Спосіб синтезу n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланінових ефірів і їх застосування у синтезі периндоприлу

Даний винахід відноситься до способу для промислового синтезу N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)аланінових ефірів і до їхнього застосування у промисловому синтезі периндоприлу та його фармацевтично прийнятних солей. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нового способу для промислового синтезу сполук формули (І): де R представляє лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, і їх додаткових солей з неорганічною або органічною кислотою або основою. Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу за даним винаходом, є корисними у синтезі периндоприлу формули (II): і у синтезі його фармацевтично прийнятних солей. Периндоприл і його солі володіють цінними фармакологічними властивостями. їхня основна властивість полягає в інгібуванні ферменту, що перетворює ангіотензин І (або кініназу II), яке уможливлює, з одного боку, запобігання перетворенню декапептиду ангіотензину І на октапептид ангіотензин II (судинозвужувальний засіб) і, з іншого боку, запобігання розщепленню брадикініну (судинорозширювального засобу) до неактивного пептиду. Ці дві дії сприяють позитивному впливу периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності. Периндоприл, його приготування і його терапевтичне застосування були описані у європейському патентному описі ЕР 0049658. Враховуючи фармацевтичну зацікавленість у цій сполуці, важливо зуміти одержати проміжну сполуку формули (І) шляхом ефективного промислового процесу синтезу, який робить можливим селективне виробництво (S,S) діастереоізомера з хорошим виходом і з відмінним ступенем чистоти, але який може однаково легко бути виконаний у промисловому масштабі. Деякі способи для приготування сполук формули (І) уже відомі, але у промисловому масштабі ці способи мають суттєві недоліки: - Журнал Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80, описує виробництво сполуки формули (І) (R=етил) реакцією етил-2-оксовалерату з аланін-трет-бутиловим ефіром в етанолі у присутності щанборогідриду натрію, але цей відновлювальний агент є надзвичайно токсичним, дуже гігроскопічним і складним для керування у промисловому масштабі. - Патентний опис ЕР 0309324 характеризує одержання сполуки формули (І) (R=етил) реакцією аланінбензилового ефіру з етил-a-бромвалератом у диметилформаміді у присутності триетиламіну. Головними недоліками цього процесу є велика кількість залучених стадій і низький вихід (S,S) ізомеру. Дійсно, оскільки дана реакція не є діастереоселективною, для того, щоб одержати чистий (S,S) ізомер, потрібне додавання стадії очищення, яка включає фракціоновану кристалізацію у присутності малеїнової кислоти. - Патентні описи ЕР 0308340 і ЕР 0308341 характеризують виробництво сполуки формули (І) (R=етил) реакцією етил-норвалінату гідрохлориду з піровиноградною кислотою у воді в присутності водню, паладіюна-вугіллі та гідроксиду натрію. Виділення сирого продукту далі здійснюють шляхом випарювання води, потім додають етанол для осадження хлориду натрію, який утворився під час реакції. Після фільтрування одержаний етанольний розчин випарюють і залишок пер скристалізують з ацетонітрилу. Цей спосіб має перевагу у вигляді одержання в результаті сполуки формули (І), яка має відмінну оптичну чистоту: за даних умов кристалізується лише (S,S) діастереоізомер. До того ж, використання як реагенту піровиноградної кислоти, дешевого, промислово доступного, природного продукту, і використання води як розчинника у реакції, є надзвичайно вигідним. Однак, з іншого боку, недоліком цього способу є те, що його застосування у промисловому масштабі є дуже трудомістким: виділення продукту реакції фактично здійснюється шляхом випарювання великої кількості води і до того ж потребує виконання ряду операцій (додавання першого органічного розчинника, фільтрування, випарювання і далі перекристалізації з другого органічного розчинника) для одержання продукту у хімічно та оптично чистій формі. У даний час заявник розробив новий спосіб для промислового синтезу сполук формули (І), який поєднує переваги гідрогенізації у водному середовищі з дуже швидким і простим виділенням, для використання у промисловому масштабі. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу для промислового синтезу сполук формули (І), який характеризується тим, що піруват натрію формули (III): конденсують із сполукою формули (IV): де R є таким, як визначено для формули (І), з гідрогенізацією, каталізованою 5% паладієм-на-вугіллі, У воді, при тиску від 1 до 20бар, переважно від 1 до 5бар, при температурі від 10 до 60°С, переважно від 10 до 40°С, у присутності гідроксиду натрію у кількості від 0,1 до 0,2 молів на моль використаної сполуки формули (IV), для того, щоб безпосередньо одержати сполуку формули (І) в оптично чистій формі, після підкислення реакційної суміші до pH від 2,8 до 4,5, переважно від 3 до 3,5, і подальшого фільтрування. - Низький тиск водню несподівано призводить до виходу і хімічної та енантіомерної чистоти продукту, які є такими ж хорошими, як при проведенні реакції при підвищеному тиску. - Одноразове осадження після підкислення водної реакційної суміші несподівано призвело до виходу єдиного (S,S) ізомеру з хорошою хімічною чистотою і відмінною енантіомерною чистотою. Таким чином, стадія перекристалізації може бути випущена, що робить виділення дуже швидким і простим для застосування у промисловому масштабі. Нижченаведений приклад ілюструє даний винахід, жодним чином не обмежуючи його. Приклад: N-[(S)-Етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)-аланін У резервуар, оснащений мішалкою, вміщують 3кг етил-S-норвалінату гідрохлориду, розчиненого у воді, 0,6л 4н. водного розчину гідроксиду натрію і 2кг пірувату натрію. В апарат для гідрогенізації вміщують 5% паладій-на-вугіллі, суспендований у воді, а потім розчин, одержаний вище. Гідрогенізують при 35°С під тиском 1,2 бар доти, поки буде поглинута теоретична кількість водню. Видаляють каталізатор шляхом фільтрування, потім до фільтрату додають концентровану хлороводневу кислоту до досягнення pH 3,1. Охолоджують до температури від 0 до 5°С, потім збирають одержану у результаті тверду речовину за допомогою фільтрування. Осад на фільтрі промивають льодяним ацетонітрилом і висушують до постійної маси при 40°С у вентиляторній сушильній шафі. Таким чином, N-[(S)-етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)-аланін одержують із виходом 62%, з хімічною чистотою 95% та енантіомерною чистотою, що перевищує 99%.