Спосіб синтезу (7-метокси-3,4-дигідронафталеніл)ацетонітрилу і його застосування у синтезі агомелатину

1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) C2 2 (13) 1 3 76649 4 для застосування як проміжної сполуки в синтезі сполуку формули (І) одержують способом синтезу агомелатину. за будь-яким з пп. 1-6 і піддають ароматизації з 8. Спосіб синтезу агомелатину, починаючи зі спонаступним відновленням, і потім піддають зв'язулуки формули (І), який відрізняється тим, що ванню з оцтовим ангідридом. Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу (7-метокси-3,4-дигідро-1нафталеніл)ацетонітрилу, і його застосування у промисловому виробництві агомелатину, або М-[2(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполуки формули (І): CN MeO (I) Сполука формули (І), одержана відповідно до способу даного винаходу, є корисною в синтезі агомелатину, або М-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, формули (II): NHCOMe MeO (II) Агомелатин, або М-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетамід, володіє цінними фармакологічними властивостями. Дійсно, він має подвійну особливість існування, з одного боку, він є агоністом рецепторів мелатонінергічної системи і, з іншого боку, антагоністом 5-НТзс рецептора. Такі властивості надають активність в центральній нервовій системі і, більш конкретно, у лікуванні суворої депресії, сезонних емоційних розладів, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми, яка виникає через порушення добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння. Агомелатин, його одержання і терапевтичне застосування були розкриті в Описі Європейської патентної заявки ЕР 0 447 285. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було спромогтись одержати її ефективним промисловим способом синтезу, який є легко перенесеним у промислові масштаби і дає агомелатин з хорошим виходом і відмінною чистотою. Опис патентної заявки ЕР 0 447 285 розкриває одержання агомелатину за вісім стадій, починаючи з 7-метокси-І-тетралону, даючи середній вихід менше ніж 30%. Цей спосіб включає дію етил бромацетату, з наступними ароматизацією і омиленням, для одержання відповідної кислоти, яку потім перетворюють в ацетамід і згодом дегідрують для одержання (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, з наступним відновленням, а потім конденсацією ацетил хло риду. Перенесення у промислові масштаби швидко демонструвало труднощі здійснення способу, що викликаються, головним чином, проблемами відтворюваності першої стадії, що складає дію етил бромацетату на 7-метокси-І-тетралон відповідно до реакції Реформатскі, даючи етил (7-метокси3,4-дигідро-1 (2Н)нафталеніліден)етаноат. Крім того, наступна стадія ароматизації етил (7-метокси-3,4-дигідро-1(2Н)нафталеніліден)етаноату часто була незавершеною і в результаті давала, після омилення, суміші продуктів, які важко очищувати. Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який в результаті дає, відтворюваним чином і без необхідності важкого очищення, агомелатин чистоти, сумісної з його використанням як фармацевтичне активного інгредієнта. Альтернатива до складностей, які зустрічаються у способі, розкритому в описі патентної заявки ЕР 0 447 285, була одержана безпосереднім конденсуванням ціано сполуки з 7-метокси-Ітетралоном. Крім того необхідним було, щоб одержана конденсована сполука могла бути легко піддана ароматизації для одержання (7-метокси-1 -нафтил)ацетонітрилу. Очевидно, що (7-метокси-3,4-дигідро-1нафталеніл)ацетонітрил буде являти собою ідеальну проміжну сполуку синтезу, що відповідає вимогам для прямого синтезу з 7-метокси-Ітетралону, і буде відмінним субстратом для стадії ароматизації. Реакції для прямої конденсації тетралонів з ацетонітрилу або сполук ацетонітрилу описані в літературі. Зокрема, опис патентної заявки US 3 992 403 розкриває конденсацію ціанометил фосфонату з 6-фтор-І-тетралоном, і опис патентної заявки US 3 931 188 розкриває конденсацію ацетонітрилу з тетралоном, який веде до проміжної ціано сполуки, яка безпосередньо залучена у наступній реакції. Застосована до 7-метокси-І-тетралону, конденсація ацетонітрилу дає суміш ізомерів, в яких "екзо" складає більшу частину і "ендо" - незначну частину, відповідно до Фігури 1: Фігура 1 CN O MeO MeO CH3CN CN MeO + таку суміш, що потребує наступних сильнодіючих умов ароматизації, які не сумісні з промисловими вимогами з метою проведення синтезу агомелатину. Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержа 5 76649 6 ти (7-метокси-3,4-дигідро-1температуру кипіння вище або яка дорівнює темнафтиленіл)ацетонітрил з можливістю відтворення пературі кипіння води, і навіть більш переважно і без необхідності у важкому очищенні, особливо той, що утворює азеотроп з водою, такий як, навільного від "екзо" домішки, формули (III): приклад, ксилол, толуол, анізол, етилбензол, тетрахлоретилен, циклогексен або мезитилен. CN Переважно, реакцію проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу або ксилолу MeO і, більш конкретно, при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу. (III) Переважно одна з груп R або R' залученого каталізатора являє собою лінійну або розгалужену домішка якого не може бути піддана наступній (С3-С10)алкільну групу, а інша являє собою арильароматизації в робочих умовах, які сумісні з прону або арилалкільну групу. Більш конкретно, перемисловими вимогами з метою проведення синтезу важним каталізатором є каталізатор формули агомелатину. (Via): Більш конкретно, даний винахід відноситься -O + до способу промислового синтезу сполуки формуR (CH2)n ли (І): R`a NH3 (VI) CN O де R'a являє собою фенільну групу, незаміщеMeO ну або заміщену однією або більше лінійною або розгалуженою (С1-С6)алкільними групами, n являє (I) собою О або 1, і Ra являє собою лінійну (С3С10)алкільну групу. який відрізняється тим, що 7-метокси-1 Переважно, R'a являє собою незаміщену або тетралон формули (IV): заміщену фенільну групу, більш конкретно незаO міщену фенільну групу. Переважна група Ra являє собою гексильну MeO групу. Переважним значенням n є 1. (IV) Переважним каталізатором, який використовується у способі за даним винаходом, є бензилапіддають реакції з ціанооцтовою кислотою фомоній гептаноат формули (VII): рмули (V): HO CN (V) O в умовах, коли воду, що утворилась, видаляють, у присутності каталітичної кількості сполуки формули (VI): + -O R R` NH3 (VI) O де R і R', які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С3-С10)алкільну групу, незаміщену або заміщену арильну групу, або незаміщену або заміщену лінійну або розгалужену арил (С1С6)алкільну групу, для одержання сполуки формули (І) після фільтрування і промивання розчином гідроксиду натрію, сполуку формули (І) якої виділяють у формі твердої речовини після перекристалізації, де: - арил, як повинно розумітись, означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, - термін "заміщений", що визначає терміни "арил" і "арилалкіл", означає, що ароматична частина цих груп може бути заміщена від 1 до 3 однаковими або різними групами, вибираними з лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, гідрокси і лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкокси. Більш конкретно, воду, яка утворюється під час реакції, видаляють дистиляцією. Переважно використовують реакційний розчинник, що має + NH3 -O CH3 O (VII) Переважно, сполуку формули (VI) одержують після фільтрування і промивання мінеральним або органічним основним розчином, таким як NaOH, КОН, Са(ОН)2, Sr(OH)2 або NH4OH, і більш конкретно розчином гідроксиду натрію. Цей спосіб представляє конкретний інтерес з наступних причин: - він дозволяє одержати "ендо" сполуку формули (VI), виключно, у промислових масштабах. Цей результат зовсім дивує, зважаючи на літературу, яка має відношення до такого типу реакції, яка найбільш часто повідомляє про одержання "екзо"/"ендо" сумішей (Tetrahedron, 1966, 22, 30213026). Результат є таким завдяки використанню сполуки формули (VI) як каталізатора реакції замість амоній ацетатів, які в даний момент використовуються в таких реакціях (Bull. Soc. Chim. Fr, 1949, 884-890), - ступінь одержаного перетворення є дуже високою, перевищуючи 97%, на відміну від того, що могло б спостерігатись при використанні оцтової кислоти, для якої ступінь не перевищує 75%. Сполука формули (І), одержана таким чином, є новою і корисною як проміжна сполука у синтезі агомелатину, в якому її піддають ароматизації, з наступним відновленням і потім піддають зв'язуванню з оцтовим ангідридом. Приклади, вказані нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Приклад 1: (7-Метокси-3,4-дигідро-1 7 76649 8 нафталеніл)ацетонітрил нафталеніл)ацетонітрил В 670-літровий реактор вміщують 85,0 кг 7В 670-літровий реактор вміщують 85,0 кг 7метокси-І-тетралону, 60,3 кг ціанооцтової кислоти і метокси-І-тетралону, 60,3 кг ціанооцтової кислоти і 15,6 кг гептанової кислоти в толуолі у присутності 15,6 кг гептанової кислоти в толуолі у присутності 12,7 кг бензиламіну. Суміш нагрівають зі зворот11,0 кг аніліну. Суміш нагрівають зі зворотним хоним холодильником. Коли весь вихідний субстрат лодильником. Коли весь вихідний субстрат зникає, зникає, розчин охолоджують і фільтрують. Одеррозчин охолоджують і фільтрують. Одержаний жаний осад промивають толуолом і потім одержаосад промивають толуолом і потім одержаний фіний фільтрат промивають 2N розчином гідроксиду льтрат промивають 2N розчином гідроксиду натрію натрію і потім водою до нейтрального стану. Після і потім водою до нейтрального стану. Після видавидалення розчинника випаровуванням, одержану лення розчинника випаровуванням, одержану тветверду речовину перекристалізовують з суміші рду речовину перекристалізовують з суміші етаетанол/вода (80/20), для одержання вказаного у нол/вода (80/20), для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 90% і хімічною чисзаголовку продукту з виходом 87% і хімічною чистотою, яка перевищує 99%. тотою, яка перевищує 99%. Точка плавлення: 48-50°С. Точка плавлення: 48-50°С. Приклад 2: (7-Метокси-3,4-дигідро-1 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601