Спосіб синтезу агомелатину

Реферат: Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) NHCOMe MeO . (І) NHCOMe MeO UA 102220 C2 (12) UA 102220 C2 UA 102220 C2 Даний винахід стосується нового способу промислового синтезу агомелатину, або N-[2-(7метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, формули (І): NHCOMe MeO 5 10 15 20 25 30 35 , (I) Агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід, має цінні фармакологічні властивості. Дійсно, він має подвійні характеристики, являючись, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншого боку, антагоністом рецептора 5-НТ2С. Ці властивості забезпечують його активний вплив на центральну нервову систему та, зокрема, під час лікування глибокої депресії, сезонного афективного розладу, порушень сну, серцево-судинної патології, патології травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, порушень апетиту та ожиріння. Агомелатин, його одержання та застосування у терапевтиці були описані у Європейських патентах ЕР 0 447 285 та ЕР 1 564 202. Зважаючи на фармацевтичну цінність цієї сполуки, виключно важливим завданням було її одержання, використовуючи ефективний спосіб промислового синтезу, що може бути легко відтворений у промисловому масштабі і забезпечує агомелатин у хорошому виході і з високим ступенем чистоти. Опис патенту ЕР 0 447 285 розкриває одержання агомелатину у вісім етапів, починаючи з 7метокси-1-тетралону, із середнім виходом менше ніж 30 %. Відповідно до опису патенту ЕР 1 564 202, Заявник розробив новий, значно більш ефективний і втілюваний у промисловому масштабі спосіб синтезу у всього чотири етапи, що дає можливість одержати агомелатин з високою можливістю відтворення у добре визначеній кристалічній формі. Однак, пошук нових шляхів синтезу, особливо починаючи з вихідних матеріалів, які коштують менше, ніж 7-метокси-1-тетралон, є досі актуальним. Заявник продовжив свої дослідження і розробив новий спосіб синтезу агомелатину, починаючи з 7-метокси-1-нафтолу: цей новий вихідний матеріал має перевагу в тому, що він є простим, легко одержуваним у великих кількостях з меншими витратами. 7-Метокси-1-нафтол, крім того, є переважним тому, що має нафталенову кільцеву систему у своїй структурі, що дозволяє уникнути включення етапу ароматизування в процес синтезу, етапу, що завжди є проблематичним з промислової точки зору. Цей новий спосіб, до того ж, дозволяє одержати агомелатин з можливістю відтворення і без необхідності у важкому очищенні, з чистотою, що є сумісною з його застосуванням як фармацевтично активного інгредієнта. Більш конкретно, даний винахід стосується способу промислового синтезу сполуки формули (І): NHCOMe MeO , (I) який відрізняється тим, що піддають реакції 7-метокси-1-нафтол формули (II): OH MeO 40 , (II) з яким конденсують, у присутності паладію, після перетворення гідроксифункції у відхідну групу, таку як галоген, тозилатна або трифторметансульфонатна група, сполуку формули (III): CH2=CH-R (III), 1 UA 102220 C2 O R' N O R" С NH2 5 O або , в якій R являє собою групу в якій R' і R", які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або R' і R" разом утворюють (С2-С3)алкіленовий ланцюг, і утворене кільце може бути конденсоване з фенільною групою, для одержання сполуки формули (IV): R MeO , (IV) в якій R є таким же, як визначено тут вище, яку піддають каталітичній гідрогенізації для одержання сполуки формули (V): R MeO 10 , (V) в якій R є таким же, як визначено тут вище, яку піддають основному або кислотному гідролізу або дії двокомпонентної системи відновлювальний агент/кислота для одержання сполуки формули (VI) або її гідрохлоридної солі: NH2 MeO 15 20 25 30 35 , (VI) яку послідовно піддають дії ацетату натрію і потім оцтового ангідриду для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої речовини. Сполука формули (III) відповідно до способу за даним винаходом переважно являє собою фталімідну сполуку, більш переважно N-вінілфталімід. Переважно сполука формули (III) також являє собою акриламід. Конденсування за даним винаходом сполуки формули (III) для одержання сполуки формули (IV) переважно проводять, використовуючи паладій тетракіс(трифенілфосфін); реакцію переважно проводять при нагріванні зі зворотним холодильником в толуолі. Гідрогенізацію сполуки формули (IV) у сполуку формули (V) переважно проводять, використовуючи паладій-на-вуглеці, більш конкретно паладій-на-вуглеці з мінімальним вмістом паладію у 5 %. Переважним чином, гідроліз сполуки формули (V) переважно проводять, використовуючи двокомпонентну систему відновлювальний агент/кислота, таку як, наприклад, NaBH4 і потім оцтовакислота, або, коли R являє собою групу C(O)NH 2, перетворення сполуки формули (V) у сполуку формули (VI) переважно проводять, використовуючи основу, таку як, наприклад, NaOBr або NaOCl. Даний спосіб є особливо цінним з наступних причин: - він дає можливість одержати сполуку формули (І) у промисловому масштабі з відмінним виходом, починаючи з простого, дешевого вихідного матеріалу; - робочі умови, вибрані відповідно до даного винаходу, забезпечують повний контроль регіоселективності під час з'єднання зі сполукою формули (III); - він дає можливість уникнути реакції ароматизації, оскільки нафталенова кільцева система присутня у вихідному субстраті; 2 UA 102220 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - нарешті, сполука формули (І) має, з можливістю відтворення, характеристики кристалічної форми, розкритої в описі патенту ЕР 1 564 202. Сполуки формули (IV), одержані відповідно до способу за даним винаходом, є новими і корисними як проміжні сполуки синтезу агомелатину, коли їх піддають реакції відновлення, а потім реакції з'єднання з оцтовим ангідридом. Наступні приклади ілюструють даний винахід, але жодним чином не обмежують його. Приклад 1: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Стадія А: 7-Метокси-1-нафтил трифторметансульфонат В реакторі 2,7 г 7-метокси-І-нафтолу, 1,1 екв. трифторметансульфонового ангідриду і 1,1 екв. 2,6-дитретбутил-4-метилпіридину вміщують у дихлорметан (45 мл). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 12 годин і потім фільтрують, і рідини промивають 1N HCl розчином і потім насиченим розчином NaCl. Органічну фазу випаровують і залишок очищують хроматографією на силікагелі (елюент: СН2Сl2/метилциклогексан 1/9) для одержання вказаного у заголовку продукту у формі олії з виходом 91 % і з хімічною чистотою більше ніж 99 %. Стадія В: 2-[2-(7-Метокси-1-нафтил)етеніл]-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон В реакторі 2 г сполуки, одержаної на Стадії А, 2 екв. N-вінілфталіміду, 1,25 екв. діізопропілетиламіну і 0,05 екв. паладію тетракіс(трифенілфосфіну) вміщують в толуол і нагрівають зі зворотним холодильником. Реакцію продовжують при нагріванні протягом 12 годин і потім реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища. Додають етилацетат і потім проводять промивання водою і 1N HCl розчином. Після випаровування розчинників одержаний залишок очищують шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/гептан 1/1, а потім дихлорметан) для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 80 % з хімічною чистотою більше ніж 95 %. Точка плавлення: 146 °C. Стадія С: 2- [2-(7-Метокси-1-нафтил)етил]-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон В реакторі 2 г сполуки, одержаної на Стадії В, і 1 г 5 % паладію-на-вуглеці вміщують в суміш метанол/ТГФ 1/2 під тиском водню і при температурі навколишнього середовища. Після піддавання реакції протягом 8 годин реакційну суміш фільтрують. Після випаровування розчинників вказаний у заголовку продукт одержують кількісно з хімічною чистотою 95 %. Точка плавлення: 154 °C. Стадія D: 2-(7-Метокси-1-нафтил)етанамін В реакторі 1 г сполуки, одержаної на Стадії С, і 5 екв. NaBH 4, вміщують в суміш 2пропанол/вода 6/1, і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища. Потім додають оцтову кислоту (0,2 екв.) і реакційну суміш нагрівають при 80 °C протягом 8 годин. Після випаровування розчинників і співвипаровування води з толуолом, одержаний сирий залишок використовують безпосередньо в реакції ацетилування без подальшого очищення. Стадія Е: N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)етил]ацетамід В реакторі 5 г сполуки, одержаної на Стадії D, і 2 г ацетату натрію вміщують в етанол. Суміш перемішують, потім додають 2,3 г оцтового ангідриду, реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником і додають 20 мл води. Реакційній суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і одержаний осад відфільтровують і промивають сумішшю етанол/вода 35/65 для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 80 % для двох Стадій D і Е і з хімічною чистотою більше ніж 99 %. Точка плавлення: 108 °C. Приклад 2:N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Стадія А: 3-(7-Метокси-1-нафтил)-2-пропенамід Розчин сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 1 (12,1 г), у 80 мл ДМФ дегазують шляхом барботування в азоті протягом 10 хвилин при 20 °C. До одержаного в результаті розчину послідовно додають триетиламін (6,6 мл), акриламід (5,6 г), гідрат неокупроїну (454 мг) і Pd(OAc)2 (445 мг). Суміш нагрівають протягом 1 години при 100 °C і потім дають охолонути до 20 °C. Після розбавлення з AcOEt (100 мл) і потім додавання насиченого розчину NH 4Cl фази розділяють. Органічну фазу концентрують під зниженим тиском і залишок розбавляють в AcOEt (50 мл). Осад фільтрують для одержаннявказаного у заголовку продукту у формі порошку. Стадія В: 3-(7-Метокси-1-нафтил)пропанамід 0,12 г 5 % Pd/C (50 % вологості) додають до розчину сполуки, одержаної на Стадії А, (0,5 г) в суміші МеОН (6,5 мл) / ТГФ (6,5 мл). Суміш продувають азотом і потім воднем перед нагріванням до 50 °C під атмосферним тиском протягом 1 години. Суспензію потім відфільтровують над целітом і фільтр промивають сумішшю МеОН (5 мл) / ТГФ (5 мл). Рідини концентрують під зниженим тиском для одержання вказаного у заголовку продукту у формі твердої речовини, яку безпосередньо використовують на наступній стадії без подальшого очищення. 3 UA 102220 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Стадія С: 2-(7-Метокси-1-нафтил)етанаміду гідрохлорид Йодбензол діацетат (0,88 г) додають до розчину води (3 мл) / ацетонітрилу (3 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин при 20 °C, сполуку, одержану на Стадії В, (500 мг) додають порціями і потім суміш залишають при температурі 20 °C на 2 години. Після того, як вихідний матеріал було використано, ацетонітрил відганяють під зниженим тиском. Залишок поглинають Н2О (10 мл) і потім обробляють концентрованим розчином НСl (0,4 мл). Після фільтрування одержаний осад промивають етилацетатом і потім висушують в печі для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: 243 °C. Стадія D: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід В реакторі 5 г сполуки, одержаної на Стадії С, і 2 г ацетату натрію вміщують в етанол. Суміш перемішують, потім додають 2,3 г оцтового ангідриду, реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником і додають 20 мл води. Реакційній суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і одержаний осад відфільтровують і промивають сумішшю етанол/вода 35/65 для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: 108 °C. Приклад 3: Визначення кристалічної форми сполуки N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, одержаної у Прикладах 1 і 2 Запис даних проводили з використанням дифрактометра високого розділення Bruker AXS D8 з наступними параметрами: 2θ кутовий діапазон 3°-90, крок 0,01° і 30 с за крок. Порошок N[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, одержаний у Прикладах 1 і 2, кладуть на опору передачі. Джерелом рентгенівського випромінювання є мідна труба (СuК1=1,54056 Å). Опора включає передній монохроматор (Ge(111) кристал) і твердотілий детектор з розділенням по енергії (MXP-D1, Moxtec-SEPH). Сполука є добре кристалізованою: ширина променя при піввисоті дорівнює приблизно 0,07° (2θ). Таким чином, були визначені наступні параметри: - кристалічна структура елементарного осередку: моноклінна; - параметри елементарного осередку: а = 20,0903 Å, b=9,3194 Å, с = 15,4796 Å,  = 108,667°; - просторова група: Р21/n; - кількість молекул в елементарному осередку: 8; 3 - об'єм елементарного осередку: Vелементарний осередок = 2746,742 Å ; 3 - щільність: d=1,13 г/см . Приклад 4: Визначення, за допомогою порошкової рентгенівської дифрактограми, кристалічної форми N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, сполуки, одержаної у Прикладах 1 і 2. Кристалічна форма сполуки, одержаної у Прикладах 1 і 2, характеризується наступною порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка вимірювалась із застосуванням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) і виражена на основі міжплощинної відстані d, кута Брегга 2-тета і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): Кут 2-тета (°) 9,26 10,50 15,34 17,15 Міжплощинна відстань d(Å) 9,544 8,419 5,771 5,165 Інтенсивність (%) 23 13 24 100 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) NHCOMe MeO , (I) який відрізняється тим, що піддають реакції 7-метокси-1-нафтол формули (II): 4 UA 102220 C2 OH MeO , (II) з яким конденсують, у присутності паладію, після перетворення гідроксифункції у відхідну групу, таку як галоген, тозилатна або трифторметансульфонатна група, сполуку формули (III): СН2=СН-R (III), O R' N O 5 10 R" С NH2 O або , в якій R являє собою групу в якій R' і R", які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або R' і R" разом утворюють (C2-С3)алкіленовий ланцюг, і утворене кільце може бути конденсоване з фенільною групою, для одержання сполуки формули (IV): R MeO , (IV) в якій R є таким же, як визначено тут вище, яку піддають каталітичній гідрогенізації для одержання сполуки формули (V): R MeO 15 , (V) в якій R є таким же, як визначено тут вище, яку піддають основному або кислотному гідролізу або дії двокомпонентної системи відновлювальний агент/кислота для одержання сполуки формули (VI) або її гідрохлоридної солі: NH2 MeO , (VI) 20 25 30 яку послідовно піддають дії ацетату натрію і потім оцтового ангідриду для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої речовини. 2. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (III) являє собою N-вінілфталімід. 3. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (III) являє собою акриламід. 4. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що конденсування сполуки формули (III) для одержання сполуки формули (IV) проводять, використовуючи паладію тетракіс(трифенілфосфін). 5. Сполука формули (IV), вказана у п. 1, для застосування як проміжної сполуки у синтезі агомелатину. 6. Застосування сполуки формули (IV), вказаної у п. 5, в синтезі агомелатину. 7. Застосування сполуки формули (II), вказаної у п. 1, в синтезі агомелатину. 8. Застосування сполуки формули (V), вказаної у п. 1, в синтезі агомелатину. 5 UA 102220 C2 5 9. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи зі сполуки формули (IV), який відрізняється тим, що сполуку формули (IV) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-4. 10. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи зі сполуки формули (V), який відрізняється тим, що сполуку формули (V) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-4. 11. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи зі сполуки формули (VI), який відрізняється тим, що сполуку формули (VI) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-4. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6