Спосіб синтезу ефірів n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланіну і їх застосування у синтезі периндоприлу

1. Спосіб синтезу сполук формули (І) CH3 2 3 81179 біс(триметилсиліл)амід натрію або трет-бутанолат калію. 5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняє ться тим, що реагент етерифікації являє собою йодетан. 6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняє ться тим, що окислювальний агент являє собою NaIO4 у присутності RuСl3. 7. Сполука формули (V) - трет-бутил(3S,5S)-5метил-3-пропіл-2-оксо-4-морфолінкарбоксилат: O O (s) H3C (s) N CH3 P , (V) де Р являє собою трет-бутоксикарбонільну гр упу. Даний винахід відноситься до способу синтезу ефірів N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланіну і їх застосування у синтезі периндоприлу і його фармацевтично прийнятних солей. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нового способу синтезу сполук формули (І): (I) в якій R являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, і їх адитивних солей з мінеральною або органічною кислотою або основою. Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу за даним винаходом, є корисними у синтезі периндоприлу формули (II): (II) і у синтезі його фармацевтично прийнятних солей. Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі володіють цінними фармакологічними властивостями. їх головна властивість являє собою інгібування ангіотензин І перетворювального ферменту (або кінінази II), що дозволяє, з одного боку, запобігти перетворенню декапептид ангіотензину І в октапептид ангіотензин II (вазоконстриктор) і, з іншого боку, запобігти деградації брадикініну (вазодилататор) в неактивний пептид. Ці дві дії сприяють позитивному впливу периндоприлу на серцево-судинні захворювання, 4 8. Сполука формули (VI) – етил(2S)-2-{(третбутоксикарбоніл)[(1S)-2-гідрокси-1-метилетил]аміно}пентаноат: CH3 CH3 RO2 C (s) N (s) OH P , (VI) де Р являє собою трет-бутоксикарбонільну гр упу і R являє собою етильну гр упу. 9. Спосіб синтезу периндоприлу або його фармацевтично прийнятних солей, починаючи зі сполуки формули (І), який відрізняється тим, що вказану сполуку формули (І) одержують відповідно до способу за п. 1. більш конкретно на артеріальну гіпертензію і параліч серця. Периндоприл, його приготування і застосування в терапії були розкриті в описі [Європейського патенту ЕР 0 049 658]. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, було важливо спромогтись одержати проміжну сполуку формули (І) ефективним способом синтезу, який дозволяє, зокрема, селективно одержувати (S,S) діастереоізомер у хорошому ви ході і з відмінною мірою чистоти, але який є легковідтворюваним у промисловому масштабі. Деякі способи одержання сполук формули (І) вже відомі. - [Журнал Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80] розкриває одержання сполуки формули (І) (R=етил) шляхом реакції в етанолі етил 2оксовалерату з аланін трет-бутиловим ефіром у присутності ціаноборгідриду натрію. - Опис до [патенту ЕР 0 309 324] розкриває одержання сполуки формули (І) (R=етил) шляхом реакції в диметилформаміді аланін бензилового ефіру з етил α-бромвалератом у присутності триетиламіну. - Описи до [патентів ЕР 0 308 340 і ЕР 0 308 341] розкривають одержання сполуки формули (І) (R=етил) шляхом реакції у воді етил норвалінат гідрохлориду з піровиноградною кислотою у присутності водню, паладію-на-вуглеці і гідроксиду натрію. Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу сполук формули (І). Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполук формули (І), який відрізняється тим, що морфолінон формули (III): (III) 5 81179 в якому Ρ являє собою захисну гр упу для аміно функції, піддають реакції - або з аліл бромідом або аліл трифлатом, у присутності основи, для того, щоб одержати сполуку формули (IV), яка має (3S,5S) конфігурацію: (IV) в якій Ρ є таким же, як визначено вище, яку гідрогенізують у присутності паладію-навуглеці, - або з йодпропаном, для того, щоб одержати сполуку формули (V), яка має (3S,5S) конфігурацію: (V) в якій Ρ є таким же, як визначено вище, яку піддають дії LiOH, потім дії реагенту етерифікації, для того, щоб одержати сполуку формули (VI): (VI) в якій R і Ρ є такими ж, як визначено вище, яку піддають реакції з окислювальним агентом, для того, щоб одержати, після зняття захисту аміно функції, сполуку формули (І). Серед захисних груп для аміно функції, які можуть бути використані в даному винаході, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, трет-бутоксикарбонільна і бензилоксикарбонільна групи. Переважна група Ρ являє собою третбутоксикарбонільну гр упу. Серед основ, які можуть бути використані для реакції між сполукою формули (III) і алілбромідом або алілтрифлатом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, літійдіізопропіламід (LDA), біс(триметилсиліл)амід натрію (NaHMDS) і третбутанолат калію. Серед реагентів етерифікації, які можуть бути використані для утворення сполуки формули (VI), можуть бути згадані, як переважно, сполуки формули (VII): R-X (VII) в яких R є таким же, як визначено для формули (І), і X являє собою трифлатн у, тозилатну або мезилатну груп у або атом галогену, переважно йод. Коли бажаним є одержати сполуки формули (І), в яких R являє собою метальну групу, реагент етерифікації може також бути діазометаном. Серед окислювальних агентів, які можуть бути використані для окислення сполуки формули (VI), 6 можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, NaIO4 у присутності RuCl3. Окислення може також бути проведене у дві стадії, спершу за допомогою перетворення сполуки формули (VI) у відповідний альдегід, наприклад в умовах Сверна, потім окислення альдегіду у відповідну карбонову кислоту, наприклад, використовуючи KМnО 4. Сполуки формули (V) і (VI) являють собою нові продукти, корисні як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо в синтезі периндоприлу, і як такі утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Група R, якій віддають перевагу, являє собою етильну груп у. Сполука формули (III) може бути одержана, починаючи з (S)-N-бензилаланінолу, який піддають реакції з етил бромацетатом у присутності триетиламіну, для того , щоб одержати, після розщеплення бензильної групи, (S)-N-(етоксикарбонілметил)аланінол, який потім захищають групою Ρ як визначено тут вище, який потім циклізують реакцією з паратолуолсульфоновою кислотою. Приклад: N-[(S)-Етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)аланін гідро хлорид Стадія А: трет-Бутил (3S,5S)-3-аліл-5-метил-2оксо-4-морфолінкарбоксилат Вміщують в реактор 200г трет-бутил (5S)-5-метил-2-оксо-4морфолінкарбоксилату і 700мл тетрагідрофурану, потім охолоджують розчин до -60°С і додають 700мл 2М розчину літій діізопропіламіду в тетрагідрофурані і гептані, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче -40°С. Після реакції протягом 1 години, додають 225г алілброміду, підтримуючи температуру реакційної суміші при -30°С, і перемішують протягом 3 годин. Згодом, доводять температуру реакції до температури навколишнього середовища, гідролізують водним розчином хлориду амонію, екстрагують ефіром і промивають ефірну фазу водою. Трет-бутил (3S,5S)-3-аліл-5-метил-2-оксо-4морфолінкарбоксилат, виділений за допомогою концентрування ефірної фази досуха, використовують як такий на наступній Стадії. Стадія В: трет-Бутил (3S,5S)-5-метил-3-пропід2-оксо-4-морфолін-карбоксилат Вміщують в апарат для гідрогенізації 200г сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії, в розчині в етанолі, з наступним додаванням 5г 10% Pd/C. Гідрогенізують при нормальному тиску і температурі навколишнього середовища, доки теоретична кількість водню не абсорбується. Каталізатор видаляють фільтруванням, потім виділяють трет-бутил (3S,5S)-5-метил-3-пропіл-2оксо-4-морфолінкарбоксилат за допомогою концентрування досуха. Стадія С: Етил (2S)-2-{(третбутоксикарбоніл)[(1S)-2-гідрокси-1-метилетил]аміно}пентаноат Вміщують в реактор 200г сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії, 500мл ацетонітрилу, 500мл води і 500мл гексану, і потім додають 33г 7 81179 літій гідроксид гідрату і перемішують протягом 3 годин при 0°С. Реакційну суміш потім концентрують досуха і одержану сіль літію розчиняють в 1,5 літрах диметилформаміду і потім обробляють 122г йодетану при температурі навколишнього середовища. Після видалення диметилформаміду випаровуванням, залишок, одержаний за допомогою концентрування досуха, додають в етанол і фільтрують над силікагелем для того, щоб одержати етил (2S)-2-{(третбутоксикарбоніл)[(1S)-2-гідрокси-1метилетил]аміно}пентаноат з виходом 60%. Стадія D: N-[(S)-Етоксикарбоніл-1-бутил]-N(трет-бутоксикарбоніл)-(S)-аланін Вміщують в реактор 500мл дихлорметану, 500мл води і 500мл ацетонітрилу, і потім додають 141г натрій періодату і 1,35 трихлориду гідратованого рутенію. Перемішують протягом 1 години і додають, швидко, 200 г сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії. В кінці реакції фільтрують над Celite®, промивають органічну фазу і випаровують її досуха для того, щоб одержати N-[(S)-етоксикарбоніл-1-бутил]-N(трет-бутоксикарбоніл)-(S)-аланін. Стадія Е: N-[(S)-Етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)аланін гідрохлорид: Вміщують в реактор 200г сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії, і 1,5 літри етилацетату, потім доводять температуру реакційної суміші до 0°С і пропускають потік газу НСl через неї протягом 30 хвилин. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища утворений осад відфільтровують, промивають і висушують для того, щоб одержати N-[(S)-етоксикарбоніл-1бутил]-(S)-аланін гідрохлорид у кількісному виході. 8