Спосіб синтезу агомелатину

Реферат: Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) NHCOMe MeO . (I) (72) Винахідник(и): Бонтемпеллі Паскаль (FR), Жаленк Ксав'є (FR), Старк Жером-Бенуа (FR), Сері Жан-П'єр (FR) (73) Власник(и): ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є, 35, rue de Verdun, F-92284 Suresnes Cedex, France (FR) (74) Представник: Петошевіч Діна Анатоліївна, реєстр. №284 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: EP 1564 202 A4 17.08.2005 FR 1 141 276 A; 29.08.1957 US 3 062 869 A; 06.11.1962 UA 102817 C2 (12) UA 102817 C2 UA 102817 C2 Даний винахід стосується нового способу промислового синтезу агомелатину, або N-[2-(7метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, формули (І): NHCOMe MeO (I) , 5 10 15 20 25 30 35 40 Агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід, має цінні фармакологічні властивості. Дійсно, він має подвійні характеристики, являючись, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншого боку, антагоністом рецептора 5-НТ2C. Ці властивості забезпечують його активний вплив на центральну нервову систему та, зокрема, під час лікування глибокої депресії, сезонного афективного розладу, порушень сну, серцево-судинної патології, патології травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, порушень апетиту та ожиріння. Агомелатин, його одержання та застосування у терапевтиці були описані у Європейських патентах ЕР 0447285 та ЕР 1564202. Зважаючи на фармацевтичну цінність цієї сполуки, виключно важливою задачею було її одержання, використовуючи ефективний спосіб промислового синтезу, що може бути легко відтворений у промисловому масштабі і забезпечує агомелатин у хорошому виході і з високим ступенем чистоти. Опис патенту ЕР 0447285 розкриває одержання агомелатину у вісім етапів, починаючи з 7метокси-І-тетралону, із середнім виходом менше ніж 30 %. Відповідно до опису патенту ЕР 1564202, Заявник розробив новий, значно більш ефективний і втілюваний у промисловому масштабі спосіб синтезу у всього чотири етапи, що дає можливість одержати агомелатин з високою можливістю відтворення у добре визначеній кристалічній формі. Заявник на даний момент продовжив свої дослідження і розробив новий спосіб синтезу агомелатину, що є навіть ще більш ефективним, ніж той, що розкрито у попередньому рівні техніки: агомелатин одержують безпосередньо, починаючи з (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, що дає можливість досягти повного синтезу лише за три етапи, починаючи з 7-метокси-1тетралону. Цей новий спосіб дає можливість одержати агомелатин з можливістю відтворення і без необхідності у трудомісткому очищенні, з чистотою, що сумісна із його застосуванням як фармацевтично прийнятного інгредієнта. Зменшення процесу на один або більше етапів є завжди бажаним для промислового виробництва, оскільки це дозволяє зекономити час, збільшити вихід і, відповідно, зменшити кінцеву вартість. Однак, зменшення кількості етапів у методиці синтезу не є незначним завданням, особливо коли залучені промислові кількості: два етапи, об'єднані в один, включають збільшення числа і кількості присутніх реагентів, і, через підвищення комплексності суміші, очищення продукту реакції стає більш складним. Нарешті, дуже високою є вірогідність того, що через присутність в один і той же час більшої кількості реагентів з'являться побічні продукти. Заявник в даний час розробив промисловий спосіб, який дає можливість одержувати агомелатин безпосередньо, починаючи з (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу. Більш конкретно, даний винахід стосується способу промислового синтезу сполуки формули (І): NHCOMe MeO (I) , 45 який відрізняється тим, що піддають реакції (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрил формули (II): 1 UA 102817 C2 CN MeO (II) , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 який піддають реакції відновлення воднем у присутності нікелю Ренея у середовищі, яке містить оцтовий ангідрид у полярному протонному середовищі, для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої речовини. Сполуку формули (II) одержують за допомогою звичайних реакцій органічної хімії. Сполука формули (II) може бути, наприклад, одержана шляхом конденсації ціанооцтової кислоти з 7метокси-тетралоном, з наступним окисленням продукту конденсації, як розкрито в описах патентів ЕР 1 564 204 і ЕР 1 564 205. Переважно, перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І) відповідно до даного винаходу проводять при мінімальному тиску у 5 бар і, більш переважно, проводять, використовуючи тиск водню від 10 бар до 50 бар. Переважно, перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І) відповідно до даного винаходу проводять при температурі від 25 °C до 90 °C і, більш конкретно, від 50 °C до 70 °C. Кількість нікелю Ренея, яку використовують у реакції перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І), складає щонайменше 5 % за вагою і, більш переважно, від 10 % до 20 % за вагою. Реакційне середовище для реакції перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І) переважно містить один або більше полярних протонних розчинників, таких як етанол, оцтова кислота та/або вода, і, більш переважно, етанол та/або вода. Необов'язково, реакційне середовище додатково містить ацетат натрію. Цей спосіб є особливо цінним з наступних причин: - він дає можливість одержати сполуку формули (І) у промисловому масштабі за один етап, починаючи з (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, з відмінним виходом більше ніж 85 %; цей новий спосіб, відповідно, дозволяє одержувати сполуку формули (І) всього у три етапи, починаючи з 7-метокси-тетралону; - одержана сполука формули (І) має, з можливістю відтворення, властивості кристалічної форми, як розкрито в описі патенту ЕР 1 564 202; - робочі умови, які було розроблено, дають можливість мінімізувати утворення основного побічного продукту реакції: N, N-біс[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, який виникає через димеризацію між двома проміжними сполуками реакції; апріорі було фактично дуже важко через саме існування цієї побічної реакції, яка суттєво збільшується за величиною, коли реакцію проводять як "one-pot" реакцію - передбачити безпосередньо одержання сполуки формули (І), починаючи з (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу в умовах відсутності домішок, що є сумісними з її подальшим фармацевтичним застосуванням; довготривалі і високоточні дослідження робочих умов були необхідні з метою досягти рівня домішок для димеризованої сполуки, що є прийнятним для подальшого застосування сполуки формули (І) як лікарського засобу. Наступні приклади ілюструють даний винахід, але жодним чином не обмежують його. Приклад 1: N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Стадія А: (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафтил)ацетонітрил. У 670-літровий реактор вміщують 85,0 кг 7-метокси-1-тетралону, 60,3 кг ціанооцтової кислоти і 15,6 кг гептанової кислоти в толуолі у присутності 12,7 кг бензиламіну (або 11,0 кг аніліну). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Коли весь вихідний субстрат зникає, розчин охолоджують і фільтрують. Одержаний осад промивають толуолом і потім одержаний фільтрат промивають 2N розчином гідроксиду натрію, а потім водою доти, доки не стане нейтральним. Після випаровування розчинника одержану тверду речовину перекристалізовують з суміші етанол/вода (80/20) для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 90 % і з хімічною чистотою більше ніж 99 %. Точка плавлення: 48-50 °C. Стадія В: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонітрил У 670-літровий реактор вміщують 12,6 кг 5 % паладію-на-вуглеці в толуолі, який нагрівають зі зворотним холодильником; потім додають 96,1 кг (7-метокси-3,4-дигідро-1нафтил)ацетонітрилу, розчиненого у толуолі, а також 63,7 кг алілметакрилату. Реакцію продовжують при нагріванні зі зворотним холодильником і контролюють за допомогою парофазної хроматографії. Коли весь вихідний субстрат зникає, реакційну суміш охолоджують 2 UA 102817 C2 5 10 15 20 25 30 35 до температури навколишнього середовища і потім фільтрують. Після випаровування толуолу одержаний твердий залишок перекристалізовують з суміші етанол/вода (80/20) для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 91 % і з хімічною чистотою більше ніж 99 %. Точка плавлення: 83 °C. Стадія С: N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)етил]ацетамід У 8-літровий реактор вміщують 136 г нікелю Ренея, 2,06 літра етанолу і 0,23 літра води. При перемішуванні при 70 °C і під тиском водню у 30 бар, повільно додають сполуку, одержану на Стадії В (0,8 кг), розчинену в оцтовому ангідриді (2,4 літри). В кінці додавання реакційну суміш перемішують протягом 1 години під тиском водню у 30 бар; реактор потім піддають декомпресії і рідини відфільтровують. Після концентрування суміші залишок перекристалізовують з суміші етанол/вода 35/65 для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 89 % і з хімічною чистотою більше ніж 99 %. Точка плавлення: 108 °C. Приклад 2: Визначення кристалічної форми сполуки N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, одержаної у Прикладі 1 Запис даних проводили з використанням дифрактометра високого розділення Bruker AXS D8 з наступними параметрами: 2θ кутовий діапазон 3°-90°, крок 0,01° і 30 с за крок. Порошок N[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, одержаний у Прикладі 1, кладуть на опору передачі. Джерелом рентгенівського випромінювання є мідна труба (λСuКα1 = 1,54056 Å). Опора включає передній монохроматор (Ge(lll) кристал) і твердотільний детектор з розділенням по енергії (MXP-D1, Moxtec-SEPH). Сполука є добре кристалізованою: ширина променя при піввисоті дорівнює приблизно 0,07° (2θ). Таким чином, були визначені наступні параметри: - кристалічна структура елементарного осередку: моноклінна - параметри елементарного осередку: а = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å, с = 15,4796 Å, β - 108,667° - просторова група: Р21/n - кількість молекул в елементарному осередку: 8 3 - об'єм елементарного осередку: Vелементарний осередок = 2746,742 Å 3 - щільність: d = 1,13 г/см . Приклад 3: Визначення, за допомогою порошкової рентгенівської дифрактограми, кристалічної форми N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, сполуки, одержаної у Прикладі 1 Кристалічна форма сполуки, одержаної у Прикладі 1, характеризується наступною порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка вимірювалась із застосуванням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) і виражена на основі міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): Кут 2-тета (°) 9,26 10,50 15,34 17,15 Міжплощинна відстань d(Å) 9,544 8,419 5,771 5,165 Інтенсивність (%) 23 13 24 100 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) NHCOMe MeO , (I) який відрізняється тим, що піддають реакції (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрил формули (II): CN MeO 45 , (II) 3 UA 102817 C2 5 10 який піддають реакції відновлення воднем у присутності нікелю Ренея у середовищі, яке містить оцтовий ангідрид у полярному протонному середовищі, для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої речовини. 2. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять під тиском водню від 10 бар до 50 бар. 3. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 25 °С до 90 °С. 4. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що кількість нікелю Ренея, яку використовують у реакції, складає від 10 % до 20 % за вагою. 5. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що реакційне середовище для реакції містить етанол та/або воду. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4