Фармацевтична композиція “веногепар” для лікування хронічної венозної недостатності та її ускладнень

Винахід відноситься до фармації та медицини, а саме до фармацевтичних композицій у формі мазей, що призначені, для лікування хронічної венозної недостатності (ХВН) та її ускладнень, зокрема варикозної хвороби нижніх кінцівок, тромбофлебіту поверхневих вен. Асортимент вітчизняних препаратів для місцевого лікування хронічної венозної недостатності обмежений, не завжди відповідає вимогам щодо ефективності та безпеки їх застосування. Крім того, більшість препаратів містять тільки одну-дві діючих речовини, що призводить до однонаправленості дії. В зв'язку з цим, проблема розробки та впровадження нових ефективних препаратів, що мають комплексний вплив на патологічний процес, є актуальною. Використання лікарських засобів комбінованої дії дозволяє комплексно впливати на перебіг патологічного процесу, підвищити ефективність терапії та знизити ризик можливих ускладнень. У сучасній медичній практиці для лікування хронічної венозної недостатності поверхневих вен традиційно застосовується Троксегель [1], який містить 2% троксерутину та гелеву основу на базі карбомеру 934 Р. Гель має протизапальну, протинабрякову та венотропну дію. Застосовується при мікроциркуляторно-трофічних порушеннях, що пов'язані з гострою та хронічною недостатністю судин нижніх кінцівок. До недоліків відомого гелю можна віднести досить вузьку фармакологічну дію, а саме, відсутність антикоагулянтної, антимікробної активності, слабку протизапальну дію. Відома, також, мазь гепаринова [2], яка містить гепарин натрій з розрахунку 100 ОД на 1г мазі, анестезин, бензиловий ефір нікотинової кислоти та мазеву основу. Мазь проявляє антикоагулянтну, судинорозширюючу, місцевоанестезуючу та помірну протизапальну дію і призначена для лікування поверхневого хронічної венозної недостатності нижніх кінцівок, флебітів після вторинних внутрішньовенних ін'єкцій, тромбозів гемороїдальних вен, варикозного розширення вен, трофічних виразок, гематом, забиття м'яких тканин. Зазначена мазь не має вираженої протизапальної, антимікробної та мем-браностабілізуючої дії. Найближчою до заявленої композиції є фармацевтична композиція для лікування трофічних виразок у формі мазі "Трофепарин" [3]. яка містить гепарин натрію, метилурацил та воду і виконана на поліетиленоксидній основі. Мазь проявляє протизапальну, ранозагоювальну, антикоагулянтну дію. Проте, відома мазь містить значну кількість суміші поліетиленоксидів 400 та 1500, що в деяких випадках може призводити до пошкодження грануляційної тканини. Завданням винаходу є створення нової фармацевтичної композиції "Веногепар" у формі мазі, в якій шляхом використання в одній лікарській формі активних діючих речовин гепарину натрію, кислоти мефенамінової, троксерутину, мірамістину та димексиду у поєднанні з основою з вмістом прокса-нолу-268 досягається ефект взаємного потенціювання дії компонентів, в результаті чого одержують лікарський засіб з вираженим широким спектром фармакологічної активності, ефективний при лікуванні хронічної венозної недостатності та її ускладнень. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у фармацевтичній композиції для лікування хронічної венозної недостатності та її ускладнень, виконаній у формі мазі з вмістом гепарину натрію та води, причому мазева основа містить суміш поліетиленоксиду-400 та поліетиленоксиду-1500, винаходом передбачено, що мазь додатково містить в якості діючих речовин кислоту мефенамінову, троксерутин, мірамістин та димексид, а до складу мазевої основи введено проксанол-268 та пропіленгліколь при наступному співвідношенні компонентів (на 100г мазі): Гепарин натрій 8 000-12 000 ОД Кислота мефенамінова 0,7-1,3 г Троксерутин 1,5-2,5 г Мірамістин 0,4-0,6 г Димексад 3,0 -5,0г Проксанол 268 21,0-25,0 г Пропіленгліколь 30,0-32,0 г ПЕО 400 30,0-32,0 г ПЕО 1500 4,0-6,0 г Вода очищена 3,0-5,0 г Однією з активних діючих речовин заявленої фармацевтичної композиції "Веногепар" у формі мазі є гепарин натрій — антикоагулянт прямої дії, глікозаміноглікан, який складається з сульфатованих залишків D-ппокозаміну і D-глюкуронової кислоти. Гепарин натрій гальмує біохімічні реакції, які сприяють згортанню крові і утворенню згустків фібрину, знижує глейкість крові, зменшує проникність судин, полегшує та прискорює кровообіг, перешкоджає розвитку стазу (одного із факторів, що сприяють тромбоутворенню), перешкоджає агрегації та адгезії тромбоцитів, помірно сприяє регенерації сполучної тканини за рахунок пригнічення активності гіалуронідази, дещо зменшує запальний процес. У заявленій мазі "Веногепар" кількість гепарину натрію визначена експериментально і складає 8 000-12 000 ОД. При зменшенні наведеної концентрації спостерігатиметься зменшення антикоагулянтної активності мазі. Збільшення концентрації гепарину натрію недоцільно, бо суттєво не впливає на підвищення рівня антикоагулянтної активності. Оптимальною концентрацією є 10 000 ОД. Кислота мефенамінова відноситься до похідних антранілової кислоти. При місцевому застосуванні чинить протизапальну та протинабрякову дію. Володіє антиоксидантними та репаративнимн властивостями. Кількість кислоти мефенамінової в мазі складає 0,7-1,3 г. Зменшення кількості кислоти мефенамінової у складі мазі призводить до зниження протизапального ефекту, а збільшення кількості не призводить до суттєвого підвищення активності. Оптимальним є вміст кислоти мефенамінової 1,0 г. Троксерутин виявляє Р-вітаміяну активність, антиоксидантні властивості, чинить протизапальний та протинабряковий ефект, зменшує застійні явища у венах та паравенозних тканинах, покращує периферичний кровообіг. Кількість троксерутину в мазі визначена експериментально і складає 1,5-2,5 г. Зменшення або підвищення його вмісту у складі мазі призводить до зміни фармакологічної дії мазі. Оптимальним є вміст троксерутину в мазі 2,0г. Зважаючи на те, що одним з ускладнень хронічної венозної недостатності є перехід у гнійне запалення з утворенням абсцесів і флегмон, до складу мазі введено мірамістин, який має виражені антимікробні властивості. Крім того імуностимулюючі властивості мірамістину дозволяють зменшити негативні явища, зумовлені порушенням периферичного кровообігу. Мірамістин — місцевий антисептичний засіб, який представляє собою поверхнево-активну речовину, що має, крім антисептичної, протимікробну та місцевоімуностимулюючу дію. Кількість мірамістину у складі мазі визначена на підставі мікробіологічних досліджень і складає 0,4-0,6г. Зменшення кількості мірамістину у складі мазі призводить до зниження антимікробної дії, а збільшення кількості не призводить до суттєвого підвищення активності. Оптимальною концентрацією мірамістину у складі мазі є 0,5г. Димексид має анальгетичну, протизапальну, антисептичну дії, швидко проникає крізь шкіру, транспортує, депонує і пролонгує надходження багатьох лікарських речовин, малотоксичний, добре переноситься хворими, побічні реакції спостерігаються рідко. Комплексне використання димексиду та мірамістину в мазі призводить до збільшення антимікробного ефекту мірамістину за рахунок підвищення пенетрацї мірамістину в осередок запалення. Концентрація димексиду у складі мазі обрана експериментально і складає 3,0-5,0г. Зменшення кількості димексиду у складі мазі призводить до зниження фармакологічної, зокрема антимікробної дії, а збільшення не призводить до суттєвого підвищення активності. Мазева основа з вмістом проксанолу-268 забезпечує максимальне вивільнення діючих речовин та сприяє прояву фармакологічної дії мазі. Кількість проксанолу-268 в основі було обрано на підставі реологічних досліджень, які проводили при температурі 20°С (передбачувана температура зберігання мазі) та 34°С (температура шкіри людини). Встановлено, що зразки мазі, виготовлені на цій основі з вмістом проксанолу 21,0-25,0г володіють оптимальними технологічними, споживчими та фізико-хімічними властивостями. Зменшення кількості проксанолу-268 призводить до розрідження мазі і відповідно збільшення кількості проксанолу-268 погіршує споживчі властивості - екструзію з туб, зручність та легкість нанесення на шкіряний покров. Вміст пропіленгліколю в мазі встановлено експериментально і складає 30,0-32,0г. Зменшення кількості пропіленгліколю призводить до підвищення в'язкості мазі та погіршення її споживчих властивостей. Збільшення його вмісту розріджує мазь та погіршує екструзію з туб. Кількість ПЕО-400 у складі мазі встановлено експериментально і складає 30}0-32,0г. Збільшення кількості ПЕО-400 розріджує мазь, а зменшення - підвищує в'язкість. Введення до складу мазевої основи ПЕО-1500 у кількості 4,0-6,0г обумовлено необхідністю надання мазевої основі більш виражених осмотичних властивостей. При зменшенні кількості ПЕО-1500 знижуються осмотичні властивості основи, а при збільшенні погіршуються її структурно-механічні властивості. Кількісний вміст ПЕО, особливо ПЕО-1500, у заявленій мазі достатній для забезпечення належної осмотичної активності, проте не викликає негативного впливу на тканини. Введення до складу заявленої композиції води очищеної 3,0-5,0г обумовлено необхідністю розчинення гепарину натрію та троксерутину у процесі одержання мазі. Діючі та допоміжні речовини, які входять до складу заявленої мазі відомі у фармації, проте їх кількісне і якісне сполучення нове, не відоме з джерела інформації. Експериментальними дослідженнями доведено, що компонента заявленої мазі хімічно індиферентні один до одного, при цьому спостерігається ефект взаємного потенціювання фармакологічної активності. Заявлена фармацевтична композиція „Веногепар" може бути одержана с використанням стандартного обладнання за наступною технологічною схемою: Кислоту мефенамінову та мірамістин просіюють на вібраційному грохоті. Готують концентрат кислоти мефенамІнової в реакторі шляхом її суспендування з часткою пропіленгліколю. Гепарин натрію та троксерутия загружають в реактор та додають воду очищену, перемішують до повного розчинення діючих речовин. Мірамістин в реакторі розчиняють у частині пропіленгліколю. Заздалегідь відважені на вагах проксанол-268, ПЕО-400, ПЕО-1500 та пропіленгліколь сплавляють в реакторі при температурі 70°С і перемішують до отримання однорідної прозорої маси. В одержану мазеву основу вводять розчин мірамістину в пропіленгліколі, перемішують, потім вводять концентрат кислоти мефенамінової, основу охолоджують до температури 50°С та вводять розчин гепарину натрію і троксерутину та димексид. Гомогенізацію мазі проводять перемішуванням у реакторі мішалкою до повного охолодження. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Для приготування мазі „Веногепар" 1 г кислоти мефенамІнової суспендують з 0,5 г 1,2-пропіленгліколю. 0,07 г (10000ОД) гепарину натрію та 2,0 г троксерутину розчиняють у 3 мл води очищеної. 0,5 г мірамістину розчиняють у 5,0 г 1,2 -пропіленгліколю. Мазеву основу готують шляхом сплавлення 23,0 г проксанолу - 268 з 5,0 г ПЕСМ500, 31,0 ПЕО-400 та 25,93 г 1,2-прошленгліколю. В мазеву основу вводять розчин мірамістину в пропіленгліколі, перемішують, далі вводять концентрат кислоти мефенамїнової в пропіленгіколї, перемішують, охолоджують до температури 50°С і вводять водний розчин гепарину натрію та троксерутину. В останню чергу вводять 3,0 г димексиду. Суміш гомогенізують 15 хвилин. Одержують 100 г готової мазі наступного складу: Гепарин натрій 10 000 ОД (0,07 г) Кислота мефенамінова 1,00 г Троксерутин 2,00 г Мірамістин 0,50 г Димексид 3,00 г Проксанол-268 23,00 г 1,2-пропіленгліколь 31,43 г ПЕО 400 31,00 г ПЕО 1500 5,00 г Вода очищена 3,00 г Приклад 2. Протизапальну активність заявленої мазі вивчали на моделі карагені-нового набряку стопи щурів та оцінювали за здатністю знижувати набряк стопи щурів у порівнянні з групою контрольної патології. Як препарат порівняння було використано гель диклофенаку натрію. Дослідні тварини були поділені на 3 групи: - нелікована контрольна група; - група тварин, лікованих гелем диклофенаку натрію; - група тварин, лікованих маззю "Веногепар". Препарат, що досліджується, та препарат порівняння наносили нашкірно за І годину до ін'єкції карагешну, що моделює патологію.. Протизапальну активність оцінювали за ступенем антиексудативного ефекту. Результати вивчення протизапальної активності представлено в таблиці 1. Таблиця 1 Протизапальна активність мазі "Веногепар" на моделі карагенінового набряку лапи щурів, n=6 А,% Гель Час Мазь диклофенаку спостереження "Веногепар" натрію 1. 1-а година 56,68 53,21 2. 2-а година 70,91 64,69 3. 3-а година 61,15 67,34 4. 4-а година 49,05 57,76 5. 6-а година 38,55 50,55 6. 24-а година 14,98 19,20 Примітки: 1. * - відхилення достовірне по відношенню до контрольної патології, р