Застосування біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонату як конденсуючого реагента в однореакторному паралельному синтезі несиметричних аліфатичних сечовин

Реферат: Застосування біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонату як конденсуючого реагента в однореакторному паралельному синтезі несиметричних аліфатичних сечовин. UA 104842 U (54) ЗАСТОСУВАННЯ БІС(2,2,2-ТРИФЛУОРЕТИЛ)КАРБОНАТУ ЯК КОНДЕНСУЮЧОГО РЕАГЕНТА В ОДНОРЕАКТОРНОМУ ПАРАЛЕЛЬНОМУ СИНТЕЗІ НЕСИМЕТРИЧНИХ АЛІФАТИЧНИХ СЕЧОВИН UA 104842 U UA 104842 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до галузі органічної хімії, а саме до застосування біс(2,2,2трифлуоретил)карбонату як конденсуючого реагенту в однореакторному паралельному синтезі несиметричних аліфатичних сечовин. Похідні сечовини знайшли широке застосування в органічній, комбінаторній, медичній хімії та органічному каталізі. Багато лікарських препаратів (наприклад, Cariprazine, Hetrazan, Sorafenib) та агрохімікатів (наприклад, Cumyluron, Cycluron, Tebuthiuron) містять структурний фрагмент сечовини N-C(O)-N. Постійний пошук біоактивних молекул на основі даного 1 фрагменту сфокусований на аліфатичних сполуках загальної формули Alk-N(R)-C(O)-N(R )-Alk1 1 (R, R =H, Alk); оскільки насичені атоми карбону надають молекулі більшу гнучкість, що збільшує її спорідненість до тривимірної "кишені" біологічної мішені і зменшує негативні наслідки від "плоских" ароматичних фрагментів (наприклад, збільшення розчинності, зниження токсичності). Для створення бібліотеки несиметричних аліфатичних сечовин загальною формулою Alk1 N(R)-C(O)-N(R )-Alk1, був вибраний підхід паралельного синтезу. Винахідники проаналізували існуючі методи синтезу в пошуках оптимального, економічного і ефективного способу, що відповідав би наступним вимогам до паралельного синтезу: (а) однореакторний метод; (b) поширені, стабільні і нетоксичні вихідні реагенти, за допомогою яких можна генерувати великі бібліотеки сполук; (с) простою експериментальною процедурою і виділенням. Цим критеріям не відповідають методи, що базуються на класичних реагентах, як 1) фосген, трифосген, бо вони є токсичними; 2) ізоціанати та карбамати, бо вони є комерційно недоступними; 3) 1,1карбонілдіімідазол і хлороформіати, бо вони є дуже активними і вимагають особливих умов синтезу щоб запобігти утворенню побічних продуктів (симетричних сечовин в разі алкіл аміну або хлорсполуки, в разі функціоналізованих амінів, наприклад аміноспиртів). Тому винахідники зосередилися на методі синтезу заміщених сечовин з карбонатів, наприклад, діетил карбонату, біс(феніл) карбонату та біс(п-нітрофеніл)карбонату. Метод використовує двостадійну процедуру: взаємодія карбонату з першим аміном з формуванням карбамату, та взаємодія карбамату з другим аміном з утворенням сечовини (Схема 1). Цей метод застосовували для синтезу трьох заміщених сечовин Alk-N(H)-C(O)-N(R)-Alk1, оскільки N, N-дизаміщені карбамати не здатні утворювати проміжний ізоціанат. Схема 1. Отримання асиметричних сечовин з використанням карбонатів. Стадія 2 Стадія 1 R``` O R R 30 35 40 45 R`-NH 2 N H O O R` O O HN O R O R`` C R` -ROH N R``` R` N N H R`` Початкові експерименти показали, що діетилкарбонат має низьку реакційну здатність навіть з активними нуклеофілами в умовах паралельного синтезу. З іншого боку, висока реакційна здатність біс(феніл)карбонату та біс(п-нітрофеніл)карбонату потребує додавання реагентів по краплях з контролем температури, щоб запобігти утворенню симетричних побічних продуктів. Ці недоліки обмежували використання вищезгаданим карбонатів у паралельному синтезі. De Aguirre, I.; Collot, J. Isocyanates Bloques: Etude Cinetique Et Thermodynamique. Bull, des Societes Chim. Beiges 1989, 98, 19-30 помітили, що реакційна здатність карбамату залежить від величини рКа відповідного спирту, наприклад, п-нітрофенолу (рКа ~ 7)> фенолу (рКа ~ 10) > етанолу (рКа ~ 16). Тому винахідники запропонували альтернативний реагент, біс(2,2,2трифлуоретил)карбонат. Значення рКа 2,2,2-трифлуоретанолу складає ~ 12, тому вищезгаданий карбонат повинен мати середню активність порівняно з діетил- і біс(феніл)аналогами. Ця особливість робила біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонат гарним замінником класичних карбонатів в паралельному синтезі. Відповідно, об'єктом корисної моделі є застосування біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонату як конденсуючого реагенту в однореакторному паралельному синтезі несиметричних аліфатичних сечовин загальної формули (І): O Alk Alk1 N H N R . Аlк являє собою С1-С6алкіл, який може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1 1 UA 104842 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -N02, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SO1-C6алкілу, -SO2С1-С6алкілу або SO2С1-С6алкілу, де С3-С10циклоалкіл, С6-С10арил та С2-С9гетероарил згаданих вище замісників може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С 1С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1С6алкілу, -S С1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, і де до С3-С10циклоалкілу, С6С10арилу і С2-С9гетероарилу, згаданих вище може бути необов'язково приконденсований С 6С10арил або С2-С9гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, NH2, -NHС1-С6алкілу, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOC1C6алкілу або -SO2 С1-С6алкілу; Alk1 являє собою С1-С6алкіл, який може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С6-С10арилокси, С2-С9гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -COС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу, -SO2С1С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, де С3-С10циклоалкіл, С6-С10арил та С2-С9гетероарил, згаданих вище замісників, може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHС1-С6алкілу, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, і де до С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу і С2-С9гетероарилу, згаданих вище, може бути необов'язково приконденсований С6-С10арил або С2-С9гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С 1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, ОН, SH, CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу; R являє собою Н, С1-С6алкіл або С3-С10, де С1-С6алкіл та С3-С10циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілом, С6-С10арилом, С2-С9гетероарилом, галогеном, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілом, -СОС1-С6алкілом, -SС1С6алкілом, -SOС1-С6алкілом або -SO2С1-С6алкілом; або Alk1 та R разом з атомом азоту, до кого вони приєднані, утворюють 5-7 членний гетероцикл, що окрім згаданого атома азоту та атомів вуглецю може містити додаткові гетероатоми, такі як азот, кисень або сірка, і згаданий гетероцикл може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, що незалежно вибрані С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, СОС6-С10арилу, -SС1-С6алкілу, -SOС1С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, де С3-С10циклоалкіл, С6-С10арил та С2-С9гетероарил згаданих вище замісників може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, і де до С3С10циклоалкілу, С6-С10арилу і С2-С9гетероарилу, згаданих вище може бути необов'язково приконденсований С6-С10арил або С2-С9гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С 1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2Сбалкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHС1-С6алкілу, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу. Біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонат використовують в реакції у надлишку (1,5 екв.). Термін " С1-С6алкіл" стосується алкільного радикалу, що має від одного до шести атомів вуглецю, і має нерозгалужену або розгалужену будову. Прикладами алкільних груп є, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутип, пентил, 2пентил, 3-пентил, ізопентил, неопентил, (R)-2-метилбутил, (S)-2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3диметилпропіл, 2,3-диметилбутил, гексил і т.і. Термін " С2-С6алкеніл", стосується алкенільного радикалу, що містить від двох до шести атомів вуглецю, і має нерозгалужену або розгалужену будову. Алкенільними групами є, але не обмежується, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, бутеніл, пентеніл, 3-гексеніл і т.і. 2 UA 104842 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Термін "С2-С6алкініл", стосується алкінільного радикалу, що містить від двох до шести атомів вуглецю, і має нерозгалужену або розгалужену будову. Алкінільними групами є, але не обмежується, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, бутиніл, пентеніл, 3-гексиніл і т.і… Термін " С1-С6алкокси", стосується алкоксирадикалу, що має від одного до шести атомів вуглецю, що мають нерозгалужену або розгалужену будову. Алкоксигрупами є, але не обмежується, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, гексилокси і т.і. Термін " С3-С10циклоалкіл", як тут використовується, стосується моно, конденсованих або місткованих біциклічних або трициклічних карбоциклічних кілець, що містять, в деяких втіленнях, від трьох до десяти атомів вуглецю. Як тут використовується, циклоалкільні кільця можуть необов'язково містити один або два подвійні зв'язки. Термін "циклоалкіл" також включає спіроциклоалкільні групи, включаючи поліциклічні системи, зв'язані через один атом. Циклоалкільними групами є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, біцикло[2,2,1]гептаніл, біцикло[3,2,1]октаніл, біцикло[5,2,0]нонаніл, адамантил і т.і. Термін " С6-С10арил", як тут використовується, стосується групи, що походить від ароматичного вуглеводню, що містить шести до десяти атомів вуглецю. Прикладами таких груп є, але не обмежується, феніл і нафтил. Термін "арил" також включає конденсовані поліциклічні ароматичні системи, в яких ароматичне кільце є конденсованим з одним або більше кілець. Прикладами є, але не обмежується, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2-антрацил. Також включеними в межі рамок терміну "арил", як тут використовується, є група, в якій ароматичне кільце є конденсованим з одним або більше неароматичних кілець, таким як інданіл, фенантридиніл або тетрагідронафтил, де радикал або точка приєднання знаходиться на ароматичному кільці. Термін " С2-С9гетероарил, як тут використовується, стосується ароматичної моноциклічної або біциклічної гетероциклічної групи, що має загалом від 5 до 9 атомів в кільці, і що містить від 2 до 9 атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки, за умови, що кільце згаданої групи не містить два сусідні атоми кисню або два сусідні атоми сірки. Гетероарильні групи є бензо-конденсованими циклічними системами. Прикладами гетероарильних груп є, але не обмежується, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, фуразаніл, тіадіазоліл, тіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідил, піридазиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, фуро[3,2b]піридиніл, бензотіазоліл, бензофуразаніл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, цинолініл, фталазиніл, піридо[3,4-d]піримідил, птеридиніл і т.і. Біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонат одержували разом з трифлуоретилхлорформіатом в співвідношенні приблизно 1/3 в реакції між трифосгеном та трифлуоретанолом (Схема 2). Реагенти можуть бути легко розділені шляхом фракційної перегонки при атмосферному тиску. Трифлуоретилхлороформіат може бути перетворений в біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонат при взаємодії з 2,2,2-трифлуоретанолом в присутності основи. Схема 2. Синтез біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонату. O O O O Cl 3 C O CCl3 + F 3C OH F 3C O CF 3+ Cl O F 3C O CF 3 OH Et3N 45 50 Оптимізацію умов паралельного синтезу проводили на бібліотеці заміщених аліфатичних сечовин, похідних первинних і вторинних алкіламінів, які були вибрані з внутрішньої бази. Винахідники довільно обрали аміни з різноманітними структурними фрагментами (Табл. 1 і Табл. 2). При виборі аміносубстратів для першого амінолізу (Схема 3) вторинні аміни до уваги не бралися. Далі, було проведено 96 паралельних реакцій в мілімолярних кількостях [синтез повного комбінаторного набору (> 2700!) не був метою даної роботи], використовуючи однореакторний двостадійний метод. Схема 3. Однореакторний синтез несиметричної аліфатичних сечовин. 3 UA 104842 U Amin 3 3 Amin 2 2 O F3 C O Alk NH2 O CF3 O 75 C Alk1 - NH2 або Alk1 - NHR O Alk O Alk N H O CF3 DBU O N N H Ô Alk1 R 75 C 4 R = H, Alk 5 10 15 20 Паралельна постановка експериментів в малих кількостях часто не дозволяє точно відважити вихідні реагенти, що знижую чистоту кінцевого продукту. Для зменшення впливу даного фактору, біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонат 1 додавали до аміну (1 екв.) у надлишку (1,5 екв.). Після завершення першого амінолізу, непрореагований реагент 1, відганяли разом з розчинником у вакуумі, в той час як утворений (трифлуоретил)карбамат залишався у колбі. Дана процедура виключала використання нижчих амінів (метил-, пропіл-, аліл- і т.і.) на першій стадії, бо леткі (трифлуоретил)карбамати частково відганялися при перегонці, що призводило до зменшення загального виходу. Тому нижчі аміни вводились на другій стадії. Було виявлено, що аміноліз алкілкарбамату краще проходить при додаванні каталітичної кількості 1,8-діазобіцикло[5.4.0]ундец-7-ену (DBU) (0,3 екв.) бо низька кислотність NH-протону алкілтрифтороетилкарбаматів в порівнянні з арил-аналогами знижує ефективність утворення проміжних ізоціанатів. Виділення продукту включало екстракцію СНСl3, промивання водою та відділення органічної фази з наступним випарювання розчинника у вакуумі. 2,2,2-трифлуоретанол відганявся разом з розчинником, що було ще однією перевагою в порівнянні з фенолами. Продукти були отримані з середніми та високими виходами та чистотою. Додаткове очищення за допомогою флешхроматографії проводили тільки в 35 % експериментів для сполук з вмістом продукту < 90 %. РХ-МС аналіз реакційних сумішей підтвердив відсутність симетричних сечовин, що доводило припущення винахідників про більш високу стабільність (трифлуоретил)карбаматів в порівнянні з феніл- та п-нітрофенілкарбаматами. Ідентичність і чистота синтезованих аліфатичних сечовин були підтверджені за допомогою 1 13 Н, С ЯМР спектроскопії та РХ-МС аналізу. В Таблиці 1 і Таблиці 2 представлені вибрані експерименти. 25 4 UA 104842 U Таблиця 1 Паралельний синтез заміщених сечовин з монофункціональних амінів 2 Приклад 46 6 88 7 25 62 5 20 32 4 15 33 3 10 Вихід , (%) 46 2 5 Амін 3 Сечовина а 1 а Амін 2 76 - фінальний вихід. Запропонований метод придатний для синтезу заміщених сечовин з моно- та функціоналізованих амінів. Як останні були перевірені субстрати з додатковою аміно(Приклади 1-4, у Таблиці 2), гідроксил-, алкіл- та арил-, (Приклади 5-14, в Таблиці 2) та піразольною групами (Приклади 15-20 у Таблиці 2), що зазвичай використовуються в розробці лікарських препаратів через здатність утворювати водневі зв'язки або інших електростатичних контактів взаємодіяти з білком-мішенню. Результати експериментів свідчать, що середній вихід був нижче для сечовин, синтезованих з аміноспиртів, ніж для інших типів амінів. Також, запропонований метод давав негативні результати в реакціях, де в якості першого амінокомпоненту були використані 2-або 3аміноспирти, з утворенням циклічних карбаматів. Проте, використаннях цих аміноспиртів на другій стадії вирішило проблему; використовуючи даний підхід, було отримано сечовини з двох функціоналізованих амінів (наприклад, Приклади 6, 11 і 15, у Таблиці 2). Середні виходи тризаміщених і дизаміщених сечовин є подібними тому каталітична основа DBU була головною рушійною силою на другій стадії реакції. Наведені результати показують простий та ефективний метод однореакторниго паралельного синтезу несиметричних аліфатичних сечовин Alk-N(H)-C(O)-N(R)-Alk1 (R = Н, Alk). Даний спосіб базується на використанні біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонату (1), який селективно реагує з алкіламінами, утворюючи карбамати, і не вимагає особливих умов проведення реакції (температурний контроль, порядок або швидкість додавання). Отримані карбамати можуть бути конвертовані в сечовини тільки в присутності каталізатора, основи, що зменшує можливість утворення симетричних побічних продуктів. Запропонований метод дозволить досить легко отримувати великі бібліотеки несиметричних аліфатичних сечовин як з моно-, так і з функціоналізованих амінів. Потенційне обмеження методу: не можливість використання нижчих амінів та 2- і 3-аміноспиртами, вирішується введенням цих субстратів на другій стадії синтезу. 5 UA 104842 U Розуміючи важливість сполук з структурним фрагментом сечовини у комбінаторній та медичній хімії, винахідники вважають, що запропонований спосіб розширить спектр Таблиця 2 Паралельний синтез заміщених сечовин з амінів з додатковими функціональними групами Приклад Амін 2 Амін 3 а 1 Вихід , (%) 45 2 86 3 73 4 49 5 74 6 52 7 45 8 88 9 43 10 30 11 57 12 34 6 Амін 4 UA 104842 U 13 85 14 49 15 48 16 73 17 40 18 38 19 33 20 80 a - фінальний вихід. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 1. Застосування біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонату як конденсуючого реагента в однореакторному паралельному синтезі несиметричних аліфатичних сечовин загальної формули (І): O Alk N H 10 N Alk1 Ô R , де Аlk являє собою С1-С6алкіл, який може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або SO2С1-С6алкілу, де С3-С10циклоалкіл, С6-С10арил та С2-С9гетероарил згаданих вище замісників може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С 1 7 UA 104842 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6, і де до С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу і С2-С9гетероарилу, згаданих вище може бути необов'язково приконденсований С 6-С10арил або С2-С9гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHС1С6алкілу, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або SO2C С1-С6алкілу; Alk1 являє собою С1-С6алкіл, який може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С6-С10арилокси, С2-С9гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, де С3-С10циклоалкіл, С6-С10арил та С2-С9гетероарил, згаданих вище замісників, може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -NH С1-С6алкілу, -N(С1С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, і де до С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу і С2-С9гетероарилу, згаданих вище, може бути необов'язково приконденсований С6-С10арил або С2-С9гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С 1-С6алкілу, С2С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу; R являє собою Н, С1-С6алкіл або С3-С10циклоалкіл, де С1-С6алкіл та С3-С10циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілом, С6-С10арилом, С2С9гетероарилом, галогеном, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -COOС1-С6алкілом, СОС1-С6алкілом, -SС1-С6алкілом, -SOС1-С6алкілом або -SO2С1-С6алкілом; або Alk1 та R разом з атомом азоту, до кого вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, що окрім згаданого атома азоту та атомів вуглецю може містити додаткові гетероатоми, такі як азот, кисень або сірка, і згаданий гетероцикл може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, що незалежно вибрані з С 1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, СОС6-С10арилу, -SCС1-С6алкілу, -SOС1С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, де С3-С10циклоалкіл, С6-С10арил та С2-С9гетероарил згаданих вище замісників можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу, і де до С3С10циклоалкілу, С6-С10арилу і С2-С9гетероарилу, згаданих вище, може бути необов'язково приконденсований С6-С10арил або С2-С9гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з С 1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2С6алкінілу, С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкілу, С6-С10арилу, С2-С9гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHС1-С6алкілу, -N(С1-С6алкіл)2, -СООС1-С6алкілу, -СОС1-С6алкілу, -SС1С6алкілу, -SOС1-С6алкілу або -SO2С1-С6алкілу. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що біс(2,2,2-трифлуоретил)карбонат використовують у надлишку. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8