Спосіб синтезу агомелатину

Реферат: Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) NHCOMe MeO (I). (72) Винахідник(и): Зард Самір (FR), Сіре Беатріс (FR), Бумедьєн Мехді (FR) (73) Власник(и): ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЄ, 35, rue de Verdun, F-92284 Suresnes Cedex, France (FR) (74) Представник: Петошевіч Діна Анатоліївна, реєстр. №284 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: EP 0447285 A1, 18.09.1991 EP 1564202 A1, 17.08.2005 UA 104122 C2 (12) UA 104122 C2 UA 104122 C2 Даний винахід стосується нового способу промислового синтезу агомелатину, або N-[2-(7метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду формули (І): 5 10 15 20 25 30 35 Агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід, має цінні фармакологічні властивості. Фактично він має подвійні характеристики, з одного боку, будучи агоністом рецепторів мелатонінергічної системи і, з іншого боку, будучи антагоністом рецептора 5-НТ2С. Зазначені властивості забезпечують його активність у центральній нервовій системі і, зокрема, у лікуванні значної депресії, сезонних афективних розладів, порушень сну, серцево-судинних захворювань, захворювань системи травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, порушень апетиту і ожиріння. Агомелатин, його приготування і терапевтичне застосування були описані в Європейських патентах ЕР 0 447 285 і ЕР 1 564 202. Беручи до уваги фармацевтичну цінність цієї сполуки, дуже важливою є можливість виробляти її, використовуючи ефективний промисловий спосіб синтезу, який може бути легко перенесений у промисловий масштаб і який забезпечує одержання агомелатину з гарним виходом і відмінною чистотою. У Європейському патенті ЕР 0 447 285 описуєтья виробництво агомелатину за вісім етапів, починаючи з 7-метокси-1-тетралону. У європейському патенті ЕР 1 564 202 заявник розробив новий, набагато ефективніший і такий спосіб, який може застосовуватись у промисловості, шлях синтезу, який складається тільки з чотирьох етапів, починаючи з 7-метокси-1-тетралону, що дає можливість одержати агомелатин способом з високою відтворюваністю у чітко визначеній кристалічній формі. Проте, на даний час ще є актуальним пошук нових шляхів синтезу, зокрема, тих, які розпочинаються з початкових матеріалів, які є дешевшими за 7-метокси-1 -тетралон. Заявник продовжував свої дослідження і розробив новий спосіб синтезу агомелатину, починаючи з алілціаніду і сполуки ксантогенату: ці нові початкові матеріали мають перевагу в тому, що вони прості і їх легко одержувати у великих кількостях з меншими витратами. Цей шлях синтезу заснований на проведенні вільно-радикальних реакцій, які не дуже широко використовуються, але, однак, є дуже ефективними. Конвертування цих реакцій у промисловий масштаб з використанням потокових реакторів є перспективним, оскільки контролювати поширення ланцюгової реакції стає простіше. Більше того, цей новий спосіб робить можливим одержання агомелатину відтворюваним способом і не вимагає трудомісткого очищення, з чистотою, сумісною з його застосуванням як фармацевтично активного інгредієнта. Дійсно, агомелатин може, відповідно, бути синтезований за 6 етапів, під час яких виділяють тільки дві проміжні речовини. Зокрема, даний винахід стосується способу промислового синтезу сполуки формули (І): 40 причому спосіб відрізняється тим, що алілціанід формули (II): 1 UA 104122 C2 вступає в реакцію, у присутності вільно-радикального ініціатора, зі сполукою формули (III): 5 де Ха являє собою групу -S-C(S)-OR, в якій R являє собою лінійну або розгалужену (С 1С6)алкільну групу, з одержанням сполуки формули (IV): 10 15 20 де Ха є таким, як визначено вище, причому остання сполука може бути, необов'язково, виділеною перед тим, як піддаватись реакції циклізації у присутності вільно-радикального ініціатора, щоб утворити сполуку формули (V): при цьому, ця сполука формули (V) також, необов'язково, може бути виділеною, яку піддають реакції відновлення-дегідратації з одержанням сполуки формули (VI): яку потім піддають реакції ароматизації з одержанням сполуки формули (VII): 25 2 UA 104122 C2 5 яку піддають відновленню з використанням водню у присутності нікелю Ренея в полярному протонному середовищі і реакції з оцтовим ангідридом з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини. У переважному варіанті втілення винаходу, сполуку формули (VII) потім піддають відновленню з використанням водню у присутності нікелю Ренея в середовищі аміачного етанолу, а потім, використовуючи соляну кислоту, перетворюють на сіль з одержанням сполуки формули (VIII): 10 15 20 25 30 35 40 45 яку послідовно піддають дії ацетату натрію, а потім - оцтового ангідриду, з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини. Необов'язково сполуку формули (VII) можна піддавати відновленню за допомогою водню у присутності нікелю Ренея у середовищі, яке містить оцтовий ангідрид в полярному протонному середовищі, з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини. У переважній сполуці формули (III) Хa являє собою групу -S-C(S)-OC2H5. У способах згідно з винаходом ініціацію вільно-радикальних реакцій здійснюють термічними способами. Переважно реакційну суміш нагрівають до температури від 50 °C до 140 °C. Навіть більш переважно циклізацію здійснюють за температури від 130 до 135 °C. Пероксиди є вільно-радикальними ініціаторами, які є особливо придатними для проведення етапу додавання сполуки формули (II) до сполуки формули (III) або для виконання циклізації сполуки формули (IV) з утворенням сполуки формули (V). Як приклад, можна назвати, зокрема, діізобутирил пероксид, куміл пероксинеодеканоат, трет-аміл пероксинеодеканоат, ди(2етилгексил) пероксидикарбонат, трет-бутил пероксинеодеканоат, дибутил пероксидикарбонат, дицетил пероксидикарбонат, диміристил пероксидикарбонат, трет-бутил пероксинеогептаноат, трет-аміл пероксипівалат, дидеканоїл пероксид, трет-аміл перокси-2-етилгексаноат, трет-бутил пероксиізобутират, 1,4 ди(трет-бутилпероксикарбо)циклогексан, трет-бутил пероксиацетат, трет-бутил пероксибензоат, ди-трет-аміл пероксид, трет-бутил куміл пероксид, біс(трет-бутил) пероксид, дикуміл пероксид, дилауроїл пероксид (ДЛП) або ди(4-трет-бутилциклогексил) пероксидикарбонат. Переважно реакцію ініціюють у присутності дилауроїлу пероксиду. Кількість дилауроїлу пероксиду, яка використовується в циклізації, переважно становить від 1 до 2,5 еквівалентів. У переважному варіанті втілення винаходу дилауроїл пероксид додають до середовища поетапно. Реакції приєднання і/або циклізації проводять в розчиннику, який зазвичай використовується в хімії вільних радикалів, такому як 1,2-дихлоретан, дихлорметан, бензол, толуол, трифторметилбензол, хлорбензол, гексан, циклогексан, гептан, октан, етилацетат, третбутиловий спирт та їх суміші. На етапі додавання сполуки формули (II) до сполуки формули (III) перевагу віддають використанню етилацетату, в той час як циклізацію сполуки формули (IV) з утворенням сполуки формули (V) переважно проводили у хлорбензолі, етилацетаті або етилбутираті. В цій останній реакції особливо переважним є хлорбензол. Перетворення сполуки формули (V) на сполуку формули (VI) переважно проводили у присутності кислоти Льюіса, такої як ізопропоксид алюмінію або ізопропоксид самарію. Крім 3 UA 104122 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 того, зазначене перетворення переважно проводили в спирті (первинному або вторинному), а навіть більш переважно - в ізопропанолі. Переважно каталітичну кількість р-толуолсульфонової кислоти додали до суміші тоді, коли весь тетралон (V) був спожитий наприкінці перетворення сполуки формули (V) на сполуку формули (VI). Ароматизацію сполуки (VI) здійснили у присутності хінону, переважно - у присутності 2,3дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (ДДХ) або тетрахлоробензохінону (ТХХ). Навіть більш переважно ароматизацію здійснили у присутності ТХХ під час кипіння толуолу. Сполука формули (II) є доступною фахівцям у даній галузі техніки за допомогою звичайних хімічних реакцій і/або хімічних реакцій, описаних в літературі. Цей спосіб є особливо цінним з наступних причин: - він дозволяє одержати сполуку формули (І) у промисловому масштабі з хорошим виходом, починаючи з простого дешевого початкового матеріалу; - тільки проміжні речовини з формулами (VI) і (VII) потребують етапу очищення і виділення. Сполуки з формулами (V) і (VI), одержані згідно зі способом за винаходом, є новими і придатними як проміжні сполуки у синтезі агомелатину. Приклади, наведені нижче, ілюструють винахід, жодним чином не обмежуючи його. З метою затвердження шляху реакції проміжні речовини синтезу систематично виділяли і характеризували. Однак, можна значно оптимізувати процедури шляхом обмеження кількості виділених проміжних речовин. Відповідно, Приклад 2, наведений нижче, відповідає тому ж самому шляху реакції, який використовується у Прикладі 1, але з тією різницею, що виділяють тільки (7-метокси-1,2-дигідро-1-нафтил)ацетонітріл і (7-метокси-1-нафтил)ацетонітріл. Приклад 1: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Етап A: S-[1-(ціанометил)-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутил]-О-етил дитіокарбонат Розчин алілціаніду (4,8 мл, 60,0 ммоль) і S-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-О-етил дитіокарбонату [S-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил-О-етил дитіокарбонат одержують згідно з методикою, описаною в роботі Batanero, B. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 320.] (8,1 г, 30,0 ммоль) в етилацетаті (30 мл) нагрівають до кипіння протягом 15 хвилин в атмосфері азоту. Спершу до киплячого розчину додають кількість дилауроїлу пероксиду (10 моль%). Через 1 годину 30 хвилин також вводять іншу кількість дилауроїлу пероксиду (5 моль%). Коли реагенти споживаються повністю, суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і концентрують під зниженим тиском. Неочищену суміш потім очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (петролейний ефір-етил ацетат: від 95-5 до 80-20) з одержанням 1 зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла з виходом 98 %. Н ЯМР (, част/млн), (CDCI3) 400 МГц) 7,93 (м, 2Н, СН-4), 6,93 (м, 2Н, СН-3), 4,67-4,57 (м, 2Н, СН2-13), 3,99 (м, 1Н, СН-9), 3,87 (с, 3Н, СН3-1), 3,15 (т, 2Н, J=7,3 Гц, СН2-7), 2,95 (дд, 2Н, J=17,0, 6,0 Гц, СН2-10), 2,41-2,31 (м, 1Н, СН2-8), 2,19-2,08 (м, 1Н, СН2-8), 1,41 (т, 3Н, J=7,1 Гц, СН3-14). Етап Б: (7-метокси-4-оксо-1,2,3, 4-тетрагідро-1-нафтил)ацетонітрил Сполуку з Етапу А, яку використовують безпосередньо без очищення, знову розчиняють в хлорбензолі (900 мл) і розчин кип'ятять протягом 15 хвилин в атмосфері азоту. Потім до киплячого розчину поступово додають дилауроїлу пероксид (10 моль% кожні 10 хвилин). Після завершення реакції суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і концентрують під зниженим тиском. Потім, для того, щоб викликати осадження значної частини сполук ділауроїлу пероксиду, вводять ацетонітрил. Суміш потім фільтрують, концентрують під зниженим тиском і очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (петролейний ефіретил ацетат: 60-40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини з виходом 40 %. МСВР (ЕІ, м/з) Розрах. для C13H13NO2: 215,0946; знайдено: 215,0946. Етап В: (7-метокси-1,2-дигідро-1-нафтил)ацетонітрил Ізопропоксид алюмінію (2,05 г, 10,0 ммоль) додають до розчину сполуки, одержаної на Етапі Б (680 мг, 3,15 ммоль), в ізопропанолі (15 мл) за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш кип'ятять. Коли реагенти споживаються повністю, додають декілька кристалів моногідрату р-толуолсульфонової кислоти і на верхній частині колби встановлюють апарат Діна-Старка. Суміш знову кип'ятять протягом 1 години, упродовж якої ізопропанол поступово замінюється толуолом за допомогою апарату Діна-Старка. Потім додають розчин 1N НСІ і одержані в результаті фази розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом, органічні фази промивають насиченим розчином NaHCO3 і насиченим розчином NaCI, потім висушують над MgSO4, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (петролейний ефір-етил ацетат: 80-20) з одержанням зазначеного в 4 UA 104122 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заголовку продукту у вигляді масла з виходом 85 %. МСВР (ЕІ, м/з) Розрах. для C13H13NO: 199,0997; знайдено: 199,1001. Етап Г: (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрил Спосіб А: До розчину сполуки, одержаної на Етапі В (1,0 г, 5,0 ммоль), в дихлорметані (50 мл) за температури навколишнього середовища додають ДДХ (1,4 г, 6,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 діб і потім промивають насиченим розчином NaHCO3. Водну фазу екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають насиченим розчином NaCI, висушують над MgSO4, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (петролейний ефір-етил ацетат: 80-20) з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини з виходом 55 %. Спосіб Б: До розчину ТХХ (615 мг, 2,5 ммоль) в толуолі (1,5 мл), нагрітого до температури 80 °C, додають сполуку, одержану на Етапі В (462 мг, 2,3 ммоль), розчинену в толуолі (3,5 мл). Суміш потім кип'ятять протягом 2,5 годин, а потім розбавляють водою і екстрагують петролейним ефіром. Органічну фазу промивають розгином NaOH (30 % за масою) і водою, а потім висушують над MgSO4, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (петролейний ефір-етил ацетат 80-20) з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини з виходом 61 %. MCBP (El, м/з) Розрах. для C13H11NO: 197,0841; знайдено: 197,0838. Етап Д: N-[2-(7-метокси-1 -нафтил)етил]ацетамід Реакцію проводили в більшій партії для того, щоб оптимізувати вихід одержаного продукту: 136 г нікелю Ренея, 2,06 л етанолу і 0,23 л води вводять в реактор місткістю 8 л. Під час перемішування за температури 70 °C і під тиском 30 бар в атмосфері водню повільно додають сполуку, одержану на Етапі Г (0,8 кг), розчинену в оцтовому ангідриді (2,4 л). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішують протягом 1 години в атмосфері водню під тиском 30 бар, потім знижують тиск у реакторі і фільтрують розчини. Після концентрування суміші залишок кристалізують із суміші етанол/вода 35/65 з одержанням зазначеного в заголовку продукту з виходом 89 % і з хімічною чистотою більше ніж 99 %. Температура плавлення: 108 °C Приклад 2:N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Етап А: (7-метокси-1,2-дигідро-1-нафтил)ацетонітрил Розчин алілціаніду (6,75 мл, 84,0 ммоль) і S-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-О-етил 1 дитіокарбонату (11,3 г, 42,0 ммоль) в етилацетаті (45 мл) нагрівають до кипіння протягом 15 хвилин в атмосфері азоту. Спочатку до киплячого розчину додають кількість дилауроїлу пероксиду (10 моль%). Через 1 годину 30 хвилин також вводять іншу кількість дилауроїлу пероксиду (5 моль%). Коли регенти споживаються повністю, суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і концентрують під зниженим тиском. Неочищену суміш знову розчиняють у хлорбензолі (640 мл) і розчин кип'ятять протягом 15 хвилин в атмосфері азоту. Потім до киплячого розчину поступово додають дилауроїлу пероксид (10 моль% кожні 10 хвилин). Після завершення реакції суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і концентрують під зниженим тиском. Потім, для того, щоб викликати осадження значної частини сполук дилауроїлу пероксиду, вводять адетонітрил. Суміш потім фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Половину неочищеного масла, одержаного таким чином, знову розчиняють в ізопропанолі (100 мл) за температури навколишнього середовища у присутності ізопропоксиду алюмінію (13,6 г, 66,6 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять. Коли реагенти споживаються повністю, додають декілька кристалів моногідрату р-толуолсульфонової кислоти і на верхній частині колби встановлюють апарат Діна-Старка. Суміш знову кип'ятять протягом 2 годин, упродовж яких ізопропанол поступово замінюється толуолом за допомогою апарату Діна-Старка. Потім додають розчин 1N HCI і одержані в результаті фази розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом, органічні фази промивають насиченим розчином NaНСО3 і насиченим розчином NaCI, потім висушують над MgSO4, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (петролейний ефір-етил ацетат: 80-20) з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді масла з виходом 24 %. МСВР (El, м/з) Розрах. для С13Н13NO: 199,0997; знайдено: 199,1001. Етап Б: (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрил Процедура аналогічна Етапу Г Прикладу 1. Етап В: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Процедура аналогічна Етапу Д Прикладу 1. 5 UA 104122 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І): NHCOMe MeO 5 , (I) який відрізняється тим, що алілціанід формули (II): N (II) піддають реакції, у присутності вільнорадикального ініціатора, зі сполукою формули (III): O Xa 10 MeO , (III) де Ха являє собою групу -S-C(S)-OR, в якій R являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, з одержанням сполуки формули (IV): O MeO Xa N , (IV) 15 де Ха є таким, як визначено вище, причому останню сполуку можуть, необов'язково, виділяти перед тим, як піддавати реакції циклізації у присутності вільнорадикального ініціатора, щоб утворити сполуку формули (V): O MeO N , (V) 20 причому цю сполуку формули (V) також, необов'язково, можуть виділяти, яку піддають реакції відновлення-дегідратації з одержанням сполуки формули (VI): MeO N , (VI) 6 UA 104122 C2 яку потім піддають реакції ароматизації з одержанням сполуки формули (VII): MeO N , (VII) 5 яку піддають відновленню з використанням водню у присутності нікелю Ренея в полярному протонному середовищі і реакції з оцтовим ангідридом з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини. 2. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (VII) потім піддають відновленню з використанням водню у присутності нікелю Ренея в середовищі аміачного етанолу, а потім, використовуючи соляну кислоту, перетворюють на сіль з одержанням сполуки формули (VIII): . HCl MeO NH2 10 15 20 25 30 35 40 45 , (VIII) яку послідовно піддають дії ацетату натрію, а потім оцтовому ангідриду з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини. 3. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (VII) піддають відновленню за допомогою водню у присутності нікелю Ренея в середовищі, яке містить оцтовий ангідрид в полярному протонному середовищі, з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини. 4. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що група Х=S-C(S)-OC2H5. 5. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що вільнорадикальні реакції ініціюють термічними способами за температури від 50 до 140 °C. 6. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що циклізацію сполуки формули (IV) здійснюють за температури від 130 до 135 °C. 7. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що етап додавання сполуки формули (II) до сполуки формули (III) і етап циклізації сполуки формули (IV) ініціюють у присутності дилауроїлу пероксиду. 8. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що етап додавання сполуки формули (ІІ) до сполуки формули (III) здійснюють у хлорбензолі. 9. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що етап циклізації продукту приєднання формули (IV) з утворенням сполуки формули (V) здійснюють в етилацетаті. 10. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (V) на сполуку формули (VI) здійснюють у присутності ізопропоксиду алюмінію. 11. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (V) на сполуку формули (VI) здійснюють в ізопропанолі. 12. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що каталітичну кількість ртолуолсульфонової кислоти додають до суміші наприкінці перетворення сполуки формули (V) на сполуку формули (VI). 13. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що ароматизацію сполуки формули (VI) здійснюють у присутності хінону. 14. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що ароматизацію сполуки формули (VI) здійснюють у присутності тетрахлорбензохінону (ТХХ) під час кипіння толуолу. 15. Сполука формули (V) за п. 1 для використання як проміжної сполуки в синтезі агомелатину. 7 UA 104122 C2 5 10 16. Застосування сполуки формули (V) за п. 15 в синтезі агомелатину. 17. Сполука формули (VI) за п. 1 для використання як проміжної сполуки в синтезі агомелатину. 18. Застосування сполуки формули (VI) за п. 17 в синтезі агомелатину. 19. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи із сполуки формули (V), який відрізняється тим, що сполуку формули (V) одержують відповідно із способом синтезу за будь-яким із пп. 1-10. 20. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи із сполуки формули (VI), який відрізняється тим, що сполуку формули (VI) одержують відповідно до способу синтезу за будь-яким із пп. 1-14. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8