Одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти

Реферат: Винахід належить до способу одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти. UA 111142 C2 (12) UA 111142 C2 UA 111142 C2 5 10 15 20 25 30 35 Винахід стосується способу одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти. Заміщені похідні 2-фторакрилової кислоти є вихідними речовинами для синтезу полімерів. Вони можуть бути застосовані, наприклад, як полімери в оптичних світловодах та як полімерні добавки в лікарських препаратах. Із літератури відомі різні способи одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти. Із публікації в журналі Journal of Fluorine Chemistry, 55, 1991, стор. 149 – 162, відомий спосіб одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти, зокрема естерів 2-фторакрилової кислоти, шляхом гідролізу естерів α-гідроксиметил-α-фтормалонової кислоти, наступного декарбоксилювання і повторної естерифікації. Недоліком способу є невеликий вихід продукту. Інший спосіб описаний у публікації JP 2001172223 AA, причому заміщені похідні 2фторакрилової кислоти можуть бути одержані з естерів 2,2-бромфторпропіонової кислоти. Недоліком цього способу є недостатня доступність вихідних речовин, тому спосіб є неефективним з точки зору економіки і дозволяє одержати лише невелику кількість продукту. У публікації EP 0415214 A1 описаний чотирьохстадійний спосіб одержання заміщеного похідного 2-фторакрилової кислоти, а саме естеру 2-фторакрилової кислоти, виходячи з 2,3дихлор-1-пропену. Інші способи одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти, виходячи з 3-гідрокси-2-фторпропіонатів шляхом перетворення із застосуванням хлориду толуолсульфонової кислоти та відокремлення утвореного тозилату в присутності фталіміду калію відомі з журналу Journal of Fluorine Chemistry, 1993, 60, стор. 149-162 та видання Coll. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, стор. 319-326. Спільним для цих способів є те, що вони не придатні до застосування в технічних процесах з економічних та пов'язаних із технікою безпеки причин. Інший спосіб одержання заміщених похідних 2-фторакрилової кислоти шляхом перетворення 3-гідрокси-2-фторпропіонатів із застосуванням абсорбуючих воду засобів відомий з публікації в Bull. Soc. Chem. Fr., 1975, стор. 1633 – 1638. Недоліком цього способу також є невеликий вихід продукту реакції. Спільним для всіх цих способів є їх непридатність до застосування з точки зору техніки безпеки та економічних причин або низький вихід продуктів реакції. Тому існує потреба в розробленні ефективного способу одержання заміщених похідних 2фторакрилової кислоти, позбавленого недоліку рівня техніки, який дозволяє одержувати заміщені похідні 2-фторакрилової кислоти у технічних процесах. Неочікувано було винайдено спосіб одержання заміщених похідних 2-фтор-акрилової кислоти, в якому заміщені похідні 3-галоген-2-фторпропіонової кислоти перетворюють у присутності основ на заміщені похідні 2-фторакрилової кислоти з великим виходом продукту високої чистоти. Тому предметом винаходу є спосіб одержання сполук формули (I) O 2 R 3 1 R R (I) F 40 45 , 1 2 в якій R та R є однаковими або різними та означають незалежно один від одного водень, C1-C15-алкіл, C6-C24-арил, C1-C15-алкокси, C2-C10-алкеніл, C6-C24-арилoкси, C7-C15-арилалкіл, C1C15-алкілтіо, C1-C15-моно- та діалкіламіно, C6-C24-моно- та діарил-аміно або 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл, які необов'язково можуть бути також заміщені залишками, вибраними з групи, що включає C1-C15-алкіл, C2-C10-алкеніл, C1-C15-алкокси, C6-C24арил, C7-C15-арилалкіл, C1-C15-алкілтіо, галоген, гідрокси, ціано, нітро, аміно, карбокси, C 1-C15галогеналкіл, C2-C10-галогеналкеніл, C1-C15-галогеналкокси, C1-C15-галогеналкілтіо та 5-8членний насичений або ненасичений гетероцикліл, або 1 2 R та R утворюють разом карбоциклічне або гетероциклічне, насичене або ненасичене 4-8членне кільце, яке необов'язково може бути також заміщене залишками, вибраними з групи, що включає C1-C15-алкіл, C2-C10-алкеніл, C1-C15-алкокси, C6-C24-арил, C7-C15-арилалкіл, C1-C15алкілтіо, галоген, гідрокси, ціано, нітро, аміно, карбокси, C 1-C15-галогеналкіл, C2-C10галогеналкеніл, C1-C15-галогеналкокси, C1-C15-галогеналкілтіо та 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл, та 3 R означає C1-C15-алкокси, C1-C15-моно- та діалкіламіно, C1-C15-алкілтіо, C6-C24-арилoкси, C6C24-моно- та діариламіно та 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл, приєднаний через гетероатом, які необов'язково можуть бути також заміщені залишками, вибраними з групи, що включає C1-C15-алкіл, C2-C10-алкеніл, C1-C15-алкокси, C1-C15-алкілтіо, C6-C24-арил, C7-C15 1 UA 111142 C2 арилалкіл, галоген, гідрокси, ціано, нітро, аміно, карбокси, C 1-C15-галогеналкіл, C2-C10галогеналкеніл, C1-C15-галогеналкокси, C1-C15-галогеналкілтіо та 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл, в якому сполуки формули (II) 1 R 2 R 3 X 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 O R (II) F , 2 3 в якій R , R та R мають наведене вище значення, та X означає Cl, Br, I або псевдогалоген, в присутності принаймні однієї основи і в присутності принаймні одного інгібітора полімеризації перетворюють на сполуки формули (I). 1 2 У переважній формі виконання винаходу R та R незалежні один від одного, можуть бути однаковими або різними і означають переважно водень, C1-C6-алкіл, C6-C24-арил, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C6-C24-арилoкси, C7-C10-арилалкіл, C1-C6-алкілтіо, C1-C8-моно- та діалкіламіно, C6C24-моно- та діариламіно або 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл, які необов'язково можуть бути також заміщені залишками, вибраними з групи, що включає C 1-C6алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси, C6-C24-арил, C7-C15-арилалкіл, C1-C6-алкілтіо, аміно, галоген, ціано, карбоксил, гідрокси, нітро, C1-C6-галогеналкіл, C2-C6-галогеналкеніл, C1-C6галогеналкокси, C1-C6-галогеналкілтіо та 5-8-членний насичений та ненасичений гетероцикліл, 1 2 або R та R утворюють разом карбоциклічне або гетероциклічне, насичене або ненасичене 4-8членне кільце, яке необов'язково може бути також заміщене залишками, вибраними з групи, що включає гідрокси, ціано, нітро, аміно, карбокси, C1-C6-алкіл або C6-C24-арил. Особливо 1 2 переважно R або/та R означають C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C6-C24-арил або водень. Цілком 1 2 переважно R або/та R означають метил, етил, пропіл, i-пропіл, н-, i-, с- або т-бутил, н-пентил, феніл або водень. 3 R означає переважно C1-C6-алкокси, C1-C8-моно- та діалкіламіно, C1-C6-алкілтіо, C6-C24арилoкси, C6-C24-моно- та діариламіно або 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл, приєднаний через атом азоту, які необов'язково можуть бути також заміщені залишками, вибраними з групи, що включає C 1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси, C6-C24арил, C7-C15-арилалкіл, C1-C6-алкілтіо, аміно, галоген, ціано, карбоксил, гідрокси, нітро, C 1-C6галогеналкіл, C2-C6-галогеналкеніл, C1-C6-галогеналкокси або C1-C6-галогеналкілтіо. Особливо 3 переважно R означає метoкси, етoкси, н-пропoкси, ізопропoкси, т-бутокси, н-пентокси, нгексoкси, циклопропoкси, циклобутокси, циклопентoкси, циклогексoкси, циклогептoкси, етиламіно, діетиламіно, метиламіно, диметиламіно, бутиламіно, дибутиламіно, пропіламіно, дипропіламіно, бензиламіно, фенoкси, піролідиніл, піперазиніл або піридазиніл. Цілком переважними є метoкси, етoкси, пропoкси, метиламін, етиламін, піролідиніл, піперазиніл або піридазиніл. X означає переважно Cl або Br. Особливо переважно X означає хлор. Винахід охоплює всі наведені вище і далі загальні і вказані у переважних діапазонах визначення залишків, параметри та пояснення, тобто також в будь-яких комбінаціях відповідних і переважних діапазонів. Алкіл чи алкокси, чи алкілтіо в рамках винаходу означають нерозгалужений, циклічний або розгалужений алкільний чи алкоксильний, чи алкілтіо-залишок, який містить від 1 до 15 (C1-C15), переважно від 1 до 12 (C1-C12) та особливо переважно від 1 до 6 (C1-C6) атомів вуглецю. Наприклад, алкіл означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-, i-, с- або т-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, нео-пентил, 1-етилпропіл, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-децил та н-додецил. Переважно алкіл означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-, i-, с- або т-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, н-гексил, циклогексил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, нео-пентил, 1-етилпропіл, цикло-гексил. Особливо переважно алкіл означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-, i-, с- або т-бутил, н-пентил та н-гексил. Наприклад і переважно алкокси означає метoкси, етoкси, н-пропoкси, ізопропoкси, н-, i-, с- або т-бутокси, н-пентокси, нгексoкси, циклопропoкси, циклобутокси, циклопентoкси, циклогексoкси або циклогептoкси. Наприклад і переважно алкілтіо означає метантіол, етантіол, н-пропантіол, ізопропантіол, н-, i-, с- або т-бутантіо, н-пентантіо, 1-метилбутантіо, 2-метилбутантіо, 3-метилбутантіо, неопентантіо, 1-етил-пропантіо та н-гексантіо. 1 2 UA 111142 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Алкеніл в рамках винаходу означає нерозгалужений, циклічний або розгалужений алкенільний залишок, який містить від 2 до 10 (C 2-C10), переважно від 2 до 6 (C2-C6) атомів вуглецю. Наприклад і переважно алкеніл означає вініл, аліл, ізопропеніл та н-бут-2-eн-1-іл. Арил в рамках винаходу означає ароматичний залишок, який містить від 6 до 24 скелетних атомів вуглецю, в якому жоден, один, два або три скелетних атоми вуглецю в кожному циклі, проте в усій молекулі принаймні один скелетний атом вуглецю, можуть бути заміщені гетероатомами, вибраними з групи, що включає азот, сірку або кисень, проте переважно означає карбоциклічний ароматичний залишок, який містить від 6 до 24 скелетних атомів вуглецю. Це стосується також ароматичної частини арилалкільного залишку. Крім цього, карбоциклічні ароматичні або гетероароматичні залишки можуть бути заміщені однаковими або різними замісниками в кількості до п'яти замісників на кожен цикл, вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси, аміно, C7-C15-арилалкіл, карбоксил, C1-C8моно- та діалкіламіно, галоген, нітро, ціано, карбокси, C 1-C6-галогеналкіл, C1-C6-галогеналкеніл, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкілтіо або гідрокси. Переважними прикладами C6-C24-арилу є феніл, o-, п-, м-толіл, нафтил, фенантреніл, антраценіл або фтореніл. Прикладами гетероароматичного C 6-C24-арилу, в яких один, два або три скелетних атоми вуглецю в кожному циклі, проте в усій молекулі принаймні один скелетний атом вуглецю, можуть бути заміщені гетероатомами, вибраними з групи, що включає азот, сірку або кисень, є піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, тієніл, фурил, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл або ізоксазоліл, індолізиніл, індоліл, бензо[b]тієніл, бензо[b]фурил, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, нафтиридиніл, хіназолініл, бензофураніл або дибензоофураніл. Арилалкіл означає незалежно один від одного нерозгалужений, циклічний або розгалужений алкільний залишок згідно з вищенаведеним визначенням, який може бути одно-, багаторазово або повністю заміщений арильними залишками згідно зв ищенаведеним визначенням. Прикладом арилалкілу є бензил. Переважними є арилалкіли, що містять від 7 до 15 (C 7-C15) атомів вуглецю, особливо переважними є арилалкіли, що містять від 7 до 10 (C7-C10) атомів вуглецю. Арилoкси в рамках винаходу означає C6-C24-арильний залишок, значення якого наведено вище, який приєднаний через один атом кисеню. Наприклад, арильний залишок може бути також заміщений залишками, вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6алкокси, аміно, C7-C15-арилалкіл, карбоксил, C1-C8-моно- та діалкіламіно, галоген, нітро, ціано, карбокси, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-галогеналкеніл, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкілтіо або гідрокси. Наприклад і переважно арилoкси є фенoкси. Moнo- та діариламіно в рамках винаходу означає аміно-групу, яка зв'язана з одним або двома однаковими або різними C6-C24-арильними залишками, які мають наведені вище значення, і приєднана через атом азоту. Наприклад, арильний залишок може бути також заміщений залишками, вибраними з групи, що включає C 1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6алкокси, аміно, C7-C15-арилалкіл, карбоксил, C1-C8-моно- та діалкіламіно, галоген, нітро, ціано, карбокси, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-галогеналкеніл, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкілтіо або гідрокси. 5-8-членний насичений або ненасичений гетероцикліл в рамках винаходу означає переважно насичений або ненасичений гетероциклічний залишок, який містить до 3 однакових або різних гетероатомів, вибраних з-поміж S, N та/або O, який приєднаний через кільцевий атом вуглецю, кільцевий атом азоту, кільцевий атом кисню або кільцевий атом сірки. Наприклад, 5-8членний насичений або ненасичений гетероцикліл може бути також заміщений залишками, вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси, аміно, C7-C15арилалкіл, карбоксил, C1-C8-моно- та діалкіламіно, галоген, нітро, ціано, карбокси, C 1-C6галогеналкіл, C1-C6-галогеналкеніл, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкілтіо або гідрокси. Переважним є 5-8-членний насичений гетероцикліл, що містить до 2 однакових або різних гетероатомів, вибраних з-поміж S, N та/або O. Наприклад і переважно слід вказати азепаніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тетрагідрофурил. Монoалкіламіно чи діалкіламіно в рамках винаходу означає аміно-групу, яка з'єднана з одним або двома однаковими або різними, циклічними або не циклічними, нерозгалуженими або розгалуженими алкільними замісниками, кожен із яких містить переважно від 1 до 15 атомів вуглецю. Особливо переважно аміно-група з'єднана з одним або двома однаковими або різними, циклічними або не циклічними, нерозгалуженими або розгалуженими алкільними замісниками, який чи які містять переважно від 1 до 12 атомів вуглецю, цілком переважно від 1 до 8 атомів вуглецю. Наприклад, алкільний залишок може бути також заміщений залишками, вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси, аміно, C7-C15 3 UA 111142 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арилалкіл, карбоксил, C1-C8-моно- та діалкіламіно, галоген, нітро, ціано, карбокси, C1-C6галогеналкіл, C1-C6-галогеналкеніл, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-галогеналкілтіо або гідрокси. Наприклад і переважно моноалкіламіно означає метиламіно, етиламіно, н-пропіл-аміно, ізопропіламіно, т-бутиламіно, н-пентиламіно та н-гексиламіно. Наприклад і переважно діалкіламіно означає N, N-диметиламіно, N, N-діетиламіно, N-етилN-метиламіно, N-метил-N-н-пропіламіно, N-ізопропіл-N-н-пропіламіно, N-т-бутил-N-метиламіно, N-етил-N-н-пентиламіно та N-н-гексил-N-метиламіно. Галогеналкіл чи галогеналкеніл, чи галогеналкокси в рамках винаходу означає нерозгалужений, циклічний, або розгалужений алкільний чи алкенільний, чи алкокси-залишок згідно з наведеним вище визначенням, який одно-, багаторазово або повністю заміщений атомами галогену. Наприклад і переважно C1-C15-галогеналкіл означає дихлорметил, дифторметил, фторметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, цикло-нонафторпентил, цикло-нонахлорпентил, гептафторізопропіл та нонафторбутил. Наприклад і переважно C2-C6-галогеналкеніл означає хлоретилен, дихлоретилен або трифторетилен. Наприклад і переважно C1-C6-галогеналкокси означає дифторметoкси, фторетoкси, фторметoкси, трифторметoкси, трихлорметoкси та 2,2,2-трифторетoкси. Галогеналкілтіо в рамках винаходу означає нерозгалужений, циклічний або розгалужений залишок, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 (C 1-C6) атомів вуглецю, який одно-, багаторазово або повністю заміщений атомами галогену. Наприклад і переважно C1-C15-галогеналкілтіо означає хлоретилтіо, хлорбутилтіо, хлоргексилтіо, хлорпентилтіо, хлордодецилтіо, дихлоретилтіо, фторетилтіо, трифторметилтіо та 2,2,2-трифторетилтіо. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Псевдогалоген може означати наприклад і переважно ціанід, ціанат або тіоціанат. Основами в смислі винаходу є, наприклад, гідроксиди, аміди, алкоголяти, карбонати, гідрофосфати, фосфати лужних та лужноземельних металів, такі як, наприклад, амід натрію, діетиламід літію, метилaт натрію, трет-бутилaт калію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат натрію, фосфат калію, гідрофосфат натрію, гідрофосфат калію, а також третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, трибутиламін, діізопропіл-етиламін, трипентиламін, тригексиламін, триоктиламін, N, N-диметилaнілін, піперидин, N-метилпіперидин, N, N-диметиламінопіридин, а також імідазол, 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-eн (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-eн (DBU), 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (TMG), 7-метил-1,5,7триазабіцикло[4.4.0]дец-5-eн (MTBD) та 2,8,9-триізопропіл-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабіцикло[3.3.3]ундекан (TTPU) або суміші цих основ. Переважним є застосування бі- або трициклічних основ, триалкіламінів, неорганічних карбонатів, гідрокарбонатів, гідроксидів, гідрофосфатів або фосфатів. Особливо переважним є застосування 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октану (DBCAO), 1,5-діаза-біцикло[4.3.0]нон-5-eну (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-eну (DBU), 1,1,3,3-тетра-метилгуанідину (TMG), 7-метил-1,5,7триазабіцикло[4.4.0]дец-5-eну (MTBD), 2,8,9-триізопропіл-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабіцикло[3.3.3]ундекану (TTPU), триетиламіну, триметиламіну, трибутиламіну, тригексиламіну, триоктиламіну, імідазолу, гідрофосфат дикалію, фосфату калію, гідрофосфату динатрію, фосфату натрію, карбонату калію, карбонату натрію, гідроксиду натрій, гідроксиду калію або сумішей цих основ. Цілком переважно як основи застосовують 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DBCAO), 1,5-діаза-біцикло[4.3.0]нон-5-eн (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-eн (DBU), триетиламін, триметиламін, трибутиламін, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат натрію або фосфат калію Відповідний винаходові спосіб може бути здійснений, наприклад, у присутності або без застосування розчинника. Переважно відповідний винаходові спосіб здійснюють у присутності розчинника. Як розчинники у відповідному винаходові способі можуть бути застосовані наприклад та переважно апротонні полярні розчинники, такі як сульфоксиди, наприклад диметилсульфоксид, такі як етери, наприклад поліетиленгліколі, диметиловий етер етиленгліколю, діетиловий етер етиленгліколю, дибутиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер тетраетиленгліколю, діоксан, тетрагідрофуран або 1,2-диметoксіeтан, такі як сульфони, наприклад сульфолан, тетраметилсульфон, такі як амідні розчинники, наприклад диметилформамід, N-метил-піролідон, N-метилкаполактам або диметилaцетамід, такі як кетони, наприклад дипропілкетон або метил-трет-бутилкетон, або нітрили, наприклад 4 UA 111142 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 бензонітрил або бензилнітрил, або галогеновані ароматичні сполуки, наприклад хлорбензол, орто-дихлорбензол, або суміші таких розчинників. Переважно як апротонні полярні розчинники застосовують поліетиленгліколі, диметиловий етер етиленгліколю, дiетиловий етер етиленгліколю, дибутиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер тетраетиленгліколю, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, орто-дихлорбензол або N-метил-піролідон, або суміші таких розчинників. Особливо переважно відповідний винаходові спосіб здійснюють у присутності висококиплячого розчинника. У рамках винаходу розчинник є висококиплячим у тому випадку, якщо точка кипіння розчинника під тиском 1 бар дорівнює або перевищує 140 °C. Цілком переважно як висококиплячі апротонні полярні розчинники застосовують дибутиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер тетраетиленгліколю, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, орто-дихлорбензол або N-метил-піролідон, або суміші таких розчинників. Як інгібітори полімеризації можуть бути застосовані наприклад і переважно вільні нітроксильні радикали, наприклад 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-N-oксил, сірка, п-бензо-хінон, 4трет-бутилбензкатехін, фенотіазин, ди-трет-бутилгідрокситолуол (BHT) або стерично утруднені феноли, або суміші цих інгібіторів полімеризації. Переважно застосовують ди-третбутилгідрокситолуол (BHT). Відповідний винаходові спосіб здійснюють переважно при температурі від 50 °C до 200 °C, особливо переважно від 70 °C до 180 °C, цілком переважно від 130 °C до 170 °C. Молярне співвідношення між інгібітором полімеризації та застосовуваними сполуками -6 -1 -6 -3 формули (II) становить, наприклад, від 110 до 110 , переважно від 510 до 510 , особливо -5 -3 переважно від 110 до 110 . Молярне співвідношення між застосовуваними сполуками формули (II) та основою становить, наприклад, від 0,1 до 10, переважно від 0,3 до 2, особливо переважно від 0,5 до 1,5. У відповідному винаходові способі в реактор спочатку закладають, наприклад, інгібітор полімеризації, розчинник та основу. Після цього, наприклад, суміш можна нагріти до температури реакції та створити вакуум. Потім, наприклад, можна починати додавання сполук (II). Також можна, наприклад, спочатку закладати лише основу та розчинник і змішати інгібітор полімеризації зі сполуками формули (II) і, наприклад, додавати лише після цього. Додавання компонентів реакції та сумішей здійснюють, наприклад, порціями. Сполуки формули (I) у відповідному винаходові способі можна, наприклад, відокремлювати безперервно, наприклад шляхом дистиляції. Переважно відповідний винаходові спосіб здійснюють таким чином, що спочатку закладають інгібітор полімеризації, розчинник та основу і нагрівають суміш до температури реакції. Переважно потім створюють вакуум і додають сполуки формули (II). Переважно під час реакції відокремлюють утворені сполуки формули (I). Переважно це здійснюють шляхом дистиляції. Численні застосовувані у відповідному винаходові способі сполуки є комерційно доступними або можуть бути одержані аналогічними способами згідно з рівнем техніки, які відомі фахівцям. Проте, переважно сполуки формули (II) одержують зі сполук формули (III), причому сполуки формули (III) 2 1 R R O 3 HO R (III) F , 2 3 в якій R , R та R мають значення, наведені для сполук формули (I), необов'язково в присутності принаймні одного розчинника та необов'язково в присутності принаймні однієї основи із застосуванням галогенуючих агентів перетворюють на сполуки формули (II). Як галогенуючі агенти для одержання сполук формули (II) можуть бути застосовані наприклад і переважно тіонілхлорид, тіонілбромід, трихлорид фосфору, трибромід фосфору, сульфурилхлорид, сульфурилбромід, HX, де X означає Cl, Br або F, або суміші цих сполук. Особливо переважно застосовують тіонілхлорид. Переважно спосіб одержання сполук формули (II) здійснюють у присутності принаймні одного інертного розчинника. Переважними розчинниками в способі одержання сполук формули (II) є інертні, неполярні, аліфатичні або ароматичні розчинники, такі як, наприклад, бензол, толуол, ксилол, різні петролейні етери, гексан, циклогексaн, необов'язково галогеновані вуглеводні, такі як, наприклад, тетрахлорвуглець, або суміші таких органічних розчинників. 1 45 50 55 5 UA 111142 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Особливо переважними є бензол, гексан, петролейні етери, толуол, п-ксилол і ксилол як суміш ізомерів, або суміші таких розчинників. Окрім цього, спосіб одержання сполук формули (II) зі сполук формули (III) здійснюють переважно в присутності основи. Як основи в цьому випадку застосовують переважно гідроксиди, алкоголяти, карбонати, гідрофосфати, фосфати лужних або лужноземельних металів, такі як, наприклад, трет-бутилaт калію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат натрію, фосфат калію, гідрофосфат натрію, гідрофосфат калію, а також третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, трибутиламін, діізопропіл-етиламін, N, N-диметиланілін, піперидин, піридин, N-метилпіперидин, N, N-диметиламінопіридин, а також 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-eн (DBN), 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-eн (DBU), 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (TMG), 7-метил-1,5,7триазабіцикло[4.4.0]дец-5-eн (MTBD) та 2,8,9-триізопропіл-2,5,8,9-тетрааза-1фосфабіцикло[3.3.3]ундекан (TTPU) або суміші цих основ. Особливо переважним є застосування бi- або трициклічних основ, піридину, N-метилпіперидину, N, Nдиметиламінопіридину або піперидину, або сумішей цих основ. Спосіб одержання сполук формули (II) зі сполук формули (III) здійснюють переважно при температурі від 0 °C до 25 °C, особливо переважно від 0 °C до 5 °C. Молярне співвідношення між галогенуючими агентами та сполуками формули (III) становить, наприклад, від 0,8 до 1,5 і переважно від 1,0 та 1,5. Переважно спосіб одержання сполук формули (II) зі сполук формули (III) здійснюють в основному без застосування води. "В основному без застосування води" означає, що вміст води відносно кількості застосовуваної реакційної суміші становить переважно від 0,0001 мас. % до 1,0 мас. %. Спосіб одержання сполук формули (II) зі сполук формули (III) здійснюють, наприклад, таким чином, що спочатку закладають основу та розчинник. Цю суміш спочатку можна нагріти, наприклад, до температури від 30 °C до 100 °C. Переважно суміш нагрівають до температури від 60 °C до 90 °C. Завдяки додаванню цієї суміші при температурі від 30 °C до 100 °C можна суттєво зменшити утворення сторонніх побічних компонентів. Наприклад, в окремому резервуарі змішують галогенуючий агент і сполуки формули (III). Потім суміш галогенуючого агента і сполук формули (III) можна додати до суміші основи та розчинника. Проте, можна, наприклад, спочатку змішати галогенуючий агент і сполуки формули (III) та закласти їх до реактора. Потім, наприклад, можна спочатку нагріти суміш основи і розчинника, а після цього додавати її при температурі від 30 °C до 100 °C. Наприклад, додавання компонентів реакції та сумішей здійснюють порціями. Переважно спосіб одержання сполук формули (II) зі сполук формули (III) здійснюють таким чином, що спочатку закладають у реактор основу та розчинник. Переважно цю суміш потім нагрівають до температури від 60 °C до 90 °C. Переважно в інший резервуар закладають галогенуючий агент і додають сполуки формули (III). Цю суміш переважно додають порціями до суміші основи і розчинника. Сполуки формули (III) є комерційно доступними або можуть бути одержані аналогічними способами згідно з рівнем техніки, які відомі фахівцям. Спосіб одержання сполук формули (II) зі сполук формули (III) дозволяє зменшити утворення сторонніх побічних продуктів. Окрім цього, в цьому способі навіть при застосуванні невеликої кількості галогенуючих агентів і при низьких температурах вихід сполук формули (III) є великим. Очищення сполук формули (II), а також сполук формули (I) може бути здійснене відомим фахівцям способом, наприклад шляхом екстрагування із застосуванням розчинника, дистиляції або кристалізації. Відповідний винаходові спосіб дозволяє одержувати великий вихід сполук формули (I) високої чистоти технічно простим способом. Відповідний винаходові спосіб не вимагає роботи з хімікатами, застосування яких внаслідок їх потенційної небезпечності вимагає великих витрат, і може бути здійснений без проблем також у більшому масштабі. Вражаючим насамперед є те, що відповідний винаходові спосіб дозволяє одержати великий вихід сполук формули (I) високої чистоти. Одержані згідно з винаходом сполуки формули (I) придатні зокрема для одержання полімерів та полімерних додаткових речовин, застосовуваних у лікарських засобах. Далі наведені приклади для пояснення винаходу, якими винахід не обмежується. Приклади 1. Одержання метилового естеру 3-хлор-2-фторпропіонової кислоти 743 г тіонілхлориду (6,3 моль) закладали в сульфатор і охолоджували до 5 °C. При температурі 5±5 °C в міру утворення газу додавали 748 г (концентрація 98 %, 6,00 моль) 6 UA 111142 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 метилового естеру 3-гідрокси-2-фторпропіонової кислоти. По завершенні додавання продовжували перемішування при температурі від 0 °C до 30 °C. У другий сульфатор закладали 24 г (0,30 моль) піридину та 332 г толуолу, нагрівали до 80 °C і до цієї суміші в міру утворення газу додавали суміш для хлорування з сульфатора 1. По завершенні додавання продовжували перемішування при температурі 80 °C. Потім під зниженим тиском (200 – 500 мбар) за допомогою колони з насадками спочатку видаляли відгонкою толуол, після чого здійснювали фракційну перегонку продукту під тиском 20 мбар (точка кипіння: 70 °C). Одержали 742 г (5,28 моль, вихід 88 %) продукту у вигляді безбарвної рідини. 2. Одержання метилового eстеру 2-фторакрилової кислоти У сульфатор закладали 4 г (0,02 моль) ди-трет-бутилгідрокситолуолу (BHT), 500 г Nметилпіролідину (NMP) та 360 г (2,2 моль) трьохосновного фосфату натрію і нагрівали до -4 температури 150 °C. У живильну колбу дистиляційного моста вводили 51 мг (2,210 моль) дитрет-бутилгідрокситолуолу (BHT). Створювали вакуум 300 мбар і починали порціями додавати в цілому 287 г (концентрація 98 %, 2,0 моль) метилового естеру 3-хлор-2-фторпропіонової кислоти. Додавання продовжували в такій мірі, в якій здійснювали перегонку метилового естеру фторaкрилової кислоти. Після завершення дистиляційного потоку, вакуум зменшували до 150 мбар. Якщо і після цього не відбувався перехід продукту, тиск збільшували шляхом підведення азоту. Дистиляційний залишок охолоджували і зливали через клапан у дні. Після дистиляції одержали продукт у вигляді безбарвної рідини (205 г, 95 %, 1,87 моль, вихід 93,5 %). 3. Одержання етилового естеру 3-хлор-2-фторпропіонової кислоти У суху колбу з круглим дном місткістю 50 мл в атмосфері азоту закладали 8,99 г (0,08 моль) тіонілхлориду при температурі 20-25 °C. Потім додавали етиловий естер 3-гідрокси-2-фторпропіонової кислоти (10,0 g, 0,07 моль) протягом 1 години і потім продовжували перемішування при кімнатній температурі ще протягом 2 годин. У другу колбу з круглим дном із насадкою Аншютца (Anschütz) закладали 3,98 г толуолу (0,04 моль) разом із 0,286 г піридину (5 моль %) і нагрівали до 80 °C. До попередньо нагрітого розчину по краплях додавали суміш із першої колби з круглим дном протягом 1 години при температурі 75-85 °C. Відганяли розчинник під зниженим тиском і потім піддавали залишок тонкій ректифікації при температурі 120 °C під тиском 10 мбар. Одержали 4,1 г дистиляту у вигляді безбарвної рідини. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5,67 (дд; J=44 Гц, 3 Гц; CHH); 5,31 (дд; J=13 Гц, 3 Гц; CHH); 4,30 (к, J=7 Гц, CH2), 1,35 (т, J=7 Гц, CH3) м.ч. 4. Одержання етилового естеру 2-фторaкрилової кислоти У тригорлу колбу закладали 10 мл (0,1 моль) N-метилпіролідину (NMP) і змішували з 6,19 г K3PO4. Суспензію нагрівали до 150 °C і створювали вакуум 300 мбар. Додавали етиловий естер 3-хлор-2-фтор-пропіонової кислоти (4,1 г, 27 ммоль) і водночас відганяли продукт. Одержали 2,7 г етилового естеру 2-фторaкрилової кислоти у вигляді безбарвної рідини, яка містила як забруднення близько 15 % NMP. Надлишок NMP можна було видалити шляхом екстрагування водою. Одержали 1,3 г продукту у вигляді безбарвної рідини (вихід 42 %). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5,14 (ддд; J=48 Гц, 5 Гц, 4 Гц; CHF); 4,32 (кд, J=7 Гц, 1 Гц; CH 2), 3,95 (дд, J=4 Гц, 1 Гц, CHCl); 3,90 (дд, J=5 Гц, 3 Гц, CHCl); 1,34 (т, J=7 Гц, CH 3) м.ч. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання сполук формули (І) R 2 O R1 45 R 3 F , (I) 2 в якій R та R є однаковими або різними та означають незалежно один від одного водень, С 1С15-алкіл, С6-С24-арил або С1-С15-алкокси, та 3 R означає С1-С15-алкокси, в якому сполуки формули (II) 1 R 1 R 2 X R F 50 O 3 , (II) в якій 7 UA 111142 C2 1 5 10 15 20 2 3 R , R та R мають наведене вище значення, та X означає Сl, Вr, І або псевдогалоген, в присутності принаймні однієї основи, і в присутності інгібітору полімеризації, що є ди-трет-бутилгідрокситолуолом (ВНТ), перетворюють на сполуки формули (І). 1 2 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R та/або R означають водень. 3 3. Спосіб за будь-яким із пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що R означає метокси або етокси. 4. Спосіб за одним або кількома пп. 1-3, який відрізняється тим, що основою є 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, триетиламін, триметиламін, трибутиламін, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат натрію або фосфат калію або суміш цих основ. 5. Спосіб за одним або кількома пп. 1-4, який відрізняється тим, що додатково включає висококиплячі апротонні полярні розчинники, якими є дибутиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер тетраетиленгліколю, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, орто-дихлорбензол або N-метил-піролідон, або суміші таких розчинників. 6. Спосіб за одним або кількома пп. 1-5, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при температурі від 130 до 170 °C. 7. Спосіб за одним або кількома пп. 1-6, який відрізняється тим, що співвідношення між кількістю сполук формули (II) та застосовуваних основ становить від 0,5 до 1,5. 8. Спосіб за одним або кількома пп. 1-7, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) в процесі одержання відокремлюють із реакційної суміші. 9. Спосіб за одним або кількома пп. 1-8, який відрізняється тим, що сполуки формули (II) R 1 R O 2 X 25 R 3 F , (II) 2 3 в якій R , R тa R мають наведені в пункті 1 значення, та X означає Сl, Вr, І або псевдогалоген, одержують шляхом перетворення сполук формули (III) 1 R 1 R 2 HO O R 3 F 30 35 40 , (III) із застосуванням галогенуючих агентів. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що як галогенуючі агенти застосовують тіонілхлорид, тіонілбромід, трихлорид фосфору, трибромід фосфору, сульфурилхлорид, сульфурилбромід або НХ, причому X означає Сl, Вr або F, або суміші цих сполук. 11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що його здійснюють у присутності принаймні одного розчинника, вибраного групи, що включає бензол, гексан, петролейний ефір, толуол, суміш ізомерів п-ксилолу та ксилолу або суміші таких розчинників. 12. Спосіб за будь-яким із пп. 9-11, який відрізняється тим, що його здійснюють у присутності основи, вибраної з групи, що включає бі- або трициклічні основи, піридин, N-метилпіперидин, N,N-диметиламінопіридин або піперидин або суміші цих основ. 13. Спосіб за одним або кількома пп. 9-12, який відрізняється тим, що співвідношення між кількістю сполук формули (III) та галогенуючих агентів становить від 1,0 до 1,5. 14. Спосіб за одним або кількома пп. 9-13, який відрізняється тим, що суміш основи та розчинника перед або в процесі додавання сполук формули (III) та/або галогенуючих агентів нагрівають до температури від 60 до 90 °C. 45 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8