F87, F88, F98, Р103, Р104, Р105, F108, Р123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 і так далі. Придатні блокспівполімери з серій Tetronic® включають полімери, що мають молекулярну масу від приблизно 8000 або більше, наприклад, від приблизно 9000 до приблизно 35000, і/або в'язкість (Brookfield) від приблизно 500 до приблизно 45000 cps, наприклад, від приблизно 600 до приблизно 40000 cps. В'язкість, наведена вище, визначається при 60°С для речовин, які є пастами при кімнатній температурі, і при 77°С для речовин, твердих при кімнатній температурі. 33 Олійний матеріал може також бути складним ефіром сорбіту, як, наприклад, діізостеарат сорбіту, діолеат сорбіту, монолаурат сорбіту, моноізостеарат сорбіту, моноолеат сорбіту, монопальмітат сорбіту, моностеарат сорбіту, сесквіізостеарат сорбіту, сесквіолеат сорбіту, сесквістеарат сорбіту, триізостеарат сорбіту, триолеат сорбіту, тристеарат сорбіту або їх суміш. Олійні матеріали можуть, звичайно, включати суміш різних олійних або подібних олії матеріалів, як, наприклад, суміш гідрофільних і/або гідрофобних матеріалів. Іншими придатними олійними матеріалами можуть бути розчинники або напівтверді добавки, подібні, наприклад, пропіленгліколю, поліглікозилованим гліцеридам, включаючи Gelucire44/14, комплекс жирних матеріалів рослинного походження, включаючи олію диметилксантину, карнаубський віск, рослинні олії, подібні, наприклад, мигдалевій олії, кокосовій олії, кукурудзяній олії, бавовняній олії, кунжутній олії, соєвій олії, оливковій олії, касторовій олії, пальмовій кісточковій олії, арахісовій олії, рапсовій олії, олії з виноградного насіння, гідрогенізовані рослинні олії, подібні, наприклад, гідрогенізованій арахісовій олії, гідрогенізованій пальмовій кісточковій олії, гідрогенізованій бавовняній олії, гідрогенізованій соєвій олії, гідрогенізованій касторовій олії, гідрогенізованій кокосовій олії; природні жирні матеріали тваринного походження, включаючи бджолиний віск, ланолін, жирні спирти, включаючи цетиловий, стеариловий, лауриловий, міристиновий, пальмітиновий, стеариловий жирні спирти; складні ефіри, включаючи стеарат гліцерину, стеарат гліколю, олеат етилу, міристат ізопропілу; інтерестерифіковані напівсинтетичні гліцериди в рідкому стані, включаючи Miglycol 810/812; аміди або алкіламіди жирних кислот, включаючи стеарамід етанолу, діетаноламід жирних кокосових кислот, складні ефіри моно- і дигліцеридів і оцтової кислоти, складні ефіри моно- і дигліцеридів і лимонної кислоти, складні ефіри моно- і дигліцеридів і молочної кислоти, моно- і дигліцериди, складні ефіри полігліцерину і жирних кислот, полірицинолеат полігліцерину, складні ефіри пропіленгліколю і жирних кислот, моностеарати сорбіту, тристеарати сорбіту, лактати стеароїлу натрію, лактати стеароїлу кальцію, складні ефіри діацетилвинної кислоти і моно- і дигліцеридів і так далі. Звичайно, фармацевтична композиція або тверда дозована форма за винаходом мають концентрацію олійного матеріалу в композиції приблизно 5% мас/мас., або більше, наприклад, приблизно 10% мас/мас., або більше, приблизно 15% мас./мас. або більше, приблизно 20% мас./мас. або більше, приблизно 25% мас/мас або більше, приблизно 30% мас/мас., або більше, приблизно 35% мас/мас., або більше, приблизно 40% мас/мас., або більше, приблизно 45% мас/мас., або більше, приблизно 50% мас/мас., або більше, приблизно 55% мас./мас. або більше, приблизно 60% мас/мас., або більше, приблизно 65% мас/мас., або більше, приблизно 70% мас./мас. або більше, приблизно 75% мас/мас., або більше, приблизно 80% мас/мас., або більше, приблизно 89177 34 85% мас./мас. або більше, приблизно 90% мас/мас., або більше, приблизно 95% мас/мас., або більше. У специфічному варіанті здійснення концентрація олійного матеріалу в композиції або твердій дозованій формі за винаходом знаходиться в межах від приблизно 20% до приблизно 80% мас/мас., як, наприклад, від приблизно 25% до приблизно 75% мас/мас. Однією з переваг є можливість об'єднання значно великої кількості олійного матеріалу і, тим не менше, мати твердий матеріал. Так, можливо приготувати тверді композиції з порівняно високим вмістом олійних матеріалів шляхом застосування сорбуючих олію матеріалів за винаходом. У межах фармацевтичної галузі можливість об'єднання значно великої кількості олійних або подібних олійним матеріалів в твердій композиції, є перевагою, особливо в тих ситуаціях, коли активна речовина не має відповідних властивостей відносно розчинності у воді (наприклад погана розчинність у воді), стабільності у водному середовищі (тобто деградація, виникаюча у водному середовищі), пероральної біодоступності (наприклад низька біодоступність) і так далі, або в тих ситуаціях, якщо бажано модифіковане вивільнення активної речовини з композиції для досягнення контрольованого, відстроченого, тривалого і/або пульсуючого вивільнення активної речовини. Наступною перевагою є те, що одержані частинки матеріалу, є вільнотекучим порошком і, отже, легко переробляються в, наприклад, тверді дозовані форми, такі як таблетки, капсули або саше. Звичайно, частинки матеріалу мають властивості, які підходять для виробництва таблеток прямою компресією без доповнення великими кількостями додаткових добавок. Відповідним тестом текучості частинок матеріалу є спосіб, описаний в Європейській Фармакопеї, вимірювання швидкості потоку матеріалу з лійки з шийкою (отвором) діаметром 10,0мм. У важливому варіанті здійснення винаходу, щонайменше частина лерканідипіну і/або його аналога присутня в композиції в формі твердої дисперсії, що включає молекулярну дисперсію і твердий розчин. У нормі, 10% або більше, як, наприклад, 20% або більше, 30% або більше, 40% або більше, 50% або більше, 60% або більше, 70% або більше, 80% або більше, 90% або більше, як, наприклад, 95% або більше або приблизно 100% мас/мас., лерканідипіну і/або його аналога присутні в композиції в формі твердої дисперсії. Тверда дисперсія може бути одержана різними шляхами, наприклад, застосуванням органічних розчинників або диспергуванням або розчиненням активної речовини в іншому придатному середовищі (наприклад олійному матеріалі, який знаходиться в рідкій формі при кімнатній температурі або при підвищених температурах). Опис твердої дисперсії, основаної на органічних розчинниках Тверді дисперсії (метод розчинника) готують розчиненням фізичної суміші активної речовини (наприклад лікарської речовини) і носія в звичайному органічному розчиннику, з подальшим випа 35 ровуванням розчинника. Носій часто є гідрофільним полімером. Придатні органічні розчинники включають фармацевтично прийнятні розчинники, в яких розчиняється активна речовина, такі як метанол, етанол, метиленхлорид, хлороформ, етилацетат, ацетон або їх суміш. Придатні розчинні у воді носії включають полімери, такі як поліетиленгліколь, полоксамери, стеарати поліоксіетилену, полі-ε-капролактон, полівінілпіролідон (PVP), співполімер полівінілпіролідину і полівінілацетату PVP-PVA (Kollidon VA64), поліметакрилові полімери (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) і полівініловий спирт (PVA), гідроксипропілцелюлозу (НРС), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), метилцелюлозу і полі(етиленоксид) (РЕО) Полімери, що містять кислотні функціональні групи, можуть підходити для твердих дисперсій, які вивільняють активну речовину в переважному діапазоні рН, забезпечуючи прийнятну абсорбцію в кишечнику. Один або більше полімерів можна вибрати з групи, що містить фталат гідроксипропілметилцелюлози (НМРСР), фталат полівінілацетату (PVAP), сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (HPMCAS), альгінат, карбомер, карбоксиметилцелюлозу, співполімер метакрилової кислоти (Eudragit L, Eudragit S), шелак, фталат ацетату целюлози (CAP), гліколят крохмалю, поліакрилін, фталат ацетату метицелюлози, фталат ацетату гідроксипропілцелюлози, тетрафталат ацетату целюлози, ізофталат ацетату целюлози і тримелітат ацетату целюлози Відносно кількостей активної речовини і полімеру в твердій дисперсії, відношення ваги активної речовини до полімеру може бути в рамках від приблизно 3:1 до приблизно 1:20. Проте, також може застосовуватися більш вузький діапазон від приблизно 3:1 до приблизно 1:5, як, наприклад, від приблизно 1:1 до приблизно 1:3. Тверда дисперсія переважно формується за допомогою розпилювального сушіння, контрольованого укрупнення, заморожування-висушування або покривання частинок носія або іншим способом, що усуває розчинник. Висушений продукт містить активну речовину, присутню в формі твердої дисперсії, включаючи молекулярну дисперсію і твердий розчин. Як альтернатива використанню органічних розчинників, ліки і полімер можуть бути разом перемелені або екструдовані при підвищеній температурі (екструдування з розплаву). Фармацевтичні композиції, що містять лерканідипін, щонайменше частково в формі твердої дисперсії або розчину, можуть в принципі бути приготовані з використанням будь-якої відповідної процедури приготування фармацевтичних композицій, відомої в даній галузі. Крім основного способу, що використовує органічний розчинник, тверда дисперсія або тверді розчини лерканідипіну і/або його аналога можуть бути одержані диспергуванням і/або розчиненням лерканідипіну в композиції носія і застосуванням способу контрольованого укрупнення. Стабілізуючі агенти і так далі можуть бути додані для досягнен 89177 36 ня гарантованої стабільності твердої дисперсії/розчину. У іншому аспекті, винахід належить до способів приготування фармацевтичної композиції за винаходом. Загалом, може бути застосований будь-який придатний спосіб в галузі фармацевтики. Проте, для досягнення можливості злиття порівняно високої кількості олії або подібного олії матеріалу, особливо задовільним є метод, описаний в WO 03/004001 (тими ж дослідниками). Деталі, що належать до способу, подані в згаданих вище публікаціях, які включені в даний опис як посилання, так само як і наведені Приклади. Коротко, винахід описує процес приготування частинок фармацевтичного матеріалу, що містить лерканідипін і/або його аналог, де спосіб включає розпилення первинної композиції в рідкій формі, згадана композиція містить носій і має точку плавлення вище, ніж 5°С, на другу композицію, що включає основу; вказана друга композиція знаходиться в рідкому стані і має температуру нижче точки плавлення носія. Загалом, активна речовина може бути представлена в композиції носія і/або у другій композиції. Проте, в таких випадках, коли лерканідипін і/або його аналог має бути присутнім в композиції щонайменше частково у вигляді твердої дисперсії, це сприятливо для сполучання або розчинення лерканідипіну і/або його аналога в композиції носія. Тверді дозовані форми Фармацевтична композиція за винаходом присутня в формі частинок і може застосовуватися як така. Однак, у великій кількості випадків більш зручна її присутність в композиції в формі гранул, пелетів, мікросфер, наночастинок і подібних або в формі твердих дозованих форм, включаючи таблетки, капсули, саше і т. п. Тверді дозовані форми згідно з винаходом можуть бути у вигляді однократної стандартної дозованої форми або можуть бути у вигляді дозованої форми полідепо, що містить множину індивідуальних одиниць, наприклад, пелети, бульбашки і/або гранули. Звичайно, фармацевтична композиція або тверда дозована форма за винаходом плануються для прийому пероральним, букальним або сублінгвальним шляхом. Винахід також належить до згаданих вище форм представлення. У рамках винаходу знаходяться композиції/тверді дозовані форми, які призначені для вивільнення лерканідипіну і/або його аналога способом швидкого вивільнення, відстроченого вивільнення або модифікованого вивільнення. Тверда дозована форма за винаходом включає фармацевтичну композицію в формі частинок, як описано вище. Деталі і подробиці, описані в цьому головному аспекті винаходу, застосовують mutatis mutandis до інших аспектів винаходу. Відповідно, властивості, що стосуються зростання біодоступності, змін параметрів біодоступності, зниження небажаних ефектів прийому їжі, так само як вивільнення лерканідипіну і/або його аналога і так далі, описані і/або наведені в даному описі для фармацевтичних композицій в формі частинок, є 37 аналогічними для твердої дозованої форми за даним винаходом. Звичайно, концентрація фармацевтичної композиції в формі частинок знаходиться в межах від приблизно 5% до приблизно 100%, наприклад, від приблизно 10% до приблизно 90% мас/мас., від приблизно 15% до приблизно 85% мас./мас, від приблизно 20% до приблизно 80% мас./мас, від приблизно 25% до приблизно 80% мас/мас., від приблизно 30% до приблизно 80% мас/мас., від приблизно 35% до приблизно 80% мас/мас., від приблизно 40% до приблизно 75% мас./мас, від приблизно 45% до приблизно 75% мас/мас., або від приблизно 50% до приблизно 70% мас/мас., від дозованої форми. У варіанті здійснення винаходу, концентрація фармацевтичної композиції в формі частинок є 50% мас/мас або більше в дозованій формі. Тверду дозовану форму за винаходом одержують переробкою матеріалу частинок згідно з винаходом за допомогою способів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Звичайно, вона залучає додаткові добавки одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, згаданих в даному описі. Композиція або тверда дозована форма за винаходом може бути призначена для вивільнення лерканідипіну і/або його похідного і/або їх аналога будь-яким придатним способом, що забезпечує збільшення біодоступності. Так, активна речовина може вивільнятися порівняно швидко для досягнення вдосконаленого початку дії, вона може вивільнятися за нулем або кінетикою першого порядку або вона може вивільнятися контрольованим або модифікованим чином для досягнення заздалегідь заданого характеру вивільнення. План композицій також знаходиться в рамках даного винаходу. Композиція або тверда дозована форма за винаходом може також бути покрита плівкою, кишково-розчинним покриттям, модифікуючим вивільнення покриттям, захисним покриттям, антиадгезивним покриттям і так далі. Тверда дозована форма за винаходом може також бути покрита для досягнення відповідних властивостей, наприклад, що стосуються вивільнення активної речовини. Покриття може бути застосоване до практично одиночних одиниць дозованих форм (наприклад, таблетки, капсули) або воно може бути застосоване до дозованої форми полідепо або до її індивідуальних одиниць. Придатними покривними матеріалами є, наприклад, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полімери акрилу, етилцелюлоза, фталат ацетату целюлози, фталат полівінілацетату, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівініловий спирт, натрію карбоксиметилцелюлоза, ацетат целюлози, фталат ацетату целюлози, желатин, співполімери метакрилової кислоти, поліетиленгліколь, шелак, сахароза, діоксид титану, карнаубський віск, мікрокристалічний віск, зеїн. Пластифікати і інші інгредієнти можуть бути додані в покривний матеріал. 89177 38 Далі наданий більш детальний опис цікавих варіантів здійснення винаходу, тобто варіантів здійснення, в яких тверді дозовані форми призначені для вивільнення активної речовини і/або його аналога контрольованим чином. У даному контексті, термін "контрольоване вивільнення" призначений для включення всіх типів вивільнення, відмінного від вивільнення, одержаного для простих таблеток. Так, термін включає так зване "контрольоване вивільнення ", "модифіковане вивільнення", "підтримане вивільнення", "пульсуюче вивільнення", "пролонговане вивільнення"", "вибухове вивільнення", "повільне вивільнення", "тривале вивільнення", так само як терміни "затримане вивільнення" і рН-залежне вивільнення. Проте, специфічний аспект винаходу належить до затриманого вивільнення композиції або дозованої форми, яка, в даному контексті, призначена для зазначення композиції або дозованої форми з найбільшим вивільненням 10% мас/мас., активної речовини в перші 2 години після застосування і/або після початку тесту розчинення застосуванням розчинювального середовища, що має найбільше рН приблизно 3. Типи систем модифікованого вивільнення Перший клас включає матричні системи, в яких лерканідипін вбудований або диспергований в матриці з іншої речовини, яка служить для сповільнення вивільнення лерканідипіну у водному оточенні (тобто, рідини просвіту шлунково-кишкового тракту). Коли лерканідипін диспергований в матриці такого сорту, вивільнення ліків має місце принципово з поверхні матриці. Так, ліки вивільняються з поверхні пристрою, який включає матрицю, після цього дифундують через матрицю, або ліки вивільняються, коли поверхня пристрою руйнується. У деяких варіантах здійснення, обидва механізми можуть працювати синхронно. Матричні системи можуть бути великими, наприклад, розміром з таблетку (приблизно 1см), або маленькими (