Комбінована композиція, що як активний інгредієнт містить l-карнітин або пропіоніл-l-карнітин, для запобігання або лікування хронічної венозної недостатності

Реферат: Комбінована композиція, що як активні інгредієнти містить L-карнітин або пропіоніл-L-карнітин, троксерутин, діосмін і гесперидин, яка підходить для запобігання та/або лікування хронічних захворювань вен. UA 107687 C2 (12) UA 107687 C2 UA 107687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки Даний винахід відноситься до комбінованої композиції, яка містить як активні інгредієнти Lкарнітин або його похідну, або їхню сіль, троксерутин, діосмін і гесперидин, яка підходить для запобігання і/або лікування хронічної венозної недостатності (XBH). Рівень техніки У людей артерії несуть збагачену киснем кров від серця до інших частин тіла, а вени повертають бідну на кисень кров назад до серця. Коли вени ніг людини не можуть перекачувати достатньо крові до серця, виникає хронічна венозна недостатність (XBH). XBH також іноді називають хронічним захворюванням вен, або ХЗВ. У людей є три види вен: поверхневі вени, які розташовані близько до шкіри, глибокі вени, які розташовані в різних групах м'язів, і перфорантні вени, які з'єднують поверхневі вени з глибокими венами. Глибокі вени ведуть до порожнистої вени, найбільшої вени людського тіла, яка йде прямо до серця. Коли люди перебувають у вертикальному положенні, кров у венах ніг повинна текти проти сили тяжіння, щоб повернутися до серця. Для здійснення зазначеного руху м'язи ніг стискають глибокі вени ніг і ступнів, щоб полегшити рух крові до серця. Односторонні заслінки у венах, називані клапанами, забезпечують потік крові в правильному напрямку. Коли м'язи ніг розслабляються, клапани всередині вен закриваються. Зазначена дія перешкоджає току крові в зворотному напрямку, вниз по ногах. Таке відправлення крові назад до серця в цілому називають венозним насосом. Коли люди ходять і м'язи ніг стискаються, венозний насос працює добре. Але коли пацієнт сидить або стоїть, особливо протягом тривалого часу, може відбутися скупчення крові у венах ніг і підвищення тиску венозної крові. Глибокі вени та перфорантні вени, як правило, здатні витримувати короткі періоди підвищеного тиску. Проте, при знаходженні людини в положенні сидячи або стоячи протягом тривалого часу стінки вен можуть розтягтися, оскільки вони є гнучкими. З часом у сприйнятливих людей це може послабити стінки вен і пошкодити клапани вен, що є причиною XBH. При XBH можуть набрякати щиколотки і можливе відчуття напруження в литкових м'язах. Також можливе відчуття тяжкості, втоми, занепокоєння або слабкості в ногах. Пацієнт може відчувати біль під час ходьби або незабаром після зупинки. XBH може бути пов'язана з варикозним розширенням вен. Варикозні вени являють собою роздуті вени, які видно через шкіру. Вони часто виглядають синіми, опуклими і скрученими. Сильне варикозне розширення вен може призвести до змін шкіри, таких як сип, почервоніння та виразки. Також XBH може обумовлювати проблеми набрякання ніг внаслідок тиску крові, яка накопичується у венах. Також, щоб компенсувати XBH, лімфатична система може виробляти рідину, називану лімфою. Потім тканини ніг людини можуть поглинути частину зазначеної рідини, що може підсилити тенденцію до набрякання ніг. У тяжких випадках XBH і набряк ніг можуть бути причиною утворення виразок на нижній частині ніг. Кров'яний тиск у венах ніг, який протягом тривалого часу перевищує нормальний, обумовлює XBH. Інші причини XBH включають тромбоз глибоких вен (TГB) і флебіт, кожний із яких обумовлює підвищений тиск у венах шляхом утруднення вільного руху крові венами. ТГВ виникає, коли згусток крові (правильно називаний тромбом) перешкоджає потоку крові до серця з глибоких або перфорантних вен. Кров, намагаючись пройти через закупорені вени, може підвищити кров'яний тиск у вені, що, в свою чергу, перенавантажує клапани. Венозні клапани, які не працюють належним чином, називають нездатними, оскільки вони розтягуються і вже не працюють ефективно, а неправильна робота клапанів сприяє розвитку XBH. TГB являє собою потенційно серйозне захворювання, яке обумовлює набряк ніг і вимагає негайної медичної допомоги, оскільки іноді згустки крові у венах можуть відриватися й переміщатися в легені. Дане захворювання називають легеневою емболією. Флебіт виникає, коли поверхнева або глибока вена стає роздутою та збудженою. Зазначене запалення обумовлює утворення згустку крові, який також може призвести до ТГВ. Фактори, які можуть збільшити ризик розвитку XBH, включають варикозне розширення вен у сімейному анамнезі, надлишкову вагу, вагітність, відсутність достатнього фізичного навантаження, паління та знаходження в положенні стоячи або сидячи протягом тривалих періодів часу. Незважаючи на те, що XBH може уразити будь-яку людину, вік і стать також можуть бути факторами, які здатні підсилити тенденцію до розвитку XBH: жінки старше 50 років найбільш часто занедужують на XBH. У легких випадках XBH лікар може рекомендувати компресійні панчохи. Компресійні панчохи являють собою еластичні панчохи, які стискають вени й усувають надлишок крові через потік у 1 UA 107687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зворотному напрямку. Таким чином, компресійні панчохи в багатьох випадках також можуть сприяти загоєнню шкірних виразок і запобігати їх повторному утворенню. Пацієнту, можливо, буде необхідно носити компресійні панчохи щодня протягом всього життя. Більш серйозні випадки XBH можна лікувати за допомогою ін'єкцій, називаних склеротерапією, або хірургічного втручання. Хірургічного втручання для вирішення даної проблеми потребує менше 10 відсотків хворих на XBH. Хірургічне втручання включає висічення, екстракцію вени, шунтування, відновлення працездатності клапана і ангіопластику або стентування вени. Флавоноїди, троксерутин, діосмін і гесперидин, також іменовані рутинами, оксерутинами або рутозидами, широко відомі своїми антиоксидантними властивостями, крім того, вони також проявляють інші властивості, які впливають на кровоносну систему, тобто кров і ендотеліальні клітини капілярів (G.I.O.T. 2009, 35:23-33). Багато епідеміологічних досліджень показують, що зазначені флавоноїди пов'язані з покращенням кровообігу та загальним зниженням ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Механізми, що лежать в основі зазначених захисних дій, включають антитромботичні, антиішемічні, антиоксидантні та судинорозширювальні властивості. Зокрема, зазначені флавоноїди здійснюють дії, які покращують кровообіг шляхом розширення судин, зниження скупчення тромбоцитів і запобігання окислюванню ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) (Journal of Agricultural and Food Chemistiy, 2008, 56 (15), стор. 6185-6205). Зазначені флавоноїди також демонструють сильні протизапальні властивості, які, як вважають, є результатом придушення синтезу й біологічної активності різних протизапальних медіаторів, в основному, похідних арахідонової кислоти, простагландинів Е2, F2 і тромбоксану А2. Зазначені процеси покращують венозний тонус та лімфатичний дренаж, і зменшують підвищену проникність капілярів шляхом захисту капілярного кровообігу від запальних процесів. Даний ефект також був показаний у клінічних дослідженнях. Дослідження, проведене Belcaro та ін. (Angiology, 59; 5S), показало, що зазначені флавоноїди були ефективні для контролю та лікування набряку й підвищеної фільтрації в капілярах при венозній гіпертензії та діабетичній мікроангіопатії. У іншому дослідженні, проведеному Belcaro та ін. (Angiology, 1 березня 2008 року; 59 (1) ном. 7S-13S), також розглянуто застосування зазначених флавоноїдів для лікування хронічного захворювання вен та ознак і симптомів хронічної венозної недостатності (XBH), варикозного розширення вен та хвороби глибоких вен. У Rev Fr Gynecol Obstet, 25 лютого 1991, 86 (ч. 2 ст 2): 209-12 повідомляється, що троксерутин, який приймали жінки (половина в зв'язку з передменструальним синдромом і половина в стані вагітності), підходив для лікування варикозного розширення вен вульви і венозної недостатності нижніх кінцівок. У Br. J. Surg., 2000, 87; 868-872 повідомляється, що діосмін має протизапальну дію, що відіграє важливу роль у захисті кровоносних судин і сприяє збереженню хорошої циркуляції крові, і підтримує венозний тонус. У Farmaco, 40 (11), 709-712 повідомляється, що гесперидин чинить антиоксидантну дію, а разом із троксерутином і діосміном сприяє здоровому функціонуванню судин. У патенті США 4255449 повідомляється, що L-карнітин підходить для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ і для лікування захворювань, пов'язаних із високим рівнем холестерину. У WO 04091602 9 повідомляється, що L-карнітин підходить для лікування серцево-судинних захворювань. У патенті США 5811457 повідомляється, що пропіоніл-L-карнітин підходить для лікування облітеруючого артеріосклерозу. У WO 2007045639 повідомляється, що пропіоніл-L-карнітин підходить для лікування гіпертрофії лівого шлуночка у хворих, яких піддають діалізу. У патенті США 4343816 повідомляється, що пропіоніл-L-карнітин підходить для лікування захворювань периферичних судин. Крім того, хоча є й інші публікації, у яких показано, що сполуки згідно з даним винаходом підходять для лікування захворювань вен, у жодній з них немає згадки або припущення про можливість несподіваного синергетичного ефекту, який проявляє композиція згідно винаходу. Опис винаходу Згідно з даним винаходом виявлено, що комбінована композиція, яка містить як активні інгредієнти L-карнітин або його похідну (наприклад, пропіоніл-L-карнітин) чи сіль, троксерутин, діосмін і гесперидин, має несподіваний синергетичний ефект стосовно запобігання і/або лікування захворювань вен, обраних із хронічної венозної недостатності (XBH) і хронічного захворювання вен (ХЗВ) або їхніх ускладнень. 2 UA 107687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Наприклад, ускладнення або захворювання вен (викликані XBH або ХЗВ) являють собою наступні: набрякання й запалення вен прямої кишки, ануса та вульви; венозну гіпертензію, підвищену проникність, набряк, пошкодження капілярів, зміни шкіри, венозні виразки на ногах, набрякання щиколоток, тяжкість у ногах, варикозне розширення вен, набрякання ніг, виразки, венозний тромбоз; флебіт, тромбофлебіт, легеневу емболію, геморой. Отже, одним із об'єктів даного винаходу є комбінована композиція, що містить як активні інгредієнти L-карнітин або його сіль, троксерутин, діосмін і гесперидин. Іншим об'єктом даного винаходу є комбінована композиція, що містить як активні інгредієнти пропіоніл-L-карнітин або його сіль, троксерутин, діосмін і гесперидин. Згадані вище композиції можуть додатково містити інші активні інгредієнти, що підходять для лікування захворювань вен. Іншим об'єктом даного винаходу є композиція, яка містить: (a) L-карнітин або пропіоніл-L-карнітин, доза якого становить від 10 до 3000 мг, переважна доза становить від 50 мг до 400 мг, найбільш переважна доза становить 136 мг; (b) троксерутин, доза якого становить від 900 мг до 50 мг, переважна доза становить від 400 мг до 200 мг, найбільш переважна доза становить 300 мг; (c) діосмін, доза якого становить від 900 мг до 50 мг, переважна доза становить від 400 мг до 200 мг, найбільш переважна доза становить 300 мг; і (d) гесперидин, доза якого становить від 10 мг до 500 мг, переважна доза становить від 50 мг до 200 мг, найбільш переважна доза становить 100 мг. Іншим об'єктом даного винаходу є вищезгадана композиція для застосування проти хронічної венозної недостатності та її ускладнень. Іншим об'єктом даного винаходу є вищезгадана композиція для застосування проти хронічного захворювання вен та його ускладнень. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування вищезгаданої композиції для отримання лікарського засобу для запобігання або лікування хронічної венозної недостатності, хронічного захворювання вен та їхніх ускладнень, при цьому зазначені ускладнення обрані з групи, яка містить набрякання і запалення вен прямої кишки, ануса та вульви; венозну гіпертензію, підвищену проникність судин, набряк, ушкодження капілярів, зміни шкіри, венозні виразки на ногах, набрякання щиколоток, тяжкість у ногах, варикозне розширення вен, набрякання ніг, виразки, венозний тромбоз; флебіт, тромбофлебіт, легеневу емболію, геморой. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування вищезгаданої композиції для одержання харчової добавки для запобігання або лікування хронічної венозної недостатності, хронічного захворювання вен та їхніх ускладнень. Композиція згідно з винаходом додатково може містити коферменти, мінеральні речовини, антиоксиданти, вітаміни, антикоагулюючі агенти та агенти, що підходять для лікування захворювань вен. Під сіллю L-карнітину розуміють будь-яку сіль останнього з кислотою, яка не викликає токсичних або побічних ефектів. Необмежуючими прикладами таких солей є хлорид, бромід, оротат, аспартат, кислий аспартат, кислий цитрат, цитрат магнію, фосфат, кислий фосфат, фумарат і кислий фумарат, фумарат магнію, лактат, малеат і кислий малеат, оксалат, кислий оксалат, памоат, кислий памоат, сульфат, кислий сульфат, глюкозофосфат, тартрат і кислий тартрат, гліцерофосфат, мукат, тартрат магнію, аміно-етансульфонат, аміно-етансульфонат магнію, метансульфонат, тартрат холіну, трихлорацетат і трифторацетат. Перелік фармацевтично прийнятних солей, схвалених FDA, наведений у публікації Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217. L-карнітин, пропіоніл-L-карнітин, троксерутин, діосмін і гесперидин згідно з даним винаходом можуть бути введені «узгодженим чином». Під введенням вищевказаних сполук «узгодженим чином» рівною мірою розуміють або сумісне введення, тобто по суті, одночасне чи послідовне додавання L-карнітину або пропіоніл-L-карнітину і щонайменше одного з троксерутину, діосміну та геспередину, або введення композиції, яка містить вищевказані активні інгредієнти в комбінації та в суміші, яка необов'язково додатково містить один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів чи розріджувачів. Композиція згідно з даним винаходом може бути введена перорально, парентерально, внутрішньовенно, місцево і/або трансдермально, у будь-якій підходящій формі. Пероральне введення є переважним. Наприклад, форма для введення перебуває в рідкому, напіврідкому або твердому виді і являє собою саше, пігулки, ампули, мазь, гель або ліпосому. 3 UA 107687 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L-карнітин і пропіоніл-L-карнітин є відомими сполуками, і спосіб їхнього отримання описаний у патенті США 4 254 053. Троксерутин, діосмін і гесперидин широко доступні на ринку і мають номери CAS 7085-55-4, 520-27-4 і 520-26-3 відповідно. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом складається з активних інгредієнтів, які добре знайомі людям, які працюють в області медицини, і вже застосовуються. Таким чином, придбати зазначені інгредієнти дуже легко, оскільки вони являють собою продукти, які на даний момент перебувають на ринку протягом тривалого часу і за своїми якостями підходять для введення людині. Для будь-якої сполуки терапевтично ефективна доза спочатку може бути встановлена або при дослідженнях на клітинних культурах, або на тваринах, застосовуваних як моделі, як правило, на мишах або пацюках. Модель на тваринах також можна застосовувати для визначення підходящого діапазону концентрації та способу введення. Потім така інформація може бути використана для визначення підходящих доз і способів введення людям. Точна ефективна доза для людини буде залежати від ступеня тяжкості захворювання, загального стану здоров'я суб'єкта, віку, ваги і статі суб'єкта, харчування, часу і частоти введення, комбінацій) лікарських засобів, чутливості реакції та стійкості/сприйнятливості до лікування. Зазначена кількість може бути визначена шляхом стандартних експериментів і оцінюється лікарем-клініцистом. Наступні приклади, які не мають обмежувального характеру, додатково ілюструють даний винахід. Приклад 1 Зменшення набряку прямої кишки та ануса на моделі геморою, викликаного кротоновою олією, у пацюків Самців пацюків SD (вік 6 тижнів, маса приблизно 140 г) придбали в Нагіап Sprague Dawley і давали можливість акліматизуватися протягом 1 тижня. Пацюків утримували в приміщенні, вільному від патогенів, відповідно до «Інструкції з утримання й використання лабораторних тварин» Національної науково-дослідної ради. Для кожного експерименту заздалегідь відбирали пацюків, підходящих за віком, який становив 7-8 тижнів. Модель геморою, викликаного кротоновою олією, у пацюків створювали згідно зі способом, опублікованим Nishiki (Nishiki та ін. (1988) Folia Pharmacology Japan 92: 215-225; Nishiki та ін. (1988) Folia Pharmacol. Japan 92: 227-240). Коротко кажучи, ватний тампон діаметром 4 мм, просочений 0,16 мл індуктора (дейонізована вода: піридин: етиловий ефір: 6%-ий розчин кротонової олії в етиловому ефірі (1:4:5:10) прикладали до ануса пацюків на 12 секунд. Кінцева концентрація кротонової олії становила 3 %. Набряк проявлявся поступово у період до 7-8 годин після нанесення індуктора, і тяжкість набряку зберігалася більше 24 годин. Через двадцять чотири години пацюків умертвлювали, після чого відокремлювали тканини прямої кишки та ануса (довжиною приблизно 10 мм). Масу тіла пацюка й відділеної частини прямої кишки та ануса вимірювали. Коефіцієнт прямої кишки та ануса (КПА) розраховували з застосуванням формули: маса прямої кишки та ануса (мг) / маса тіла (г). Сполуки згідно з винаходом вводили перорально, суспендованими в фізіологічному розчині (1 мл), один раз на день протягом п'яти днів. Останнє введення сполук згідно з винаходом здійснювали в день викликання набряку за допомогою кротонової олії. Сполуки згідно з винаходом вводили окремо або в комбінації в наступних дозах: 20 мг/кг пропіоніл-L-карнітину або L-карнітину, 30 мг/кг троксерутину, діосміну або гесперидину. Через двадцять чотири години після викликання геморою за допомогою кротонової олії визначали КПА пацюків. Отримані результати представлені в наступній Таблиці 1. 50 4 UA 107687 C2 Таблиця 1 Число пацюків у групі дорівнює 5; число ступенів свободи дорівнює 8. 1 Тільки носій 2 Відсутність обробки L-карнітин + Троксерутин + діосмін + гесперидин у кількості 20 3 мг/кг + 30 мг/кг + 30 мг/кг + 30 мг/кг. Пропіоніл-L-карнітин + Троксерутин + діосмін + гесперидин у 4 кількості 20 мг/кг+ 30 мг/кг + 30 мг/кг + 30 мг/кг. 5 Кротонова олія (3 %) КПА CO 1,28 0,14 0,97 0,11 Р< - NS vs 1 1,33 0,12 - NS vs 1 1,31 0,11 - NS vs 1 253 0,18 6 L-карнітин + Троксерутин + діосмін + гесперидин + кротонова олія 1,34 0,09 7 Пропіоніл-L-карнітин + Гроксерутин + діосмін + гесперидин + кротонова олія 1,32 0,11 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 20 Троксерутин + кротонова олія Діосмін + кротонова олія Геспередин + кротонова олія L-карнітин + кротонова олія Пропіоніл-L-карнітин + кротонова олія Троксерутин + діосмін + кротонова олія Троксерутин + гесперидин + кротонова олія Троксерутин + L-карнітин + кротонова олія Троксерутин + пропіоніл-L-карнітин + кротонова олія Діосмін + гесперидин + кротонова олія Діосмін + L-карнітин + кротонова олія Діосмін + пропіоніл-L-карнітин Гесперидин + L-карнітин + кротонова олія Гесперидин + пропіоніл-L-карнітин + кротонова олія 2,11 2,02 2,07 1,99 1,96 2,00 1,99 1,91 1,89 2,01 1,87 1,83 1,84 1,84 21 Троксерутин + геспередин +діосмін + кротонова олія 5 0,19 0,18 0,20 0,18 0,16 0,20 0,18 0,17 0,17 0,21 0,15 0,13 0,14 0,13 1,65 0,14 0,001 vs 1 - NS vs 1 - NS vs 3 - NS vs 4 - 0,001 vs 5 - 0,001 vs 8 - 0,001 vs 9 - 0,001 vs 10 - 0,001 vs 11 - 0,001 vs 12 - 0,05 vs 21 - NS vs 1 - NS vs 3 - NS vs 4 - 0,001 vs 5 - 0,001 vs 8 - 0,001 vs 9 - 0,001 vs 10 - 0,001 vs 11 - 0,001 vs 12 - 0,05 vs 21 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 NS vs 1 - 0,05 vs 5 Результати, представлені в Таблиці 1, показують, що при застосуванні композицій згідно з винаходом були отримані результати, які статистично значимо свідчать про більш високу активність (у порівнянні з застосуванням одного компонента). Фактично результати, представлені в Таблиці 1, показують, що композиції згідно з винаходом повністю придушували набряк прямої кишки та ануса, викликаний кротоновою олією. Приклад 2 Релаксуюча дія досліджуваних сполук на аортальні кільця 5 UA 107687 C2 5 10 15 20 25 30 35 Завданням даного дослідження було вивчення судинорозширювального ефекту композицій згідно з винаходом із застосуванням ізольованої аорти пацюків зі спонтанною гіпертензією. Матеріали та методи Випробовувані сполуки застосовували в концентрації, яка виступала як кінцева концентрація в камері органів. Тварини Самців пацюків зі спонтанною гіпертензією (ПСГ) віком 10-12 тижнів і масою 250-300 г утримували при температурі 24 + 2 °С та відносній вологості 60 ± 20 %, з 12-годинним циклом чергування світла й темряви. Пацюкам забезпечували вільний доступ до харчування у вигляді звичайної їжі та води. Усі експерименти проводили відповідно до принципів етичного ставлення до тварин Європейського Союзу. Пацюків умертвлювали шляхом зміщення шийних хребців і швидко розрізали аорту. Отримання аортального кільця Спадну грудну аорту поміщали в модифікований розчин Кребса-Хензелайта (фізіологічний розчин), який містив наступні кількості (у мМ): NaCl - 118, KCl - 4,75, NaHCO3 - 25, MgSO4 - 1,2 ммоль, CaCl2 - 1,8 ммоль, KH2PO4 - 1,2 і глюкозу - 11. Після видалення надлишкового жиру та сполучної тканини аорту розрізали на 2-3-мм кільця. Аортальні кільця закріплювали під основним навантаженням, яке становило 2 г, в експериментальній камері для роботи зі зразками тканин об'ємом 20 мл, який містив фізіологічний розчин, і приєднували до ізометричного перетворювача (Harvard UF-1); сигнал реєстрували за допомогою реєструючої апаратури PowerLab (AD-Instruments). У експериментальній камері для роботи зі зразками тканин підтримували температуру 37 °С і здійснювали барботаж за допомогою газової суміші, яка містила 95 % O2 і 5 % CO2. Релаксуюча дія досліджуваних сполук Релаксуючу дію досліджуваних сполук оцінювали шляхом додавання сполуки до аортальних кілець, попередньо стиснених за допомогою фенілефрину (1 мкмоль/л). Після того, як аорту стискали з застосуванням фенілефрину, і була досягнута відповідна реакція на стискання, в експериментальну камеру додавали випробовувану сполуку. Усі результати виражали у відсотках від максимальної реакції на стискання, викликане фенілефрином. Статистичний аналіз Отримані результати виражають у відсотках від рівня початкового стискання. Статистичну значимість розраховували для середніх значень актуального стискання + CO (n = 8 препаратів аорти в групі). Досліджували вісім препаратів із однієї аорти. Як порівняльний критерій у статистичному аналізі застосовували критерій Стьюдента. Значення p < 0,05 вважали таким, що представляє значну різницю. Отримані результати представлені в наступній Таблиці 2. Таблиця 2 Обробка % Релаксації 0 1 Фізіологічний розчин 2 L-карнітин + троксерутин + гесперидин + діосмін (100 мкмоль/л + 100 мкмоль/л + 100 мкмоль/л + 100 мкмоль/л). 52 3 Пропіоніл-L-карнітин + гроксерутин + гесперидин + діосмін (100 мкмоль/л + 100 мкмоль/л + 100 мкмоль/л + 100 мкмоль/л). 53 4 5 6 Троксерутин (100 мкмоль/л). Діосмін (100 мкмоль/л). Гесперидин (100 мкмоль/л). 10 10 9 6 Р< - 0,001 vs 1 - 0,01 vs 4 - 0,01 vs 5 - 0,01 vs 6 - 0,05 vs 7 - 0,05 vs 8 - 0,05 vs 18 - 0,001 vs 1 - 0,01 vs 4 - 0,01 vs 5 - 0,01 vs 6 - 0,05 vs 7 - 0,05 vs 8 - 0,05 vs 18 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 UA 107687 C2 Таблиця 2 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 5 10 Обробка L-карнітин (100 мкмоль/л). Пропіоніл-L-карнітин(100 мкмоль/л). Троксерутин + діосмін Троксерутин + гесперидин Троксерутин + L-карнітинТроксерутин + пропіоніл-L-карнітин Діосмін + гесперидин Діосмін + L-карнітин Діосмін + пропіоніл-L-карнітин Гесперидин + L-карнітин Гесперидин + пропіоніл-L-карнітин Троксерутин + гесперидин + діосмін % Релаксації 25 28 12 13 27 29 14 26 28 26 29 35 Р< 0,01 vs 1 0,01 vs 1 0,05 vs 1 0,05 vs 1 0,01 vs 1 0,01 vs 1 0,05 vs 1 0,01 vs 1 0,01 vs 1 0,01 vs 1 0,01 vs 1 0,001 vs 1 Результати, представлені в Таблиці 2, показують, що додавання композицій згідно з винаходом до аортальних кілець, попередньо стиснених за допомогою фенілефрину, викликало ендотелій-залежну релаксацію, яка була статистично значимо більш активною в порівнянні з застосуванням компонентів, узятих окремо. Нижче наведені деякі необмежуючі приклади композицій згідно з винаходом. Композиція 1 - L-карнітину тартрат 200 мг еквівалентний кількості Lкарнітину 136 мг - Троксерутин NEC® 700 мг який містить Троксерутину 300 мг - Діосмін 300 мг - Гесперидин 98 % 100 мг еквівалентний кількості гесперидину 98 мг. Композиція 2 - Пропіоніл-L-карнітину тартрат 250 мг еквівалентний кількості пропіонілL-карнітину 136 мг - Троксерутин NEC® 700 мг який містить Троксерутину 300 мг - Діосмін 300 мг - Гесперидин 98 % 100 мг еквівалентний кількості геспередину 98 мг. Композиція 3 - L- карнітину фумарат 200 мг еквівалентний кількості Lкарнітину 136 мг - Троксерутин NEC® 700 мг який містить Троксерутину 300 мг - Діосмін 300 мг - Гесперидин 98 % 100 мг еквівалентний кількості гесперидину 98 мг. Композиція 4 - Пропіоніл-L-карнітину фумарат 250 мг еквівалентний кількості пропіонілL-карнітину 136 мг - Троксерутин NEC® 700 мг який містить Троксерутину 300 мг 7 UA 107687 C2 - Діосмін - Гесперидин 98 % еквівалентний кількості гесперидину 300 мг 100 мг 98 мг. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 1. Комбінована композиція, що як активні інгредієнти містить L-карнітин або пропіоніл-L-карнітин або його сіль, троксерутин, діосмін, гесперидин і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. 2. Комбінована композиція за п. 1, яка містить - L-карнітин або пропіоніл-L-карнітин, доза якого становить від 10 до 3000 мг, переважна доза становить від 50 мг до 400 мг, найбільш переважна доза становить 136 мг; - троксерутин, доза якого становить від 900 мг до 50 мг, переважна доза становить від 400 мг до 200 мг, найбільш переважна доза становить 300 мг; - діосмін, доза якого становить від 900 мг до 50 мг, переважна доза становить від 400 мг до 200 мг, найбільш переважна доза становить 300 мг; і - гесперидин, доза якого становить від 10 мг до 500 мг, переважна доза становить від 50 мг до 200 мг, найбільш переважна доза становить 100 мг. 3. Комбінована композиція за п. 1 як харчова добавка. 4. Комбінована композиція за п. 1 як лікарський засіб. 5. Комбінована композиція за п. 1, яка додатково містить коферменти, мінеральні речовини, антиоксиданти, вітаміни, антикоагулюючі агенти та агенти, придатні для лікування захворювань вен. 6. Комбінована композиція за п. 1 для застосовування для запобігання або лікування захворювань вен. 7. Застосування комбінованої композиції, яка містить як активні інгредієнти L-карнітин або пропіоніл-L-карнітин або його сіль, троксерутин, діосмін і гесперидин, для отримання лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань вен. 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що захворювання вен вибрано з групи, яка складається з хронічної венозної недостатності, хронічного захворювання вен та їхнього ускладнення. 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що зазначене ускладнення вибране з групи, яка складається з набрякання та запалення вен прямої кишки, ануса та вульви; венозної гіпертензії, підвищеної проникності, набряку, пошкодження капілярів, змін шкіри, венозних виразок на ногах, набрякання щиколоток, тяжкості в ногах, варикозного розширення вен, набряку ніг, виразок, венозного тромбозу; флебіту, тромбофлебіту, легеневої емболії або геморою. 10. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що сіль L-карнітину або пропіоніл-L-карнітину вибрано з групи, яка складається з хлориду, броміду, оротату, аспартату, кислого аспартату, кислого цитрату, цитрату магнію, фосфату, кислого фосфату, фумарату і кислого фумарату, фумарату магнію, лактату, малеату і кислого малеату, оксалату, кислого оксалату, памоату, кислого памоату, сульфату, кислого сульфату, глюкозофосфату, тартрату і кислого тартрату, гліцерофосфату, мукату, тартрату магнію, 2-аміноетансульфонату, 2-аміноетансульфонату магнію, метансульфонату, тартрату холіну, трихлорацетату або трифторацетату. 11. Застосування за п. 7 для перорального, парентерального, внутрішньовенного, місцевого та/або трансдермального введення. 12. Застосування за п. 7 для перорального введення. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8